代謝相關因素對HBV相關慢加急性肝衰竭患者短期預后的影響及預測模型構建

摘要：目的本研究旨在評估代謝相關因素（超重和/或肥胖、高血糖、高血壓及血脂紊亂）對HBV相關慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者90天預后的影響及預測模型構建。方法回顧性納入2018年6月—2022年6月西南醫科大學附屬醫院感染科收治的365例HBV-ACLF患者，根據90天隨訪結果分為生存組（n=273）和死亡組（n=92）；收集患者的一般資料及相關實驗室檢查指標。符合正態分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗，非正態分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析代謝相關因素是否為HBV-ACLF患者90天預后的獨立危險因素，Kaplan-Meier法分析檢驗代謝相關因素與HBV-ALCF患者90天生存率的關系。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）比較不同評分模型對HBV-ACLF患者90天預后的預測價值。結果多因素Logistic回歸分析結果顯示，高血壓（OR=4.698，95%CI：1.904～11.593，P=0.001）、ALT（OR=0.999，95%CI：0.999～1.000，P=0.010）、TG（OR=4.979，95%CI：2.433～10.189，Plt;0.001）、HDL-C（OR=0.258，95%CI：0.087～0.762，P=0.012）、載脂蛋白B（OR=0.118，95%CI：0.026～0.547，P=0.006）、CLIF-C OF評分（OR=2.275，95%CI：1.150～4.502，Plt;0.001）為HBV-ACLF短期預后的獨立影響因素。代謝相關因素的聯合預測模型AUC較單一預測模型增大，其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預測模型的AUC最大（AUC=0.886），合并代謝相關因素的患者肝臟相關并發癥發生率更高，且30天病死率及90天病死率更高。結論高血壓和血脂異常等代謝相關因素的存在會增加HBV-ACLF的嚴重程度并增加其短期死亡風險，高血壓+TG+CLIF-C OF評分預測模型對HBV-ACLF患者短期預后有較好的預測價值。

關鍵詞：乙型肝炎病毒；慢加急性肝功能衰竭；代謝；預后

Influence of metabolism-related factors on the short-term prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure and establishment of a predictive model

LUO Wenling，ZENG Yu，ZHANG Xuemei，SHENG Yunjian.（Department of Infectious Diseases，The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan 646000，China）

Corresponding author：SHENG Yunjian，sheng200410@163.com（ORCID：0000-0003-0772-5971）

Abstract：Objective To investigate the influence of metabolism-related factors（overweight and/or obesity，hyperglycemia，hypertension and dyslipidemia）on the 90-day prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure（HBV-ACLF），and to establish a predictive model.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 365 patients with HBV-ACLF who were hospitalized in Department of Infectious Diseases，The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，from June 2018 to June 2022，and according to the 90-day follow-up results，they were divided into survival group with 273 patients and death group with 92 patients.General information and related laboratory markers were collected from all patients.The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distribution continuous data between groups；the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups.A Logistic regression analysis was used to determine whether metabolism-related factors were independent risk factors for the 90-day prognosis of HBV-ACLF patients，and the Kaplan-Meier analysis was used to investigate thecorrelation between metabolism-related factors and the 90-day survival rate of HBV-ALCF patients.The area under the ROC curve（AUC）was used to compare the value of different scoring models in predicting the 90-day prognosis of HBV-ACLF patients.Results The multivariate Logistic regression analysis showed that hypertension（odds ratio［OR］=4.698，95%confidence interval［CI］：1.904—11.593，P=0.001），alanine aminotransferase（OR=0.999，95%CI：0.999—1.000，P=0.010），triglyceride（TG）（OR=4.979，95%CI：2.433—10.189，Plt;0.001），high-density lipoprotein cholesterol（OR=0.258，95%CI：0.087—0.762，P=0.012），apolipoprotein B（OR=0.118，95%CI：0.026—0.547，P=0.006），and CLIF-C OF score（OR=2.275，95%CI：1.150—4.502，Plt;0.001）were independent influencing factors for the short-term prognosis of HBV-ACLF.The combined predictive model of metabolism-related factors had a larger AUC than the predictive model of a single factor，among which the predictive model of hypertension+TG+CLIF-C OF score had the largest AUC of 0.886.The patients with metabolism-related factors tended to have higher incidence rate of liver complications and 30-and 90-day mortality rates.Conclusion The presence of the metabolism-related factors such as hypertension and dyslipidemia can increase the severity of HBV-ACLF and the risk of short-term mortality，and the hypertension+TG+CLIF-C OF score predictive model has a good value in predicting the short-term prognosis of HBV-ACLF patients.

