成纖維細胞生長因子5和成纖維細胞生長因子19在胰腺癌組織中的表達及其臨床意義

【摘要】目的探討成纖維細胞生長因子5（FGF5）與成纖維細胞生長因子19（FGF19）在胰腺癌組織中的表達水平及其與臨床病理特征之間的關聯性。方法收集2016年7月至2021年7月期間在南寧市第二人民醫院接受手術治療的48例胰腺癌患者的癌組織及其鄰近的正常胰腺組織樣本。采用免疫組織化學技術對FGF5和FGF19的表達水平進行了檢測，并對其與患者臨床病理特征的相關性進行了分析。結果免疫組織化學分析表明，FGF5與FGF19在胰腺癌組織中的表達水平顯著高于正常胰腺組織。FGF5在胰腺癌組織中的陽性表達率為31.0%，其表達水平的中位數顯著高于正常組織（Plt;0.05）。FGF19在胰腺癌組織中的陽性表達率為38.5%，同樣顯著高于正常組織（Plt;0.05）。進一步的分析揭示，FGF5與FGF19的表達上調與胰腺癌的淋巴結轉移（N分期）及較高的病理分期存在顯著相關性（Plt;0.05）。結論FGF5與FGF19在胰腺癌中的高表達與不良的臨床病理特征相關聯，它們可能在癌癥的發生與發展中扮演重要角色，并顯示出作為診斷標志物或治療靶點的潛在價值。

【關鍵詞】胰腺癌；成纖維細胞生長因子；臨床病理特征；預后

中圖分類號：R735.9文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.01.005

Expressions and clinical significance of fibroblast growth factor 5 and

fibroblast growth factor 19 in pancreatic cancer tissues

LIANG Ziyu， LU Caijin PAN Zhigang， SU Juan， LU Lixia

（Department of Gastroenterology， the Second People's Hospital of Nanning， Nanning 530031， Guangxi， China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression levels of fibroblast growth factor 5 （FGF5） and fibroblast growth factor 19 （FGF19） in pancreatic cancer （PC） tissues and their correlations with clinicopathological features. MethodsPancreatic cancer tissues and adjacent normal pancreatic tissues were collected from 48 patients who underwent surgery at the Second People's Hospital of Nanning between July 2016 and July 2021. The expression levels of FGF5 and FGF19 were detected by immunohistochemistry （IHC）， and their correlations with clinicopathological characteristics were analyzed. ResultsImmunohistochemical analysis revealed that the expressions of FGF5 and FGF19 in pancreatic cancer tissues were significantly higher than those in normal pancreatic tissues. The positive expression rate of FGF5 in pancreatic cancer tissues was 31.0%， and the median expression level of FGF5 was significantly higher than that in normal tissues （Plt;0.05）. Similarly， the positive expression rate of FGF19 in pancreatic cancer tissues was 38.5%， also significantly higher than that in normal tissues （Plt;0.05）. Further analysis indicated that the upregulation of FGF5 and FGF19 was significantly associated with lymph node metastasis （N stage） and higher pathological stages of pancreatic cancer （Plt;0.05）. ConclusionThe high expressions of FGF5 and FGF19 in pancreatic cancer are associated with adverse clinicopathological features. They may play important roles in the development and progression of cancer and show potential value as diagnostic markers or therapeutic targets.

【Keywords】pancreatic cancer （PC）; fibroblast growth factor （FGF）; clinicopathological characteristics; prognosis

胰腺癌（pancreatic cancer）是一種惡性程度極高且預后極差的腫瘤，總體五年生存率僅為13%［1］。盡管手術技術和輔助治療（如化療和放療）取得了進展，但由于術后復發率高和治療效果有限，胰腺癌患者的總體預后仍然不理想［2-3］。在高水平醫療中心，胰腺癌患者手術后的三年生存率為30%～35%，但術后復發率高和治療效果的有限性使得長期預后不佳［4］，對于局部晚期或無法切除的腫瘤，盡管化療和放療的結合治療能夠提供一定的癥狀緩解和生存改善，但效果仍不理想［5］。盡管如此，一項多中心研究顯示，胰腺癌患者的五年生存率僅為4.3%，而且這一生存率顯著受到患者腫瘤特征和所接受治療類型的影響［6］。

