外部驗(yàn)證支持下萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型外推用于兒童患者模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥

摘要：目的 本研究旨在對(duì)前期在皮膚軟組織和骨關(guān)節(jié)感染的兒童患者中建立的萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，從而判斷其是否可以外推至其他患者人群，用于指導(dǎo)萬(wàn)古霉素在兒童患者中的個(gè)體化應(yīng)用。方法 從醫(yī)院信息系統(tǒng)中回顧性提取2021年6月—2022年12月入住我院兒童患者的年齡、性別、體重、實(shí)驗(yàn)室檢查和萬(wàn)古霉素血藥濃度等基本信息。將前期建立的兒童患者群體藥物動(dòng)力學(xué)模型在Phoenix軟件中重建，通過(guò)貝葉斯法預(yù)測(cè)得到每個(gè)患者萬(wàn)古霉素的個(gè)體預(yù)測(cè)值，計(jì)算個(gè)體預(yù)測(cè)值與觀測(cè)值的相對(duì)預(yù)測(cè)誤差和均方根誤差（百分比）等統(tǒng)計(jì)量和作圖分析，對(duì)已建立的萬(wàn)古霉素群體藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。結(jié)果 共342例兒童患者的399個(gè)萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)用于最終的外部驗(yàn)證。除新生兒患者外，嬰幼兒、兒童及青少年患者萬(wàn)古霉素血藥濃度觀測(cè)值及預(yù)測(cè)值計(jì)算獲得平均預(yù)測(cè)誤差和預(yù)測(cè)誤差中位數(shù)均在±20%之內(nèi)，均方根誤差（百分比）在30%之內(nèi)。根據(jù)感染類型分層，除新生兒患者外，呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及其他感染兒童患者萬(wàn)古霉素血藥濃度觀測(cè)值及預(yù)測(cè)值計(jì)算獲得平均預(yù)測(cè)誤差和預(yù)測(cè)誤差中位數(shù)均在±20%之內(nèi)，均方根誤差（百分比）在30%之內(nèi)（呼吸系統(tǒng)感染患者為31.1%）。結(jié)論 前期建立的兒童患者萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型可以外推至嬰幼兒、兒童及青少年患者中用于模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥，從而指導(dǎo)萬(wàn)古霉素在兒童患者中的個(gè)體化應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：群體藥物動(dòng)力學(xué)模型；外推；萬(wàn)古霉素；兒童；模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥

中圖分類號(hào)：R978 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Extrapolating the vancomycin population pharmacokinetic model for model-informed precision dosing in pediatric patients supported by external validation

Lju Meng， Zhou Yuxue， Wang Danshu， and Zhang Shengnan

（Department of Pharmacy， Children's Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Zhengzhou 450000）

Abstract" " Objective" " "This study aimed to evaluate the predictive performance of the previously estimated vancomycin population pharmacokinetic （PopPK） model using data from pediatric populations with skin， soft tissue， and bone and joint infections， thus determining whether it can be extrapolated to other patient populations and guiding the individualized application of vancomycin in children. Methods" " The basic characteristics of pediatric patients， including age， gender， body weight， laboratory examination， and their blood concentrations of vancomycin from June 2021 to December 2022， were retrospectively extracted from the hospital information system. The pre-established population pharmacokinetic model of the pediatric patient group was reconstructed in the Phoenix software， and the individual predictive value of vancomycin for each patient was obtained through Bayes forecast， including the mean relative prediction error [MPE （%）]， median relative prediction error [MDPE （%）]， and root mean squared error （in percentage） （RMSE） for individual predictions， and external validation was carried out on the established pharmacokinetics model. Results" " A total of 399 vancomycin concentrations at steady state from 342 pediatric patients were included in the final external validation dataset. With the exception of newborns， based on observed and predicted values， the MPE （%） and MDPE （%） in infants， children and adolescents were within ±20%， and the RMSE was within 30%. Based on the type of infection， the MPE （%） and MDPE （%） were within ±20% and the RMSE was within 30% （31.1% in patients with respiratory infection） in pediatric patients with respiratory infection， central nervous system infection and other infections， excluding neonatal patients. Conclusion" " The previously established vancomycin PopPK model could be used in clinical practice in infants， children and adolescents to optimize vancomycin precise dosing， thereby guiding the individualized application of vancomycin in children.