Key words：Hepatitis B virus；Acute-On-Chronic Liver Failure；Metabolism；Prognosis

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種以慢性肝病患者的急性損傷因素導致肝功能迅速惡化，致一個或多個器官衰竭，短期死亡率高為特征的臨床綜合征［1-2］。其中HBV感染仍然是亞洲地區ACLF和肝硬化的最常見原因［3］。據研究［4］表明，全球ACLF患者90天死亡率為58%（95%CI：55%～61%），而非ACLF患者的90天死亡率僅為14%。這些結果表明，在世界范圍內ACLF的發病率和死亡率都很高。此外，研究［5］顯示肥胖、肌肉減少等合并癥以及糖尿病、高血壓和血脂異常等代謝危險因素的存在會影響肝硬化患者的結局，超重或肥胖和血脂異常的存在會增加ACLF患者的短期死亡率［6］。關于代謝相關因素對HBV相關ACLF（HBV-ACLF）患者嚴重程度和結局影響的研究很少。因此，本研究的目的是評估代謝相關因素對HBV-ACLF患者嚴重程度和結局的影響及預測模型的構建。

1資料與方法

1.1研究對象篩選2018年6月—2022年6月本院感染科的HBV-ACLF患者。乙型肝炎診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［7］；肝衰竭診斷符合我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］中ACLF診斷標準。排除標準：（1）合并肝臟或其他部位惡性腫瘤者；（2）合并甲、丙、丁或戊型肝炎病毒感染；其他病毒感染，包括巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒混合感染；（3）肝移植、酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病或其他疾病使用免疫治療；（4）臨床資料不全、失訪的患者；（5）既往有涉及主要器官的終末期疾病，如嚴重心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性腎衰竭等。

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）診斷標準如下。具備以下4項代謝相關因素中的3項或全部者：（1）超重和/或肥胖，BMI≥25.0 kg/m2;（2）高血糖，空腹血糖≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）和/或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L（140 mg/dL），和/或已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓，收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg，和/或已確診為高血壓并治療者；（4）血脂紊亂，空腹血甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L（150 mg/dL），和/或空腹血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）lt;0.9 mmol/L（35 mg/dL）（男）或lt;1.0 mmol/L（39 mg/dL）（女）［8］。

1.2分組方法對納入研究的HBV-ACLF患者進行電話隨訪，自確診之日起隨訪90天，通過電子病歷資料或者電話隨訪獲得90天時的生存狀況。根據患者90天的生存情況，分為生存組和死亡組，比較兩組間患者臨床資料的差異。根據患者是否合并MS，分為MS組和非MS組，比較不同亞組間臨床資料的差異。

1.3觀察指標收集患者的人口統計學、實驗室指標，包括性別、年齡、BMI、血壓、血糖、血常規、肝功能、腎功能、電解質、凝血檢驗，所有實驗室指標均在入院后24 h內采集完成。計算MELD聯合血清鈉（MELD-Na）評分、慢性肝衰竭聯盟器官衰竭（CLIF-C OF）評分及中國重癥乙型肝炎研究組慢加急性肝衰竭（COSSH-ACLF）評分。各評分模型的計算公式如下：

MELD-Na評分=3.8×ln［TBil（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［Cr（mg/dL）］+6.4×（膽汁性或酒精性：0，其他：1）+1.59×［135－Na（mmol/L）］。

CLIF-C OF評分公式見表1。

COSSH-ACLF評分=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年齡+0.003×［TBil（mg/dL）］。