近年來，隨著分子生物學的發展，成纖維細胞生長因子家族（fibroblast growth factor， FGF）成員由于其在細胞增殖、分化以及血管生成中的關鍵作用，逐漸成為胰腺癌研究的重要方向［7-8］。研究已證實，FGF5和FGF19在多種腫瘤中的異常表達與腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移密切相關［9-12］，這些發現使得FGF5和FGF19在胰腺癌中的作用成為研究的重點。然而，關于FGF5和FGF19在胰腺癌中的具體表達模式、與臨床病理特征的關系及其潛在臨床意義的研究仍不充分，現有研究多集中于其他癌種，缺乏系統性的研究。

系統性探討FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達及其與患者臨床病理特征和生存預后的關系，不僅能加深我們對胰腺癌分子機制的理解，還能為開發新的診斷標志物和治療靶點提供理論依據，具有重要的創新性和潛在臨床應用價值。本研究旨在檢測FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達水平，并進一步探討其與患者臨床病理指標及生存預后的關系，以揭示其在胰腺癌中的潛在作用，期望為胰腺癌的診斷和治療提供新的視角。

1資料與方法1.1臨床資料本研究納入2016年7月至2021年7月期間在南寧市第二人民醫院（廣西醫科大學第三附屬醫院）住院并確診為胰腺癌的48例患者為研究對象，患者年齡范圍為21至74歲，中位年齡為58.50歲。男性28例（58.33%），女性20例（41.67%）。病理診斷顯示，腺癌為主要類型（38例，79.17%），其他類型包括導管腺癌（2例，4.17%）、腺鱗癌（6例，12.50%）和假乳頭狀癌（2例，4.17%）。在TNM分期中，T2期患者占比最高（31例，64.58%），其次為T1期（13例，27.08%）、T0期（1例，2.08%）和T3期（3例，6.25%）。在區域淋巴結受累情況（N分期）中，83.33%的患者處于N0期（40例），16.67%為N1期（8例）。在臨床分期方面，Ⅱ期28例（58.33%），Ⅰ期9例（18.75%），Ⅲ期7例（14.58%），Ⅳ期4例（8.33%）。腫瘤標志物水平包括癌胚抗原［CEA，3.725 ng/mL（P25， P75：2.06， 7.83）］、甲胎蛋白［AFP，2.16 ng/mL（P25， P75：1.59， 2.83）］、癌抗原［CA125，16.18 U/mL（P25， P75：10.38， 49.64）］及［CA199，79.35 U/mL（P25， P75：26.39， 673.43）］。此外，淋巴結侵犯率為6.25%（3例），其余45例患者（93.75%）未見淋巴結侵犯。

1.2納入與排除標準納入標準：①病理檢查確診為胰腺癌；②患者手術切除的標本包括胰腺癌組織及其癌旁正常胰腺組織；③患者的臨床資料、病理信息及隨訪數據完整且可用。排除標準：①術前接受過放療或化療的患者，避免治療對組織形態學和分子特征的影響；②無法獲取完整病理資料的患者；合并其他惡性腫瘤或嚴重系統性疾病的患者，以避免這些疾病對研究結果的混淆影響。所有患者的臨床和病理特征均被系統記錄并電子存檔，通過雙人數據輸入和核對的方式進行數據管理和分析，數據存儲在醫院的電子數據庫系統中，以確保結果的準確性和可追溯性。本研究已獲得南寧市第二人民醫院醫學倫理委員會批準（NO：Y2021025）。

