基于PI3K-AKT通路基因的肝癌預后風險模型的 構建和驗證

摘要：目的" 利用PI3K-AKT通路相關基因，構建并驗證風險評分模型評估肝癌的預后。方法" 從TCGA數據庫中下載肝癌患者的轉錄組數據和臨床數據，從Genecard數據庫獲取PI3K-AKT信號通路相關基因，保留相關性排名前100的基因，提取PI3K-AKT通路相關基因的表達矩陣。患者按1∶1比例隨機分為訓練集和驗證集，采用單因素Cox分析、最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸分析和多因素Cox分析構建預后模型，采用受試者工作特征（ROC）曲線、校正曲線和nomogram評價預后模型的預測性能。同時對風險不同的患者進行差異基因篩選，并進行功能富集分析、免疫細胞浸潤分析和免疫功能分析。結果" 基于PI3K-AKT信號通路共篩選出4個基因參與構建風險模型：EGF、ESR1、SPP1和RHEB。風險值計算公式：風險值=EGF×0.5139-ESR1×0.6308+SPP1×0.0754+RHEB×0.3407。患者按中位風險評分分為高危組和低危組，生存分析顯示無論是在訓練集還是驗證集，高風險組患者的生存時間均低于低風險組患者，即使在不同的臨床病理亞組中，預后模型也具有良好的預后表現，患者1、3、5年總生存的ROC曲線下面積分別為0.718、0.661、0.651。單因素和多因素Cox回歸分析顯示，風險評分與臨床分期可作為獨立預后因子。富集分析顯示，差異基因主要在external encapsulating structure organization，extracellular matrix organization，extracellular structure organization等方面富集。免疫功能分析顯示，TypeⅠ IFN response和TypeⅡ IFN response的免疫功能評分在低風險組更高。此外，CTLA-4和PD1表達在高風險組高表達，但PD-L1和PD-L2表達在兩組中無顯著差異。結論" 由EGF、ESR1、SPP1和RHEB組成的風險模型可用于肝癌患者預后預測，為科學預測肝癌的預后提供新的參考依據。

關鍵詞：肝癌；風險模型；預后；PI3K-AKT

中圖分類號：R735.7" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.03.002

文章編號：1006-1959（2025）03-0007-09

Construction and Verification of a Prognostic Risk Model for Hepatocellular Carcinoma Based

on PI3K-AKT Pathway Genes

SONG Haifeng1， CAI Xiaojuan1， PENG Kunwei2

（1.Department of Oncology， Lianzhou People′s Hospital， Lianzhou 513400， Guangdong， China;

2.Department of Oncology， the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，

Guangzhou 510000， Guangdong， China）

Abstract： Objective" To construct and validate a risk scoring model using PI3K-AKT pathway-related genes to evaluate the prognosis of hepatocellular carcinoma. Methods" Transcriptome data and clinical data of liver cancer patients were downloaded from the TCGA database. PI3K-AKT signaling pathway-related genes were obtained from the Genecard database. The top 100 genes were retained and the expression matrix of PI3K-AKT pathway-related genes was extracted. The patients were randomly divided into training set and validation set according to the ratio of 1∶1. The prognostic model was constructed by univariate Cox analysis， least absolute shrinkage and selection operator （LASSO） regression analysis and multivariate Cox analysis. The predictive performance of the prognostic model was evaluated by receiver operating characteristic （ROC） curve， calibration curve and nomogram. At the same time， differential gene screening was performed on patients with different risks， and functional enrichment analysis， immune cell infiltration analysis and immune function analysis were performed. Results" Based on the PI3K-AKT signaling pathway， four genes were screened to participate in the construction of risk models： EGF， ESR1， SPP1 and RHEB. Risk value calculation formula： Risk value=EGF×0.5139-ESR1×0.6308+SPP1×0.0754+RHEB×0.3407. Patients were divided into high-risk group and low-risk group according to the median risk score. Survival analysis showed that the survival time of patients in the high-risk group was lower than that in the low-risk group， whether in the training set or the validation set. Even in different clinicopathological subgroups， the prognostic model also had good prognostic performance. The area under the ROC curve of 1-， 3-， and 5-year overall survival was 0.718， 0.661， and 0.651， respectively. Univariate and multivariate Cox regression analysis showed that risk score and clinical stage could be used as independent prognostic factors. Enrichment analysis showed that the differential genes were mainly enriched in external concentrating structure organization， extracellular matrix organization， extracellular structure organization and so on. Immune function analysis showed that the immune function scores of Type Ⅰ IFN response and Type Ⅱ IFN response were higher in the low-risk group. In addition， CTLA-4 and PD1 were highly expressed in the high-risk group， but there was no significant difference in PD-L1 and PD-L2 expression between the two groups. Conclusion" The risk model composed of EGF， ESR1， SPP1 and RHEB can be used to predict the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma， and provide a new reference for scientifically predicting the prognosis of hepatocellular carcinoma.