1.4統計學方法采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。通過二元Logistic回歸分析HBV-ACLF患者短期預后的危險因素；受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估各評分模型的臨床診斷效能；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用De-Long檢驗進行AUC之間的比較。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1生存組和死亡組患者臨床資料比較共納入365例HBV-ACLF住院患者，根據90天隨訪結果，生存組273例，死亡組92例。兩組臨床資料結果顯示，死亡組年齡、BMI、白細胞、中性粒細胞、TBil、DBil、凝血酶原時間、INR、降鈣素原、TG、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分及COSSH-ACLF評分均高于生存組，血紅蛋白、血小板、ALT、白蛋白、前白蛋白、腎小球濾過率、血鈉、凝血酶原時間活動度、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B、載脂蛋白A1均低于生存組，差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）。兩組之間糖尿病發生率差異無統計學意義（Pgt;0.05），死亡組合并高血壓的發生率明顯高于生存組（Plt;0.05）（表2）。

2.2單因素及多因素Logistic回歸分析Logistic回歸分析結果顯示，高血壓、ALT、TG、載脂蛋白B、HDL-C、CLIF-C OF評分是HBV-ACLF患者90天預后的獨立影響因素（P值均lt;0.05）（表3）。

2.3各評分模型聯合高血壓及TG對HBV-ACLF預后的預測價值用ROC曲線評估高血壓、TG、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分預測HBV-ACLF患者90天病死率的準確性，MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分均可較好地預測HBV-ACLF患者90天死亡率（Plt;0.001），其預測價值CLIF-C OFgt;COSSH-ACLFgt;MELD-Na（表4）。

在3種評分的基礎上聯合高血壓與TG，構建新的評分模型（高血壓+TG+MELD-Na評分、高血壓+TG+CLIF-C OF評分、高血壓+TG+COSSH-ACLF評分）。聯合以上兩種預后指標預測模型的AUC較單一指標有增大趨勢，其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預測模型的AUC最大（AUC=0.886，Plt;0.05），進一步對新舊模型兩兩比較，發現差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）（圖1）。

2.4 MS對疾病嚴重程度的影響根據MS定義，將所有HBV-ACLF患者分為非MS組及MS組。2個亞組間，年齡、住院天數、30天病死率、90天病死率、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分等差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）（表5）。Kaplan-Meier曲線分析顯示，合并MS的HBV-ACIF患者30天、90天病死率更高（χ2=13.50，Plt;0.001），MS組和非MS組HBV-ACLF患者短期累積生存率分析結果見圖2。

3討論

HBV-ACLF并發癥多，發病機制復雜，治療困難，病死率高。肝移植雖可在一定程度上降低病死率［9］，但存在肝源緊缺、治療費用昂貴等問題。因此，早期準確預測HBV-ACLF預后對合理配置醫療資源、優化治療方案、降低病死率至關重要。MS是由一組相互關聯的因素所組成的，包括肥胖、血脂異常、葡萄糖耐受不良和高血壓等［10］。近年來MS患病率在全球范圍內迅速增加，給公共衛生帶來了巨大負擔［11-12］。研究［13］表明，目前代謝功能障礙在慢性乙型肝炎患者中變得更加普遍，代謝相關因素可能在慢性HBV的疾病進展過程中發揮作用。研究［14］顯示，MS患者肝臟相關死亡事件的風險增加了1.55或3.74倍。MS成分的積累加劇了肝脂肪變性［15］。有研究［16］表明超重或肥胖和血脂異常等代謝相關因素的存在會增加就診時酒精相關ACLF的嚴重程度，但很少有研究關注代謝相關因素在HBV-ACLF預后中的價值。

本研究通過對365例HBV-ACLF患者分析，發現高血壓、ALT、TG、載脂蛋白B、HDL-C、CLIF-C OF評分是HBV-ACLF患者90天預后的獨立影響因素。通過Kaplan-Meier生存曲線分析顯示MS組患者累積生存率明顯低于非MS組，差異有統計學意義（χ2=13.5，Plt;0.001）。代謝相關因素能夠預測肝衰竭患者預后的原因可能如下：（1）脂肪細胞表達促炎細胞因子/趨化因子誘導炎癥，炎癥細胞因子的改變可能對ACLF疾病啟動和發展產生影響［17］；（2）MS患者中糖尿病和高血糖等因素誘導的結締組織生長因子可能會直接刺激肝星狀細胞導致細胞外基質的積累，從而促進纖維化、肝硬化及肝衰竭的發展［18］；（3）血脂紊亂、肥胖、糖尿病等代謝紊亂本身既是動脈粥樣性心血管病重要的危險因素，也與高血壓關系密切，當高血壓合并這些因素時，對靶器官損害將會進一步加重。本研究表明，當有多個代謝相關因素存在時，雖然每個危險因素不一定很嚴重，但是協同作用將會加重對肝臟的損害。本研究結果顯示合并MS患者細菌感染的風險更高，腎功能更差，這些患者的INR水平較高，表明其肝臟更容易發生急性損傷，故提示合并代謝相關因素的患者病情更重，預后更差。