1.3主要實驗試劑與儀器本研究采用的10%中性緩沖甲醛（貨號HT501128）、檸檬酸緩沖液（貨號C1016）、5%牛血清白蛋白（BSA，貨號A9647）、DAB顯色試劑（貨號11718096001）均購自美國Sigma-Aldrich公司；3%過氧化氫溶液（貨號10720984001）由德國默克公司（Merck， Germany）提供；抗成纖維細胞生長因子5（FGF5）抗體（貨號ab104004）和抗成纖維細胞生長因子19（FGF19）抗體（貨號ab106306）均購自英國Abcam公司（Cambridge， UK）；HRP標記的二抗Anti-Rabbit IgG（貨號ab97051）亦購自Abcam公司；蘇木素（貨號1051750500）由德國默克公司提供。主要實驗儀器包括德國Leica公司生產的光學顯微鏡（型號DM2500）以及美國Thermo Fisher Scientific公司生產的自動化染色系統（型號Autostainer 480）。

1.4免疫組織化學法胰腺癌組織和正常胰腺組織中FGF5和FGF19的表達水平通過免疫組織化學法檢測。組織切片固定于10%中性緩沖甲醛，然后在50 ℃下進行石蠟包埋。切片厚度為4 μm，經過脫蠟和梯度乙醇水化后，使用3%過氧化氫溶液在室溫孵育10 min，以阻斷內源性過氧化物酶活性。隨后，切片在檸檬酸緩沖液（pH 6.0）中，使用高壓鍋在120 ℃、15 psi下修復抗原10 min。切片在封閉液（5% BSA）中室溫封閉30 min，接著分別孵育于抗FGF5抗體（1∶200）和抗FGF19抗體（1∶200）在4 ℃下過夜孵育。次日，用PBS洗滌切片三次，每次5 min，然后用HRP標記的二抗（1∶200）室溫孵育30 min。DAB顯色3～5 min，蒸餾水終止反應。最后，切片用蘇木素復染，脫水封片。

1.5免疫組織化學染色檢查及結果判斷染色后的切片在光學顯微鏡下進行觀察，染色結果由兩名經過訓練的病理專家獨立評估。評估時，分別在每張切片中隨機選擇五個高倍視野（200×）進行觀察。記錄各切片陽性細胞比例，兩名病理專家的陽性細胞比例結果若存在差異，則取平均值作為最終的陽性細胞比例結果。

1.6統計學方法使用GraphPad Prism 9.0.0進行數據分析。計數資料以頻數（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，當某些期望頻數較低（如lt;5），則采用Fisher確切概率法。計量資料如符合正態分布，用均數±標準差（±s）表示，如不符合正態分布，用中位數及四分位數間距（median and interquartile range， IQR）描述。在進行正態性檢驗后，對于符合正態分布的資料，采用兩獨立樣本t檢驗進行比較，成對t檢驗比較兩配對樣本；對于不符合正態分布的資料，采用Mann-Whitney U檢驗比較兩獨立樣本，Wilcoxon 符號秩檢驗比較兩配對樣本。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2結果2.1胰腺癌組織中FGF5表達情況免疫組織化學結果顯示，FGF5在正常胰腺組織中的表達水平較低，主要定位于胞核，表現為較弱的藍色染色，未見明顯的棕色陽性染色。相比之下，胰腺癌組織中FGF5的表達顯著增加，染色強度明顯增強，陽性染色主要位于細胞的胞漿和胞膜區域，呈現為廣泛分布的棕色。FGF5在胰腺癌組織中的陽性表達率為31.0%，高于正常胰腺組織的11.5%，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見圖1。

2.2胰腺癌組織中FGF19表達情況免疫組化染色結果顯示，FGF19在胰腺癌組織中的表達主要集中在胞質和胞膜區域，呈現中到強的褐色染色。FGF19在胰腺癌組織中的陽性表達率為38.5%，高于正常組織的10.0%，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見圖2。

2.3胰腺癌組織中FGF5表達情況與臨床病理指標的關聯性分析結果進一步的統計分析顯示，FGF5高表達組的N分期和病理分期高于低表達組，差異有統計學意義（Plt;0.05），提示FGF5的高表達可能與淋巴結轉移和病理分期的惡性程度相關。其他因素（如年齡、性別、T分期、M分期等）在FGF5高表達組和低表達組之間的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表1。這可能表明這些因素對FGF5表達的影響較小。

