藥物版“私人訂制”，你了解嗎

同一種藥物對不同患者的療效千差萬別，有些患者使用之后藥到病除，有些患者卻藥效微弱甚至產生嚴重的不良反應。這是患者不同的年齡、性別、種族、體重、身體狀態和遺傳背景導致的個體差異，其中遺傳（基因）是重要的影響因素。由此，基于遺傳的個體化用藥基因檢測應運而生，使得為患者提供藥物版“私人訂制”成為可能。

一、什么是個體化用藥基因檢測

藥物進入人體內后會經歷吸收、分布、代謝和靶點結合等環節，每個環節都需要大量酶和功能蛋白的參與，包括各種代謝酶、轉運體蛋白、受體蛋白等。這些蛋白（酶也是一種蛋白）的活性和功能決定了藥物在人體中的有效濃度、作用效果和作用時間，最終體現為療效和不良反應之間的差別。而這些蛋白活性和功能的重要決定因素是編碼基因，編碼基因發生變異可導致蛋白活性和功能的改變，最終影響人體對藥物的反應。

隨著藥物基因組學的發展，越來越多的藥物相關基因被鑒定識別出來，其中主要包括與藥物代謝相關的藥物代謝酶CYP450基因家族和與藥物敏感性相關的受體基因等。結合簡單易行的檢測技術，目前基因檢測已被廣泛應用于臨床。

二、哪些藥物可以進行個體化用藥基因檢測

1.心血管藥物

隨著我國老齡化的不斷加深，心血管疾病的患病人群越來越龐大，相關治療藥物的使用越來越頻繁；但與此同時，用藥的合理性與精準性問題也越來越突出。而個體化用藥基因檢測或許能夠改善這一狀況：不僅能夠讓患者獲益，還能節約醫療成本，緩解醫保壓力。目前，基因檢測廣泛用于多種心血管疾病的臨床用藥。

（1）降壓藥

高血壓治療藥物的種類較多，不同藥物的代謝與不同的基因多態性相關。與降壓藥物相關的基因位點包括CYP2D6（c.100 C＞T）、CYP2C9（c.1075 A＞C）、ADRB1（c.1165 G＞C）、AGTR1（c.1166 A＞C）、ACE I/D等，其中β受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾）的藥代動力學特征與CYP2D6的基因多態性相關，藥效學特征與ADRB1相關；血管緊張素轉化酶抑制劑（如貝那普利、依那普利）的藥效與ACE多態性相關；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（如纈沙坦、厄貝沙坦）的藥代動力學特征與CYP2C9的基因多態性相關，藥效學特征與AGTR1相關。如果患者血壓控制不佳，飽受反復試藥之苦，可以進行相關基因檢測，也許能夠找到適合自己的降壓方案。

（2）他汀類降脂藥

他汀類是高脂血癥治療的基石藥物，但是有效性和毒性存在顯著的個體差異，有些患者服藥后甚至可能發生嚴重的橫紋肌溶解。研究證實，有機陰離子轉運多肽1B1的編碼基因SLCO1B1的基因多態性（c.521 T＞C、c.388 A＞G）與他汀類的肌病風險密切相關，進而影響他汀類的安全性；載脂蛋白ApoE的基因多態性（c.388 T＞C、c.526 C＞T）則影響他汀類的有效性。

（3）抗血小板藥

氯吡格雷和阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，但是有不少患者服用后療效較差，甚至出現藥物抵抗現象。針對此類藥物的基因組學研究證據表明，CYP2C19（c.681 G＞A、c.636 G＞A、-806 C＞T）的基因多態性影響氯吡格雷藥物在體內的活化，與其療效緊密相關；GP1BA（c.482 C＞T）和PEAR1（c.-9-3996 G＞A）的基因多態性與阿司匹林抵抗風險相關，LTC4S（c.-444 A＞C）與阿司匹林引起的藥疹相關。

（4）抗心絞痛藥

硝酸甘油在臨床上常用于治療心絞痛，也是家庭常備的急救藥物；但是，其在人群中的無效率卻相當高。研究顯示，ALDH2（c.1510 G＞A）的基因多態性會影響硝酸甘油的療效。因此，檢測該基因可指導硝酸甘油的合理有效使用。

2.免疫抑制劑

免疫抑制劑廣泛應用于器官和骨髓移植患者及自身免疫性疾病患者，因此其合理精準使用舉足輕重。臨床常用的免疫抑制劑主要包括糖皮質激素類、微生物代謝產物類（環孢素、他克莫司）、抗代謝類（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）和烷化劑類（環磷酰胺）。