Key words" " Population pharmacokinetic model; Extrapolation; Vancomycin; Pediatric patients; Model-informed precision dosing

萬(wàn)古霉素為糖肽類抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，是臨床革蘭陽(yáng)性菌感染尤其是耐藥金黃色葡萄球菌感染（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）的一線用藥[1]。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究表明，萬(wàn)古霉素24 h藥時(shí)曲線下面積與最小抑菌濃度的比值（area under the curve over 24 hours/minimum inhibitory concentration， VAN-AUC24/MIC）、穩(wěn)態(tài)谷濃度與其臨床療效和安全性最相關(guān)[2-3]。因此，萬(wàn)古霉素最新治療藥物監(jiān)測(cè)指南推薦臨床采用模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥指導(dǎo)萬(wàn)古霉素個(gè)體化應(yīng)用，使VAN-AUC24維持在400～600/650 mg/（h.L）（假設(shè)MIC為1 mg/L）

以及谷濃度為5～15 mg/L，從而產(chǎn)生較好的臨床療效并且減少腎毒性的發(fā)生[4-6]。

AUC通常采用經(jīng)典的梯形法計(jì)算獲得，但由于該方法需要在同一個(gè)給藥間隔采集多個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)點(diǎn)，對(duì)于兒童患者來(lái)說(shuō)臨床可操作性較低。近年來(lái)，通過(guò)群體藥物動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetic， PopPK）模型結(jié)合臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)值，采用貝葉斯法估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而計(jì)算獲得AUC，已經(jīng)越來(lái)越多應(yīng)用于臨床[7]。選擇合適的模型是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)鍵。因此，在外推使用該模型進(jìn)行模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥之前對(duì)其進(jìn)行綜合全面的外部驗(yàn)證顯得尤為重要[8-9]。

本研究團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)收集25例兒童皮膚軟組織和骨關(guān)節(jié)感染的兒童患者的75份剩余血樣，建立萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型。該模型為一室模型，清除率（clearance， CL）和表觀分布容積（volume， V）的群體典型值分別為0.14 L/（h.kg）和0.5 L/kg[10]。該模型群體典型值與不同群體兒童患者中萬(wàn)古霉素群體典型值的中位數(shù)（CL， 0.103 L/（h.kg）; V， 0.64 L/kg）較為接近[10-11]。因此，該模型是否可以外推至其他兒童患者人群中亟待進(jìn)行驗(yàn)證。本研究通過(guò)回顧性收集臨床萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，從而判斷其是否可以外推至其他兒童患者人群進(jìn)行模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥。

1 材料與方法

1.1 臨床數(shù)據(jù)收集

回顧性收集鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2021年6月至2022年12月使用萬(wàn)古霉素患兒的基本信息，包括年齡、性別、體重、萬(wàn)古霉素使用劑量、萬(wàn)古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)、血清肌酐值。納入標(biāo)準(zhǔn)：①萬(wàn)古霉素使用≥3 d；②至少有1個(gè)萬(wàn)古霉素血藥濃度觀測(cè)數(shù)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①透析患者；②使用體外膜肺患者；③嚴(yán)重腎功能不全患者；④病例信息不全者；⑤院外有萬(wàn)古霉素治療歷史。根據(jù)《國(guó)家抗微生物治療指南（第3版）》對(duì)患兒的感染類型進(jìn)行分類，如果涉及到多部位感染，以主要臨床診斷統(tǒng)計(jì)。萬(wàn)古霉素血藥濃度采用酶放大免疫法（enzyme-multiplied immunoassay technique， EMIT）檢測(cè)，檢測(cè)儀器為SYVA Viva-E（西門子有限公司），線性范圍為2～

50 mg/L。每日進(jìn)行內(nèi)部質(zhì)控，主要為11.2和29.8 mg/L

兩個(gè)水平。本研究經(jīng)過(guò)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為2023-K-154）。

1.2 模型的重建及個(gè)體預(yù)測(cè)值的計(jì)算

通過(guò)Phoenix NLME （version 8.3.5， Certara）軟件對(duì)前期建立的模型進(jìn)行重建，模型結(jié)果及參數(shù)如下。采用貝葉斯反饋方法，求出與觀測(cè)值同樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)體濃度預(yù)測(cè)值，與實(shí)測(cè)值比較。采用GraphPad Prism 8（GraphPad Software， San Diego， CA， USA）軟件分別繪制PE（%）的箱線圖和觀測(cè)值與預(yù)測(cè)值的Bland-Altman圖。