2.4胰腺癌患者FGF19表達情況與臨床病理指標的關聯性分析結果研究結果表明，FGF19的高表達與胰腺癌患者的N分期和較高的病理分期關聯，差異有統計學意義（Plt;0.05）。這表明FGF19可能在腫瘤的侵襲性和轉移性進展中發揮關鍵作用，而其他因素如年齡、性別、病理類型、T分期和M分期則未顯示出統計學意義（Pgt;0.05）。見表2。

3討論胰腺癌作為一種高度侵襲性且預后不良的惡性腫瘤，其生物學行為復雜，對常規治療手段（包括手術、化療、放療）反應較差，通常伴有高復發率和低生存率［13］。近年來，分子生物學的迅猛發展，尤其在信號傳導通路和生長因子研究領域，為胰腺癌的發生發展機制提供了更深入的理解，其中生長因子及其信號通路成為研究的熱點。FGF家族在細胞增殖、分化、遷移及存活中發揮著關鍵作用，特別是在腫瘤的形成和進展中占據重要地位［14-15］。FGF家族由22個成員組成，這些因子通過與受體（FGFR）結合激活下游信號通路，進而影響細胞的多種生物學行為［16］。近年來，FGF5和FGF19作為FGF家族的關鍵成員，在胰腺癌中的表達及其臨床意義逐漸成為研究者關注的焦點［17-18］。

在本項研究中，我們對FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達水平進行了系統性分析，并深入探討了它們與臨床病理指標及患者預后之間的相關性，為闡釋這些生長因子在胰腺癌進展中的潛在作用提供了新的數據支持。研究結果表明，FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達顯著高于癌旁正常胰腺組織，這一發現為深入揭示FGF5和FGF19在胰腺癌進展中作為潛在驅動因素的作用提供了重要線索。

FGF家族成員在多種惡性腫瘤中的作用已被廣泛研究，其在促進腫瘤生長、血管生成及轉移方面的作用已得到充分報道［19-20］。本研究的實驗結果顯示，FGF5在胰腺癌組織中的陽性表達率為31.0%，而在正常胰腺組織中僅為11.5%，兩者之間差異有統計學意義。此結果與先前的研究相一致，進一步證實了FGF5在腫瘤發生及發展過程中的關鍵作用。此外，FGF19的表達亦呈現出相似的趨勢，其在胰腺癌組織中的陽性表達率為38.5%，顯著高于正常組織的10.0%。這些發現進一步強化了FGF19作為腫瘤進展潛在生物標志物的可能性。

進一步分析發現，FGF5和FGF19的表達水平升高與胰腺癌的N分期（即淋巴結轉移）及病理分期存在相關性，這暗示了它們在腫瘤侵襲性和轉移過程中的關鍵作用。尤其需要注意的是，FGF5的表達水平與N分期（淋巴結轉移）顯著相關，而FGF19的表達水平則與病理分期相關聯，表明這些因子可能在胰腺癌的惡性進展中扮演了關鍵角色，并可能作為潛在的預后標志物和治療靶點。先前的研究表明，FGF5和FGF19表達水平的上調可能通過激活下游信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和遷移，從而加速腫瘤的進展［21-22］。這一發現不僅為胰腺癌的生物學機制提供了新的理解，也為未來針對FGF5和FGF19的靶向治療策略提供了理論基礎。這些研究結果為基于FGF5和FGF19的靶向治療策略的開發提供了新的視角，但未來的研究仍需進一步評估這些治療策略的臨床應用潛力，并探討潛在的藥物耐受性和特異性等挑戰。