Key words： Hepatocellular carcinoma; Risk model; Prognostic; PI3K-AKT

肝癌（hepatocellular carcinoma）是第六大常見惡性腫瘤，也是全球癌癥相關死亡的第四大原因[1]。肝癌發生主要與基因突變以及表觀遺傳因素有關，超過90%的肝癌發生在晚期慢性肝病或肝硬化基礎上[2]。診斷時的腫瘤分期是主要的預后決定因素，早期患者5年生存率超過55%，晚期患者生存期僅1～2年[3，4]。對于早期接受手術的患者，復發和轉移仍然是一個難以避免的主要問題。肝癌的監測對于早期發現和治療至關重要，但只有不到四分之一肝癌患者接受監測[5]。由于肝癌復雜的病因，難以識別具有高風險的患者，因此需要結合肝癌相關通路基因開發新的預后模型。PI3K-AKT信號通路是腫瘤患者中最常見的失調信號通路之一，控制腫瘤細胞的存活、轉移和新陳代謝，在促進腫瘤的發生、進展和治療反應中起著至關重要的作用[6]。PI3K-AKT通路可以通過各種機制異常激活，包括不同的基因組改變，比如PIK3CA、PTEN、AKT、TSC1和mTOR突變[7]。已有多項研究表明[8，9]，PI3K-AKT通路的激活可以誘導肝癌對索拉非尼耐藥。靶向PI3K-AKT通路已經成為腫瘤治療的一個新的研究方向，PI3K抑制劑與索拉非尼可協同誘導肝癌細胞死亡[10-12]。針對存在PIK3CA突變的乳腺癌患者，PIK3CA靶向藥阿培利司（Alpelisib）和氟維司群聯合使用，可以延長患者的無進展生存期[13]。目前，PI3K-AKT通路基因在肝癌預后中的作用尚不明確，值得進一步深入研究。本研究利用TCGA數據庫中的肝癌患者數據，以PI3K-AKT通路相關基因為研究對象，利用LASSO回歸分析，篩選出與預后相關的基因并構建預測模型，然后分組驗證預測模型的準確性，為科學預測肝癌的預后提供新的參考依據。

1數據與方法

1.1數據集的獲取與處理" 從TCGA（https：//portal.gdc.cancer.gov）數據庫中下載肝癌患者的轉錄組數據和臨床數據，其中包含371例肝癌組織和50例正常組織。采用perl語言對轉錄組數據進行預處理，區分正常組織和腫瘤組織，當同一個病例有多個樣本時，使用平均表達值。臨床數據主要包括患者的年齡、性別、分級、TNM分期、生存時間和生存狀態等信息。為了提高研究結論的可靠性，排除了生存時間和生存狀態不明的患者。