近年來，各種預后評分模型被開發和驗證用于評估終末期肝病患者的預后，本研究重點評估了MELD-Na、CLIF-C OF、COSSH-ACLF三種評分體系在HBV-ACLF患者中的應用價值，并將代謝相關因素納入以上評分系統中建立新的預測模型。將高血壓及TG與三種評分構建聯合預測模型發現，其AUC值均有不同程度擴大，其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預測模型的AUC最大，為0.886，表明代謝相關因素與現有模型聯合可提高其預測效能。本研究發現TBil和凝血功能相關指標在單因素分析中有統計學意義，但在多因素分析中無統計學意義。原因可能在于以下方面：首先多因素回歸分析中存在多重共線性以及MELD-Na、CLIF-C OF和COSSH-ACLF評分中已經包含了INR和TBil這兩項指標；其次，有研究［19-20］表明葡萄糖代謝紊亂、高血壓、血脂異常、肥胖等可能會同時誘導促凝血因子升高，從而促進全身性高凝狀態。

代謝相關因素對HBV-ACLF患者預后有較好的預測作用，合并代謝相關因素的患者營養狀態較差，病死率較高。本研究還表明代謝相關因素是HBV-ACLF患者預后的獨立影響因素，其與HBV-ACLF患者機體感染、肝硬化存在相關性，促進了HBV-ACLF患者死亡事件的發生。本研究的不足在于是回顧性研究，樣本量不大，故需要多中心、前瞻性的臨床研究來進一步驗證代謝相關因素及構建的預測模型在HBV-ACLF患者中的臨床應用價值。

綜上所述，高血壓和血脂異常等代謝相關因素的存在會加重HBV-ACLF患者的病情及增加其短期死亡風險。采用本研究構建的聯合預測模型進行早期評估并采用合理的治療策略，有助于提高HBV-ACLF患者的生存率。

倫理學聲明：本研究方案于2023年12月29日經由西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批，批號：KY2023415。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：羅文苓負責課題設計，資料分析，撰寫論文；曾玉、張雪媚參與收集數據，修改論文；盛云建負責擬定研究方向及寫作思路，指導文章撰寫、修改及定稿。

參考文獻：

[1]Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association;Severe Liver Disease and Artificial Liver Group，Chinese Society of Hepatology，Chinese Medi?cal Association.Guideline for diagnosis and treatment of liver failure（2018）[J].J Clin Hepatol，2019，35（1）：38-44.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.

中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診治指南（2018年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（1）：38-44.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.

[2]CHEN MJ，LI X，TANG SH.Advances in multi-dimensional assess?ment of liver function in the prognosis of patients with liver failure[J].Clin J Med Offic，2023，51（9）：901-903，907.DOI：10.16680/j.1671-3826.2023.09.05.

陳美娟，李雪，湯善宏.多維度評估肝功能在肝衰竭患者預后中研究進展[J].臨床軍醫雜志，2023，51（9）：901-903，907.DOI：10.16680/j.1671-3826.2023.09.05.

[3]ASRANI S，SIMONETTO D，KAMATH P.Acute-on-chronic liver failure[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13（12）：2128-39.DOI：10.1016/j.cgh.2015.07.008.

[4]MEZZANO G，JUANOLA A，CARDENAS A，et al.Global burden of disease：Acute-on-chronic liver failure，a systematic review and meta-analysis[J].Gut，2022，71（1）：148-155.DOI：10.1136/gutjnl-2020-322161.

[5]BERZIGOTTI A，GARCIA-TSAO G，BOSCH J，et al.Obesity is an in?dependent risk factor for clinical decompensation in patients with cirrhosis[J].Hepatology，2011，54（2）：555-561.DOI：10.1002/hep.24418.