與其他研究相比，我們的研究結果在一定程度上支持了FGF5和FGF19作為胰腺癌預后不良因素的觀點。既往研究已報道FGF5在肝癌和肺癌等多種腫瘤中的高表達與不良預后相關［23-26］，相似地，FGF19在多種腫瘤中的致癌作用已被反復研究證實［23，27-28］。我們的研究不僅驗證了這些研究的結果，還明確了FGF5和FGF19在胰腺癌中的表達及其與臨床病理特征的關系。這些發現與現有文獻相一致，并且拓展了對FGF家族在不同癌癥類型中的研究范圍。

本研究對FGF5和FGF19在胰腺癌中的表達上調及其與臨床病理特征的相關性進行了驗證。然而，鑒于本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對有限，這可能對結果的統計功效產生影響。因此，未來的研究應考慮開展多中心、大規模的調查，以進一步確認本研究的發現。此外，結合定量實時聚合酶鏈反應（qRT-PCR）和Western Blot分析（Western blotting）等其他檢測手段，有望為研究結果提供更為精確的數據支持。盡管本研究結果提示FGF5和FGF19可能是潛在的預后標志物，但其確切的分子機制尚需進一步研究。未來研究應擴大樣本規模，深入探究FGF5和FGF19在胰腺癌進展中的具體作用機制，并評估其作為診斷和治療靶點的潛力。特別是，通過動物模型和臨床試驗驗證這些因子的生物學功能和臨床應用前景，將有助于推動胰腺癌精準醫療的發展。

綜上所述，本研究發現FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達顯著高于正常胰腺組織，并且它們的表達上調與胰腺癌患者的不良臨床病理特征相關。這些結果提示FGF5和FGF19可能在胰腺癌的發生發展中發揮重要作用，未來可以作為潛在的診斷標志物或治療靶點。然而，還需要進一步的研究探索它們的具體作用機制和臨床應用前景，以期為胰腺癌的診斷和治療提供新的方向。參考文獻［1］ LI Y， DU Y， LI R， et al. Spatial transcriptomics in pancreatic cancer：advances，prospects and challenges［J］. Crit Rev Oncol Hematol， 2024，203：104430.

［2］ HUSSAIN S P. Pancreatic cancer： current progress and future challenges［J］. Int J Biol Sci， 2016，12（3）：270-272.

［3］ CORTIANA V， VALLABHANENI H， GAMBILL J， et al. Advancing pancreatic cancer surgical treatments and proposal of new approaches［J］. Cancers：Basel， 2024，16（16）：2848.

［4］ HIDALGO PASCUAL M， FERRERO HERRERO E， PELEZ TORRES P， et al. Pancreatic cancer.management［J］. Rev Esp Enferm Dig，2004，96（11）：784-795.

［5］ COHEN S J， PINOVER W H， WATSON J C， et al. Pancreatic cancer［J］. Curr Treat Options Oncol， 2000，1（5）：375-386.

［6］ TORPHY R J， FUJIWARA Y， SCHULICK R D. Pancreatic cancer treatment： better， but a long way to go［J］. Surg Today， 2020，50（10）：1117-1125.

［7］ KORNMANN M， BEGER H G， KORC M. Role of fibroblast growth factors and their receptors in pancreatic cancer and chronic pancreatitis［J］. Pancreas，1998，17（2）：169-175.

［8］ CARTER E P， COETZEE A S， TOMAS BORT E， et al. Dissecting FGF signalling to target cellular crosstalk in pancreatic cancer［J］. Cells，2021，10（4）：847.

［9］CANNON-ALBRIGHT L A， TEERLINK C C， STEVENS J， et al. A rare FGF5 candidate variant （rs112475347） for predisposition to nonsquamous，nonsmall-cell lung cancer［J］. Int J Cancer，2023，153（2）：364-372.

［10］BRAGADO P， FERNNDEZ-NOGUEIRA P， CARB N， et al. Unraveling the role of fibroblasts， FGF5 and FGFR2 in HER2-targeted therapies resistance and tumor progression［J］. Oncotarget， 2020，11（49）：4541-4543.