（1）糖皮質激素類

長期接受糖皮質激素類藥物治療會導致股骨頭壞死的風險增加，而這與PAI-1（4G/5G）和ABCB1（3435 C＞T）的基因多態性有關。因此，針對糖皮質激素的這一不良反應進行基因檢測以預估股骨頭壞死的風險，可以幫助醫生和患者權衡利弊，或及早采取防治措施。

（2）微生物代謝產物類

環孢素和他克莫司是微生物代謝產物類免疫抑制劑，在臨床應用廣泛。研究顯示，CYP3A5的基因多態性會影響他克莫司和環孢素的代謝，與其不良反應的發生風險密切相關。因此，在用藥前進行相關基因檢測，可以減少腎毒性、神經毒性等不良反應發生。

（3）抗代謝類

硫唑嘌呤是一種嘌呤類似物，可作為激素的替代藥物應用于器官和骨髓移植患者及自身免疫性疾病患者，減少或避免長期服用激素產生的不良反應。但是，硫唑嘌呤本身也會引起血液系統損害、肝功能異常等不良反應，其嚴重程度與TPMT（c.238 G＞C、c.460 G＞A、c.719 A＞G）和NUDT15（c.415 C＞T）的基因多態性顯著相關。美國食品藥品監督管理局（FDA）推薦患者在用藥前進行相關基因檢測，以減少硫唑嘌呤引起的毒副作用。

（4）烷化劑類

環磷酰胺是一種烷化劑類藥物，其抗腫瘤活性非常出眾，但是不良反應也很多，一直被臨床關注和研究。研究顯示，CYP2C9和GSTs的基因多態性會影響環磷酰胺代謝為活性產物的過程，進而影響藥物的療效及不良反應。因此，醫生可以根據基因檢測結果提前采取應對措施。

3.抗神經/精神疾病藥物

神經系統或精神疾病患者往往需要長期服藥，因此相關不良反應倍受關注。比如，卡馬西平或奧卡西平是抗癲癇和抗外周神經痛的常用藥物，此類藥物可能引起嚴重的皮膚過敏反應，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN），且與HLA-B*1502的密切相關。研究顯示，中國人群中HLA-B*1502攜帶率較高，建議在用藥前進行相關基因檢測。

4.抗腫瘤藥物

抗腫瘤藥物帶給患者的往往是最直接的生存獲益，因而其合理精準使用尤為重要。目前，抗腫瘤藥物相關的基因檢測主要涉及傳統化療藥物和新型靶向藥物。傳統化療藥物往往具有較多的毒副作用，用藥前先進行相關檢測可以顯著降低不良反應的發生風險。新型靶向藥物的療效與患者體內靶標的情況密切相關，因此在用藥前需要進行靶向藥物相關靶標基因的檢測—抗血管生成的靶向藥物一般不需要。

5.其他藥物

除了上述藥物，研究還發現，一些抗痛風藥物、抗微生物藥物、麻醉藥物的個體差異也與基因多態性顯著相關。比如，別嘌醇可以引起嚴重的皮膚過敏反應，其與HLA-B *5801相關；伏立康唑的藥代動力學參數與CYP2C19多態性相關；安氟醚、七氟醚的毒性與RYR1基因多態性密切相關。

三、基因檢測如何指導個體化用藥

國家醫療政策部門和臨床相關共識/指南均推薦，通過基因檢測等技術手段識別用藥風險，制訂個體化用藥方案，優化藥物種類，讓用藥劑量盡可能精確。但是，基因檢測是如何指導個體化用藥的呢？讓我們通過一個案例簡單地了解一下：

李女士患有高血壓，原來的用藥方案為口服氯沙坦片，每次50 mg，每日1次；連續服用2周后，血壓仍不達標。經基因檢測發現：李女士CYP2C9*3為雜合突變（*1/*3），AGTR1（1166 A＞C）基因型為野生型（AA）。對于此結果，醫生解讀為：李女士氯沙坦代謝酶活性低，經代謝活化的活性藥物濃度低，但藥物受體敏感性正常。決定調整用藥方案為口服厄貝沙坦片，每次75 mg，每日1次；經2周治療，血壓控制良好。

【提示】CYP2C9對氯沙坦進行代謝活化，對其他沙坦類藥物進行代謝失活。*1/*3基因型個體活化氯沙坦能力較低，需適當增加劑量或更換其他藥物以增強降壓療效。該類型患者對于厄貝沙坦和纈沙坦敏感，但推薦從小劑量開始使用，否則發生不良反應風險加大。

最后，需要強調：盡管個體化用藥基因檢測能解決很多用藥問題，但我們仍要明白，藥物療效的影響因素多樣且復雜，基因檢測并非萬能。不過，我們相信，隨著臨床實踐的積累和相關技術的突破，未來藥物版“私人訂制”一定能做到更精準、更有效、更安全。