HBV母嬰零傳播

摘要：母嬰傳播是HBV最主要的傳播途徑，預防HBV母嬰傳播是乙型肝炎防控的關鍵環節，也是2030年全球消除乙型肝炎的五大核心戰略支柱之一。新生兒聯合免疫和妊娠期的抗病毒干預是阻斷母嬰傳播的關鍵措施，實施新生兒聯合免疫和妊娠期抗病毒干預的綜合策略能夠加速實現消除母嬰傳播的目標。我國學者提出“乙型肝炎母嬰零傳播”的理念，并在全國范圍開展了“乙肝母嬰零傳播工程”（“小貝殼”項目），旨在推動母嬰阻斷策略的實施，為我國消除病毒性肝炎打好基礎。“小貝殼”項目為阻斷乙型肝炎母嬰傳播提供了詳細的實施策略、成功的實踐經驗及可靠的數據支持，凝聚了學術界對“乙型肝炎母嬰零傳播”的共識，對我國以及全球實現消除HBV母嬰傳播具有重要的參考價值。

關鍵詞：乙型肝炎病毒；傳染性疾病傳播，垂直；“小貝殼”項目

基金項目：國家重點研發計劃（2022YFC2303600）

Toward zero mother-to-child transmission of hepatitis B virus：From controversy to consensus

LIU Zhihua，HOU Jinlin.（Department of Infectious Diseases，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangdong Provincial Institute of Liver Diseases，Guangzhou 510515，China）

Corresponding author：LIU Zhihua，zhihualiu@126.com（ORCID：0000-0003-4398-4233）

Abstract：Mother-to-child transmission is the major route of transmission for hepatitis B virus（HBV），and prevention of the mother-to-child transmission of HBV is the key link in the prevention and control of hepatitis B and one of the five essential core strategies for achieving the global elimination of hepatitis B by 2030.Combined immunization for neonates born to HBV-infected mothers and maternal antiviral intervention during pregnancy are important measures for blocking mother-to-child transmission，and thereby，the implementation of the comprehensive strategy of combined immunization and maternal antiviral intervention will help to accelerate the process of eliminating mother-to-child transmission.Chinese scholars have put forward the concept of“zero mother-to-child transmission of hepatitis B”and launched“Shield Program”in China，aiming to promote the implementation of the preventive strategy for mother-to-child transmission and lay a solid foundation for eliminating viral hepatitis in China.The Shield Program has provided detailed implementation strategies，successful practice experience，and reliable data for blocking the mother-to-child transmission of hepatitis B，fostering the consensus on the zero mother-to-child transmission of HBV in the academic community，and it also has an important reference value for eliminating the mother-to-child transmission of HBV in China and globally.

Key words：Hepatitis B Virus；Infectious Diseases Transmission，Vertical；“Shield”Program

Research funding：National Key Research and Development Program of China（2022YFC2303600）

乙型肝炎（以下簡稱乙肝）是危害我國人民群眾健康的重大慢性傳染病之一，2020年，我國1～69歲人群HBsAg流行率估計為5.86%［1］，HBsAg陽性人群約為7 500萬。母嬰傳播是HBV最主要的傳播途徑，新生兒通過母嬰傳播感染HBV后90%以上將成為慢性感染，其中有15%～40%最終會發展成為肝硬化和/或肝癌［2］，而且由于長期攜帶HBV，也是潛在的傳染源。預防HBV母嬰傳播是乙肝防控的關鍵環節，也是2030年全球消除乙肝的五大核心戰略支柱之一［3］。