［11］ HUANG Y L， WANG H T， YANG Y R. Expression of fibroblast growth factor 5 （FGF5） and its influence on survival of breast cancer patients［J］. Med Sci Monit， 2018，24：3524-3530.

［12］ LIN B C， DESNOYERS L R. FGF19 and cancer［M］//Endocrine FGFs and Klothos. New York， NY： Springer US，2012：183-194.

［13］ YANG J， XU R， WANG C， et al. Early screening and diagnosis strategies of pancreatic cancer：a comprehensive review［J］. Cancer Commun： Lond，2021，41（12）：1257-1274.

［14］ TURNER N， GROSE R. Fibroblast growth factor signalling：from development to cancer［J］. Nat Rev Cancer， 2010，10：116-129.

［15］ ORNITZ D M， ITOH N. The fibroblast growth factor signaling pathway［J］. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol， 2015，4（3）：215-266.

［16］ CHEN L F， ZHANG Y M， YIN L N， et al. Fibroblast growth factor receptor fusions in cancer：opportunities and challenges［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2021，40（1）：345.

［17］ KORNMANN M， ISHIWATA T， BEGER H G， et al. Fibroblast growth factor-5 stimulates mitogenic signaling and is overexpressed in human pancreatic cancer： evidence for autocrine and paracrine actions［J］. Oncogene，1997，15（12）：1417-1424.

［18］ CHEN Y X， LIU X J， YANG L， et al. Systematic analysis of expression profiles and prognostic significance of the FGF gene family in pancreatic adenocarcinoma［J］. Oncol Lett， 2022，24（6）：435.

［19］ DIANAT-MOGHADAM H， TEIMOORI-TOOLABI L. Implications of fibroblast growth factors （FGFs） in cancer：from prognostic to therapeutic applications［J］. Curr Drug Targets， 2019，20（8）：852-870.

［20］ PRESTA M， CHIODELLI P， GIACOMINI A， et al. Fibroblast growth factors （FGFs） in cancer：FGF traps as a new therapeutic approach［J］. Pharmacol Ther， 2017，179：171-187.

［21］ GUO C， ZHOU N， LU Y， et al. FGF19/FGFR4 signaling contributes to hepatocellular carcinoma survival and immune escape by regulating IGF2BP1-mediated expression of PD-L1［J］. Biomed Pharmacother， 2024，170：115955.

［22］ STANGIS M M， COLAH A N， MCLEAN D T， et al. Potential roles of FGF5 as a candidate therapeutic target in prostate cancer［J］. Am J Clin Exp Urol， 2023，11（6）：452-466.

［23］ ZOU B， LIU X， GONG Y， et al. A novel 12-marker panel of cancer-associated fibroblasts involved in progression of hepatocellular carcinoma［J］. Cancer Manag Res， 2018，10：5303-5311.

［24］ ZHOU Y， YU Q， CHU Y， et al. Downregulation of fibroblast growth factor 5 inhibits cell growth and invasion of human nonsmall-cell lung cancer cells［J］. J Cell Biochem， 2019，120（5）：8238-8246.

［25］ ZHAO T， QIAN K， ZHANG Y. High expression of FGF5 is an independent prognostic factor for poor overall survival and relapse-free survival in lung adenocarcinoma［J］. J Comput Biol， 2020，27（6）：948-957.

［26］ SHIE W Y， CHENG S J， CHEN K C， et al. Fibroblast growth factor 5 expression predicts the progression of oral squamous cell carcinoma［J］. J Formos Med Assoc， 2024，123（3）：390-399.

［27］ CHEN J， SHAO J， SHEN A， et al. Enhanced expression of FGF19 predicts poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer［J］. J Thorac Dis， 2021，13（3）：1769-1784.

［28］ MAEDA T， KANZAKI H， CHIBA T， et al. Serum fibroblast growth factor 19 serves as a potential novel biomarker for hepatocellular carcinoma［J］. BMC Cancer， 2019，19（1）：1088.

（收稿日期：2024-09-19修回日期：2024-11-15）

（編輯：梁明佩）