1.2 PI3K-AKT相關基因集風險模型構建與驗證" 從Genecard數據庫獲取PI3K-AKT信號通路相關基因，選取相關性排名前100的基因，用于構建預后模型。提取用于構建模型的100個基因的表達矩陣，合并生存數據。將帶有生存數據的患者（n=365）按1∶1隨機分為訓練數據集（n=183）和測試數據集（n=182）。利用訓練數據集構建風險模型，然后使用整個數據集和測試數據集驗證建立的風險模型。使用“survival”包對測試數據集進行單因素Cox回歸分析，篩選出顯著性預后相關基因，過濾條件P＜0.05。基于“pheatmap”包繪制基因表達熱圖，比較預后相關基因在正常組織和腫瘤組織中的表達差異。將篩選出的預后相關基因進行LASSO回歸分析，篩選出風險模型基因，使用“glmnet”和“survival”軟件包，計算風險模型基因的風險系數。患者的風險計算公式：風險值=EGF×0.5139-ESR1×0.6308+SPP1×0.0754+RHEB×0.3407。根據患者的風險得分，按中位值分為高風險組和低風險組。為了評估模型的預測敏感性，通過“survival ROC”包繪制Kaplan-Meier（KM）生存曲線和ROC曲線。將患者的性別、年齡、臨床分期、組織分級和風險評分進行單因素和多因素Cox回歸分析，評估各個臨床特征的預后獨立性，然后用“forestplot”包制作森林圖，將每個臨床特征的P值、風險比（HR）和95%CI可視化。

1.3功能富集分析" 將患者分為高風險和低風險兩組，使用“limma”包篩選出兩組的差異表達基因，過濾條件：|logFC|＞1，矯正P＜0.05。為研究差異表達基因的生物學功能和信號通路，用“clusterProfiler”包對差異基因進行基因本體（GO）分析和京都基因組百科全書（KEGG）通路分析。

1.4構建列線圖" 將風險評分與患者的年齡、性別、分期、分級等臨床特征相結合，用“rms”和 “survival”包構建列線圖，預測患者的1、3和5年生存率。使用校準曲線來檢驗列線圖預測能力的準確性。

1.5免疫浸潤分析" 為了探索患者風險與免疫功能之間的相關性，使用“GSVA”包中的ssGSEA算法，計算每個患者腫瘤組織中各種免疫細胞的浸潤水平，分析比較高低風險兩組患者的免疫細胞浸潤、免疫功能、免疫檢查點分子表達的差異。

1.6統計學方法" 采用R語言軟件進行統計分析。采用Wilcoxon檢驗分析腫瘤組織和正常組織中基因表達差異。Spearman相關檢驗分析差異基因與免疫檢測點基因表達的相關性。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗分析高風險組和低風險組患者的生存曲線。ROC曲線和曲線下面積（AUC）值評估預后模型的敏感度和特異性。P＜0.05為差異有統計學意義。2結果

2.1構建風險預測模型" 納入相關系數前100的PI3K-AKT通路相關基因，經測試數據集單因素Cox回歸分析，篩選出8個與OS顯著相關的基因，可用于構建風險模型。森林圖可視化每個基因的P值、風險比（HR）和95%CI（圖1A），熱圖展示其在腫瘤組織和正常組織中的表達差異（圖1B），其中GSK3A、HRAS、RHEB、PPP2CA、VEGFA、EGF和SPP1在腫瘤組織中高表達，ESR1在腫瘤組織中低表達。然后，LASSO分析從8個預后基因中識別出7個最可用的預后基因（圖1C、圖1D），經多因素分析優化共有4個基因參與構建風險模型，風險計算公式：風險值=EGF×0.5139-ESR1×0.6308+SPP1×0.0754+RHEB×0.3407（圖1E）。

