國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)氟澤雷塞片上市

2024年8月21日，國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站顯示：氟澤雷塞片（商品名：達伯特）通過優(yōu)先審評審批程序獲得附條件批準(zhǔn)上市。作為一種創(chuàng)新藥，氟澤雷塞片此前未在國外上市。根據(jù)公開資料顯示，該藥適用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

一、KRAS G12C突變型NSCLC及關(guān)注人群

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，也是死亡人數(shù)最多的癌癥類型，平均5年生存率僅為19%。

但是，肺癌并不是某一種病，而是一類包括不同亞型且每一種亞型特性、預(yù)后、治療方式都不一樣的疾病。首先，醫(yī)生會通過穿刺等手段獲得患者的部分肺癌組織，并通過病理檢測初步將肺癌分成兩大類：癌細(xì)胞形態(tài)相對較小的一類被稱為“小細(xì)胞肺癌（SCLC）”；余下的則被統(tǒng)稱為“非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）”。其中，85%的肺癌屬于NSCLC，其進一步還可以分成鱗癌、腺癌等。

與此同時，科學(xué)已經(jīng)證明，肺癌是基因突變累積造成的。肺癌的發(fā)生與“驅(qū)動基因”①密切相關(guān)。目前已知的肺癌驅(qū)動基因接近20種，如果算上各種亞型甚至超過30種。而一款靶向藥通常只針對1～2種突變基因，所以基因分型是靶向藥物選擇的核心參考依據(jù)。

KRAS是較常見的癌基因之一，同時也是NSCLC常見的致癌基因（約占15%～20%）。KRAS參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡等活動，被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞生命周期的信號開關(guān)。所以，KRAS基因突變是腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。西方人群的KRAS突變陽性率（26%）高于亞洲人群（11%），吸煙人群（30%）高于不吸煙人群（11%）。吸煙者和非吸煙者KRAS突變的常見位點不同。KRAS常見突變位點包括G12、G13和Q61等。其中，G12C突變發(fā)生在KRAS基因的第12位，上面的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）氨基酸取代；而在中國NSCLC患者中，KRAS G12C突變率約為3%，每年新發(fā)病例為2.7萬。G12C突變是由吸煙引起的最常見KRAS突變之一。目前，中國已推薦將KRAS G12C突變納入NSCLC患者的常規(guī)檢測項目。

臨床上我們建議NSCLC患者進行基因檢測，這主要是因為不同的驅(qū)動基因與肺癌的病理分型有一定的關(guān)聯(lián)性。NSCLC的主要驅(qū)動基因包括EGFR、ALK、KRAS、MET、ROS1、BRAF、RET等，其中EGFR突變在亞洲人群里發(fā)生率相當(dāng)高，最高可達60%左右。相比較而言，SCLC的基因檢測價值相對較低，因為其主要驅(qū)動基因為TP53和RB1等，目前尚無對應(yīng)的靶向藥物。當(dāng)然，現(xiàn)在也有SCLC患者表達EGFR的情況出現(xiàn)，并且通過靶向藥物治療實現(xiàn)了不小的獲益。

二、KRAS G12C突變型NSCLC的藥物治療

近年來，以靶向藥物和免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療的臨床應(yīng)用極大地改變了NSCLC的治療格局。但是，關(guān)于KRAS突變靶向藥物的研究進展仍很緩慢。

目前，對于KRAS突變NSCLC患者的一線治療方案依然是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療。臨床研究顯示，ICIs可以有效延長KRAS突變NSCLC患者的生存時間。對于KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，首選治療主要采用ICIs聯(lián)合化療，但其平均無進展生存期（PFS）約為5個月，平均總生存期（OS）約為1年。后面治療的選擇相對有限，平均OS僅為半年，仍存在極大的未滿足需求。

其實，KRAS突變靶向藥物研究進展緩慢的原因并不復(fù)雜—打個比方，靶向藥物就像是能夠?qū)崿F(xiàn)定向爆破的炸藥包，爆破點就是癌細(xì)胞里的基因突變點，但是需要先把炸藥包固定住，可是KRAS無法固定炸藥包。用醫(yī)學(xué)專業(yè)術(shù)語來說，KRAS是一個“不可成藥”的靶標(biāo)。

為改善患者的生存，醫(yī)藥領(lǐng)域一直在尋找針對KRAS突變的靶向治療藥物。隨著對KRAS結(jié)構(gòu)認(rèn)識的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)了KRAS潛在的治療位點，開發(fā)出了直接針對KRAS G12C突變的靶向藥物。2021年5月，sotorasib經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，成為第1個被批準(zhǔn)用于臨床的KRAS G12C靶向藥物，主要用于已接受過至少一次系統(tǒng)性治療但病情仍然進展或不耐受的KRAS G12C突變型NSCLC患者，但尚未在我國上市（因而沒有中文商品名）。氟澤雷塞片的上市填補了我國在靶向治療KRAS G12C突變型NSCLC患者的空白。

同時，在靶點的診斷與檢測方面，中國目前已推薦將KRAS G12C突變納入NSCLC患者的常規(guī)檢測項目，并推薦使用NGS技術(shù)進行檢測，使為患者提供更精準(zhǔn)的治療方案成為可能。

三、氟澤雷塞片的臨床療效及安全性

關(guān)于氟澤雷塞片臨床前的研究證實，藥物分子可以與KRAS G12C蛋白牢固地結(jié)合，使調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長的信號中斷，從而使腫瘤細(xì)胞死亡。

氟澤雷塞的上市是基于一項在中國開展的臨床Ⅱ期臨床研究結(jié)果，研究旨在評估氟澤雷塞在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC受試者中的安全性、耐受性和療效。對116例NSCLC受試者的分析數(shù)據(jù)顯示：很多患者在開始氟澤雷塞治療的6周左右，腫瘤明顯縮小，中位起效時間為1.4個月；多數(shù)患者在接受氟澤雷塞治療后，咳嗽癥狀減輕，食欲增加，日常生活也得到一定恢復(fù)。

我們再來看一下目前對外公布的數(shù)據(jù)：氟澤雷塞片客觀緩解率（ORR）為46.6%，達到了預(yù)設(shè)的主要終點；疾病控制率（DCR）達90.5%；中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月，53.7%出現(xiàn)腫瘤緩解的受試者仍在治療中；中位無進展生存期（PFS）為8.3個月，因為研究還在繼續(xù)中，中位總生存期（OS）尚未達到。患者總體耐受性良好：在試驗中，少數(shù)患者（2.6%）出現(xiàn)了3級以上的肝功能異常（ALT升高），極少數(shù)患者（0.9%）出現(xiàn)了3級以上的肝功能異常（AST升高）；胃腸道毒性方面，腹瀉、惡心、嘔吐發(fā)生率不到25%。

值得一提的是，氟澤雷塞片聯(lián)合其他藥物治療NSCLC的臨床研究也已經(jīng)取得積極結(jié)果。相信，隨著氟澤雷塞片與更多的治療手段聯(lián)合使用，其療效會進一步得到提高，并克服可能的耐藥性。