（1）

（2）

式中BW為體重。

1.3 模型的外部驗(yàn)證

通過(guò)等式3～5計(jì)算預(yù)測(cè)誤差[prediction error percentage， PE（%）]、平均預(yù)測(cè)誤差[mean relative prediction error， MPE（%）]以及預(yù)測(cè)誤差中位數(shù)[median relative prediction error， MDPE（%）]評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)的偏倚，即模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。通過(guò)等式6計(jì)算均方根誤差（the root mean squared error， RMSE）評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)的精確度。MPE（%）和MDPE（%）在±20%之內(nèi)，RMSE在30%之內(nèi)表明該模型的預(yù)測(cè)性能較好，可以在臨床用于模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥[12-13]。

（3）

（4）

MDPE （%） = median PEi（%）" " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " （5）

（6）

N是觀察值的總數(shù)，obsi和predi分別指第i個(gè)個(gè)體的觀測(cè)值和個(gè)體預(yù)測(cè)值。

2 研究結(jié)果

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共342例兒童患者的399個(gè)萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)用于最終的外部驗(yàn)證，其基本情況見(jiàn)表1。45.9%（183例）患兒為呼吸系統(tǒng)感染，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（18.8%，75例）。83.3%（285例）患兒僅有1個(gè)萬(wàn)古霉素血藥濃度觀測(cè)數(shù)據(jù)。除5個(gè)萬(wàn)古霉素血藥濃度觀測(cè)數(shù)據(jù)為非穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)值外，其余均為谷濃度觀測(cè)數(shù)值。與建模的數(shù)據(jù)相比，納入外部驗(yàn)證的數(shù)據(jù)年齡、體重、肌酐范圍更寬。

外部驗(yàn)證的結(jié)果通過(guò)作圖和計(jì)算觀測(cè)值和個(gè)體預(yù)測(cè)值之間的MPE（%）和MDPE（%）形式呈現(xiàn)。PE（%）按照年齡和感染類型分層觀測(cè)值的箱線圖見(jiàn)圖1，統(tǒng)計(jì)量計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，除新生兒外，嬰幼兒、兒童及青少年患者萬(wàn)古霉素血藥濃度觀測(cè)值及預(yù)測(cè)值計(jì)算獲得MPE（%）和MDPE（%）均在±20%之內(nèi)，RMSE在30%之內(nèi)。根據(jù)感染類型分層，除去新生兒患者，呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及其他感染兒童患者萬(wàn)古霉素血藥濃度觀測(cè)值及預(yù)測(cè)值計(jì)算獲得MPE（%）和MDPE（%）均在±20%之內(nèi)，RMSE在30%之內(nèi)（呼吸系統(tǒng)感染患者為31.1%）。表明該模型的預(yù)測(cè)性能較好，可以在臨床用于模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥。觀測(cè)值與個(gè)體預(yù)測(cè)值的Bland-Altman一致性評(píng)價(jià)情況見(jiàn)圖2，顯示模型觀測(cè)值與預(yù)測(cè)值一致性較好，除了新生兒組偏差較大外，其他分組均顯示較好的一致性。

3 討論

基于合適的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型，結(jié)合一個(gè)或者多個(gè)血藥濃度觀測(cè)值，通過(guò)貝葉斯后驗(yàn)估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以此預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)下的谷濃度或AUC，目前已經(jīng)成為臨床優(yōu)化給藥方案、指導(dǎo)個(gè)體化用藥的新方法。近年來(lái)，隨著定量藥理軟件的發(fā)展和定量藥理專業(yè)知識(shí)的普及推廣，針對(duì)于某種藥物在不同患者人群中的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型被報(bào)道得越來(lái)越多[14]。但是建立的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的結(jié)構(gòu)、納入的協(xié)變量以及患者人群的不同導(dǎo)致模型之間存在較大的異質(zhì)性[14]。在選擇合適的用于指導(dǎo)個(gè)體化用藥的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型時(shí)，通過(guò)外部驗(yàn)證來(lái)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)性能顯得至關(guān)重要。本研究通過(guò)回顧性收集兒童患者萬(wàn)古霉素臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，計(jì)算MPE（%）、MDPE（%）、RMSE等統(tǒng)計(jì)指標(biāo)[14]，繪制圖形，綜合評(píng)價(jià)前期在兒童皮膚軟組織和骨關(guān)節(jié)感染的患者中建立的萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型在其他兒童群體中的預(yù)測(cè)性能。結(jié)果表明，該模型可以外推至嬰幼兒、兒童及青少年患者用于模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥，指導(dǎo)萬(wàn)古霉素在兒童患者中的個(gè)體化應(yīng)用。