2.2評估風險預測模型" 根據風險模型的評分計算公式，計算每個患者的風險值，按中位值將患者分為高風險組和低風險組。K-M生存曲線表明高風險組無論在訓練集，還是測試集和總人群患者中的預后均較差（圖2A～圖2C）。將每個患者的風險值與生存時間進行可視化，低風險組中存活患者的數量顯著多于高風險組（圖2D～圖2F，圖2G～圖2I）。參與構建風險模型的4個基因，其中EGF、SPP1和RHEB在高風險患者中顯著高表達，而ESR1在高風險患者中低表達（圖2J～圖2L）。將患者按年齡分為≤65歲、＞65歲（圖3A、圖3B）；性別分為：male、female（圖3C、圖3D）；腫瘤分級分為：G1～2、G3～4（圖3E、圖3F）；臨床分期分為：stageⅠ～Ⅱ，stage Ⅲ～Ⅳ（圖3G、圖3H）。計算各亞組患者的風險值，K-M生存曲線顯示高風險患者的預后均更差。

2.3風險模型的獨立預后價值和構建列線圖" 將患者性別、年齡、腫瘤分級、臨床分期和風險評分等因素進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，臨床分期（HR=1.680）和風險評分（HR=1.585）是肝癌預后因素（圖4A）。多因素Cox分析結果表明，臨床分期（HR=1.603）和風險評分（HR=1.499）為獨立的預后因素（圖4B）。ROC曲線顯示患者1、3、5年生存率的 AUC值分別為 0.718、 0.661、 0.651（圖4C），風險評分的1年生存率的AUC值為0.718，高于其他臨床特征的AUC值（圖4D），為了進一步預測肝癌患者的預后，構建了包括臨床特征和風險評分在內的列線圖，該列線圖可以預測患者1、3、5年的生存率（圖4E）。校準曲線顯示實際生存率與預測生存率具有良好的一致性（圖4F）。

2.4功能富集分析" 根據患者風險評分，共篩選得到879個差異表達基因。GO富集分析顯示，差異基因主要在external encapsulating structure organization，extracellular matrix organization，extracellular structure organization，humoral immune response和collagen-containing extracellular matrix等方面富集（圖5A、圖5B）。KEGG富集分析顯示，差異基因主要在external encapsulating structure organization，extracellular matrix organization，extracellular structure organization和humoral immune response等方面富集（圖5C、圖5D），與GO富集分析一致。

2.5免疫功能分析" 為了進一步研究風險評分與免疫細胞和免疫功能之間的相關性，量化每個樣本免疫細胞、免疫功能的富集評分。結果顯示，aDC、iDCs、Macrophages、Mastcells、Neutrophils、NK cells、pDCs、Tfh、Th1cells、Th2 cells和Treg在高、低風險組中存在顯著差異（圖6A）。APCco-stimulation、CCR、Checkpoint、HLA、MHC class I、Parainflammation、Tcellco-inhibition和Tcellco-stimulation的免疫功能評分在高風險組更高，而TypeⅠ IFN response和TypeⅡIFN response的免疫功能評分在低風險組更高（圖6B）。這些發現表明免疫功能在高危人群中更為活躍。此外，CTLA-4和PD1表達在高風險組高表達（圖6C、圖6D），可能對抗CTLA-4和抗PD1治療更敏感。但PD-L1和PD-L2表達在兩組中無顯著差異（圖6E、圖6F）。

3討論

肝癌的病因復雜且有高度的異質性，如何評估患者的風險和預后具有挑戰性。PI3K-AKT通路的生物學功能作用廣泛而重要，在腫瘤的發生和發展中起著關鍵作用，一直以來都是腫瘤研究的熱點。但是目前研究方向主要集中在PI3K-AKT通路抑制劑在腫瘤治療中的作用，很少關注其在腫瘤預后中的作用。研究顯示，大多數PI3K-AKT相關基因在肝癌組織中活性增強[14]，但其與預后的關系尚不清楚，值得進一步深入探索。