[6]SARIN SK，CHOUDHURY A，SHARMA MK，et al.Acute-on-chronic liver failure：Consensus recommendations of the Asian Pacific Asso?ciation for the Study of the Liver（APASL）：An update[J].Hepatol Int，2019，13（4）：353-390.DOI：10.1007/s12072-019-09946-3.

[7]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Disease，Chinese Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B：2019 version[J].J Clin Hepa?tol，2019，35（12）：2648-2669.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.

中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（12）：2648-2669.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.

[8]Metabolic Syndrome Research Collaboration Group，Diabetes Branch，Chinese Medical Association.Recommendations on metabolic syn?drome，diabetes branch，Chinese Medical Association[J].Chin J Diabetes，2004，12（3）：5-10.

中華醫學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協作組.中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議[J].中華糖尿病雜志，2004，12（3）：5-10.

[9]FAN Q，LI Z.Liver transplantation for acute-on-chronic liver failure[J].Organ Transplantation，2022，13（3）：333-337.DOI：10.3969/j.issn.1674-7445.2022.03.008.

范祺，李照.慢加急性肝衰竭的肝移植治療[J].器官移植，2022，13（3）：333-337.DOI：10.3969/j.issn.1674-7445.2022.03.008.

[10]FAHED G，AOUN L，BOU ZERDAN M，et al.Metabolic syndrome：Updates on pathophysiology and management in 2021[J].Int J Mol Sci，2022，23（2）：786.DOI：10.3390/ijms23020786.

[11]LAM DW，LEROITH D，FEINGOLD KR，et al.Metabolic syndrome[R].Endotext.MDText.com，Inc，2000.

[12]HIRODE G，WONG RJ.Trends in the prevalence of metabolic syn?drome in the United States，2011-2016[J].JAMA，2020，323（24）：2526-2528.DOI：10.1001/jama.2020.4501.

[13]SETO WK.Chronic hepatitis B and metabolic risk factors：A call for rigorous longitudinal studies[J].World J Gastroenterol，2019，25（3）：282-286.DOI：10.3748/wjg.v25.i3.282.

[14]REN HN，WANG JN，GAO Y，et al.Metabolic syndrome and liver-re?lated events：A systematic review and meta-analysis[J].BMC En?docr Disord，2019，19（1）：40.DOI：10.1186/s12902-019-0366-3.

[15]DIAO YT，HU DQ，HU X，et al.The role of metabolic factors and ste?atosis in treatment-Na?ve patients with chronic hepatitis B and nor?mal alanine aminotransferase[J].Infect Dis Ther，2022，11（3）：1133-1148.DOI：10.1007/s40121-022-00629-5.

[16]DUSEJA A，DE A，TANEJA S，et al.Impact of metabolic risk factors on the severity and outcome of patients with alcohol-associated acute-on-chronic liver failure[J].Liver Int，2021，41（1）：150-157.DOI：10.1111/liv.14671.

[17]ENGIN A.The pathogenesis of obesity-associated adipose tissue in?flammation[J].Adv Exp Med Biol，2017，960：221-245.DOI：10.1007/978-3-319-48382-5_9.

[18]PARADIS V，PERLEMUTER G，BONVOUST F，et al.High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor ex?pression：A potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2001，34（4 Pt 1）：738-744.DOI：10.1053/jhep.2001.28055.

[19]PERGOLA GD，PANNACCIULLI N.Coagulation and fibrinolysis ab?normalities in obesity[J].J Endocrinol Invest，2002，25（10）：899-904.DOI：10.1007/BF03344054.

[20]LAAT-KREMERS RD，CASTELNUOVO AD，van der VORM L，et al.Increased BMI and blood lipids are associated with a hypercoagu?lable state in the moli-sani cohort[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：897733.DOI：10.3389/fcvm.2022.897733.

收稿日期：2024-01-02；錄用日期：2024-02-22

本文編輯：王亞南

引證本文：LUO WL， ZENG Y， ZHANG XM， et al. Influence of metabolism-related factors on the short-term prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure and establishment of a predictive model[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（10）： 1985-1991.

羅文苓， 曾玉， 張雪媚， 等. 代謝相關因素對HBV相關慢加急性肝 衰竭患者短期預后的影響及預測模型構建[J]. 臨床肝膽病雜志， 2024， 40（10）： 1985-1991.