截至目前，在不同的兒童和成人患者人群中已經(jīng)建立了較多的萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型，并且也有學(xué)者對(duì)這些模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證[13，15-19]。但是納入的人群特征不同、樣本量以及每個(gè)個(gè)體的觀測(cè)值數(shù)量的差異以及建模和外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的取樣時(shí)間是否一致均會(huì)對(duì)外部驗(yàn)證的結(jié)果造成較大的影響[20]。通常來(lái)說(shuō)，建模數(shù)據(jù)集與外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的特征相似度越高，該群體藥物動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果可能越好。但是Heus團(tuán)隊(duì)[19]研究發(fā)現(xiàn)，基于萬(wàn)古霉素持續(xù)輸注和（或）間歇輸注數(shù)據(jù)建立的萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型對(duì)非ICU成人患者持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素的血藥濃度結(jié)果具有低偏倚、高精確度的預(yù)測(cè)性能。該研究表明外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)與建模數(shù)據(jù)之間的相似性可能非常重要，但并不是決定該模型是否能外推用于模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥的唯一標(biāo)準(zhǔn)。盡管本研究前期建立的萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型是在皮膚軟組織和骨關(guān)節(jié)感染的兒童患者中建立的，但外部驗(yàn)證結(jié)果表明，該模型可用于我中心除新生兒外的兒童患者臨床萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥方案制定。在新生兒群體中的預(yù)測(cè)結(jié)果呈現(xiàn)出了較大的偏差和不精確性，可能是因?yàn)樾律鷥夯颊咧腥f(wàn)古霉素的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型通常包括矯正胎齡作為協(xié)變量，但我們前期在建立萬(wàn)古霉素PopPK時(shí)，納入新生兒數(shù)量過(guò)少，未能納入該協(xié)變量的緣故[21-23]。

最大后驗(yàn)貝葉斯估計(jì)方法又稱為后驗(yàn)預(yù)測(cè)，是指結(jié)合一個(gè)或多個(gè)觀測(cè)濃度估計(jì)獲得個(gè)體預(yù)測(cè)值，目前已廣泛應(yīng)用于群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的外部驗(yàn)證中。在本研究中，通過(guò)計(jì)算個(gè)體預(yù)測(cè)值和觀測(cè)值的MPE（%）、MDPE（%）和RMSE等統(tǒng)計(jì)指標(biāo)對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。結(jié)果表明，萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型在后驗(yàn)情景下結(jié)合一個(gè)或兩個(gè)先驗(yàn)濃度的預(yù)測(cè)性能符合臨床臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)[14]。也就是說(shuō)，本文建立的萬(wàn)古霉素PopPK模型可以結(jié)合臨床常規(guī)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)作為先驗(yàn)值，在后續(xù)的給藥方案優(yōu)化中發(fā)揮重要作用。

本研究仍然存在一定的局限性。本研究回顧性收集萬(wàn)古霉素臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，該數(shù)據(jù)大部分為穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)值。但是需要注意的是，在實(shí)際的臨床實(shí)踐中，由于護(hù)士采血可能存在一定的誤差，萬(wàn)古霉素血藥濃度樣本采集可能并未在萬(wàn)古霉素給藥前30 min內(nèi)，導(dǎo)致觀測(cè)值與預(yù)測(cè)值之間產(chǎn)生了偏差。此外，由于前期建立群體藥物動(dòng)力學(xué)模型納入的患者腎功能均在正常范圍內(nèi)，一些腎功能指標(biāo)例如血清肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率在前期并未納入最終模型。因此，加入腎功能描述符是否能提高人群預(yù)測(cè)性能，還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4 結(jié)論

通過(guò)本研究證實(shí)，前期建立的兒童患者萬(wàn)古霉素群體藥物動(dòng)力學(xué)模型可以外推至嬰幼兒、兒童及青少年患者中用于模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥，從而指導(dǎo)萬(wàn)古霉素在兒童患者中的個(gè)體化應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

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文章編號(hào)：1001-8689（2024）09-1051-06

收稿日期：2023-10-12

基金項(xiàng)目：河南省科技發(fā)展計(jì)劃（科技攻關(guān)）（No. 202102310396）

作者簡(jiǎn)介：呂萌，男，生于1990年，碩士，主管藥師，主要從事兒童個(gè)體化藥物治療研究，E-mail： lvmengyh@126.com