本研究首先從Genecard中下載了PI3K-AKT通路相關基因，選取相關系數前100的基因，用來構建預后模型。將患者按1∶1隨機分為訓練集和驗證集，通過單因素Cox回歸分析和LASSO回歸分析，共篩選出4個風險模型基因（EGF、ESR1、SPP1、RHEB）。按照風險計算公式，計算每個患者的風險值。無論在訓練集，還是測試集和總人群中，高風險患者的預后更差。其中EGF、SPP1和RHEB在高風險患者中顯著高表達，而ESR1在高風險患者中低表達。按臨床特征將患者分為：年齡≤65歲，年齡＞65歲；男性，女性；1～2級，3～4級；Ⅰ～Ⅱ期，Ⅲ～Ⅳ期；K-M生存曲線顯示各個亞組中高風險患者預后均更差。為了進一步驗證風險模型的準確性，進行單因素和多因素Cox分析，結果表明，風險評分是一個獨立的預后因素，ROC曲線顯示患者1、3、5年生存率的 AUC值分別為 0.718、 0.661、 0.651。年齡、性別、腫瘤分級、分期等臨床特征1年生存率的AUC值分別為：0.531、0.509、0.499、0.671，均低于風險評分的1年生存率的AUC值。C-index曲線顯示風險評分對肝癌預后預測的準確性最高。功能富集分析顯示，主要在external encapsulating structure organization，extracellular matrix organization，extracellular structure organization和humoral immune response等方面富集。分析風險值與免疫檢查點分子的關系，發現CTLA-4和PD1表達在高風險組高表達，說明高風險患者可能對抗CTLA-4和抗PD1治療更敏感。因此，利用4個PI3K-AKT通路相關基因建立的肝癌風險模型，對評估預后和指導治療是有意義的。

在構成本模型的4個PI3K-AKT通路基因中，EGF、RHEB和SPP1已被證明可促進肝癌的發展，是肝癌患者預后不良的指標。ESR1則抑制肝癌的發展，是保護性指標。有研究報道[15]，EGF可以激活c-MYC信號，增加p-ERK的核穿梭共同促進肝細胞癌的進展，還可以介導上皮-間質轉化導致肝癌的轉移和索拉非尼耐藥[16]。在肺癌和結直腸癌中，RHEB主要通過mTOR軸促進腫瘤的發生[17， 18]。RHEB通過何種機制促進肝癌的研究較少，既往研究的臨床樣本分析得出RHEB高表達與不良預后相關[19]。有研究報道SPP1在肝癌中高表達，與較差的生存期顯著相關[20]。另外，SPP1還與腫瘤微環境顯著相關，通過SPP1-CD44和SPP1-PTGER4關聯介導肝癌細胞與巨噬細胞之間的串擾，體外實驗進一步驗證了SPP1可觸發巨噬細胞向M2表型腫瘤相關巨噬細胞極化[21]。在乳腺癌細胞中，SPP1激活PI3K/AKT通路，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡[22]。ESR1在肝癌中則是一個保護性因子，可以抑制腫瘤血管形成，延緩肝癌的進展[23]。而ESR1突變還可能與雌激素受體陽性乳腺癌在芳香化酶抑制劑治療過程中的耐藥有關[24]。ESR1突變乳腺癌中，RON信號異常活化，靶向抑制RON/PI3K 信號通路也是ESR1突變型乳腺的治療策略[25]。可見，這些與本研究的發現一致，均能影響肝癌患者的預后，可作為獨立預后因素。

盡管本風險模型具有很高的準確性，但也存在一些局限性：首先，本研究是分析TCGA數據庫中的回顧性資料，缺乏基礎研究和臨床研究進一步驗證其意義；其次，肝癌是一種多基因變異參與的疾病，本研究僅用PI3K-AKT通路相關基因來構建預后風險模型，可能缺少其他信號通路的關鍵作用基因。最后，篩選出來的預后基因，還沒有生物學功能研究和臨床樣本驗證。

綜上所述，本研究使用4個PI3K-AKT通路相關基因構建了一個新的風險評分模型，并且與生存時間獨立相關，為科學預測肝癌的預后提供新的參考依據。

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收稿日期：2024-01-29；修回日期：2024-02-22

編輯/成森