我國采取新生兒普遍接種乙肝疫苗的免疫策略，并且對慢性HBV感染母親所生新生兒采用乙肝疫苗聯合乙肝免疫球蛋白阻斷HBV母嬰傳播的措施，此舉在乙肝防控方面取得了顯著效果。2014年流行病學調查［4］顯示，1～4歲人群HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至0.32%，根據最新的流行病學調查結果，這一數據已經進一步降低至0.30%。然而，多項研究［5-6］顯示，即便采取了乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯合免疫策略，HBV高病毒載量母親所生嬰兒仍有5%～10%會發生HBV感染，如何實現HBV母嬰零傳播，國內外學者開展了一系列卓有成效的研究和探索。多項研究［7-10］證實，對高病毒載量的孕婦，通過在妊娠晚期短期使用核苷（酸）類似物，可以降低孕婦分娩時血清HBV載量，進一步減少甚至完全阻斷圍產期HBV母嬰傳播。綜上所述，母親妊娠期抗病毒干預結合新生兒的聯合免疫接種是阻斷HBV母嬰傳播的最有效方案，可以將HBV母嬰傳播率降至極低水平。如果我國采取這一新的HBV母嬰阻斷措施，對于進一步降低我國人群HBV新發感染率，促進我國消除病毒性肝炎將起到重要作用。然而，從科學研究成果轉化到臨床實踐仍有很長的路要走。由于在臨床實踐中，往往難以做到像臨床研究中那樣對患者按照標準流程規范地采取措施，發生HBV母嬰傳播的案例屢見不鮮。基于上述認識，意識到推動新的HBV母嬰阻斷措施在人群中的實施是我國迫切的公共衛生需求。2016年，世界衛生組織（WHO）正式發布了《全球衛生部門病毒性肝炎戰略》［2］，提出到2030年消除病毒性肝炎對公共衛生的威脅，期望到2030年在2015年的基礎上將新發感染例數減少90%。母嬰傳播是HBV的最主要傳播途徑，阻斷HBV母嬰傳播是減少新發感染的關鍵。中國是全球乙肝疾病負擔最重的國家，約有2 300萬育齡期女性攜帶HBV，導致每年有超過5萬名嬰兒通過母嬰傳播途徑感染HBV［11］。因此，中國在HBV母嬰阻斷方面的成效將對2030年是否能實現全球消除乙肝的目標產生重大影響。在此背景之下，本團隊在國際上首次提出“乙肝母嬰零傳播“理念，并于2015年啟動了”乙肝母嬰零傳播工程”（即“小貝殼”項目）。該項目是由中國肝炎基金會支持的全國性公益項目，旨在通過對乙肝孕婦及其嬰兒進行規范化管理，以達到進一步減少甚至消除HBV母嬰傳播的目的，促進消除乙肝對公共衛生的威脅［12-14］。

然而，一個新的理念的提出，不可避免地會面臨一些質疑和爭議。首先，真的能做到母嬰“零”傳播嗎？母嬰傳播有3種方式：宮內傳播、產時傳播和產后傳播。理論上，在新生兒免疫預防基礎上聯合母親妊娠期抗病毒干預能夠有效地阻斷產時傳播和產后傳播，但是難以阻斷宮內傳播，既然如此，如何做到“零”傳播？其實，“零”傳播是一個理念，也是一個夢想，正如WHO提出“2030年全球消除病毒性肝炎的公共衛生危害”的目標一樣，“零”傳播理念的提出是為了激勵肝病學界努力實現”沒有乙肝的未來“這一共同愿景。而且，既往諸多小樣本研究［7，9-10，15］已證明，經過妊娠期抗病毒干預結合新生兒聯合免疫接種，乙肝母嬰傳播的發生率確實可以降至“零”，提示宮內傳播的發生率極低，或者一部分宮內傳播也是可以成功阻斷的。

其次，有必要實現母嬰“零”傳播嗎？未采取聯合免疫預防策略前，生于HBeAg陽性慢性HBV感染母親的新生兒感染率為70%～90%［16］，實施聯合免疫后則降至5%～10%。公共衛生專家從群體角度來看，聯合免疫已取得了良好的效果，堅持當前的預防措施可使我國人群中HBV感染率持續降低。此外，如果將妊娠期抗病毒干預作為阻斷HBV母嬰傳播的服務內容之一，在慢性HBV感染孕婦中廣泛實施，將會帶來妊娠期用藥安全性的問題和增加醫療花費的衛生經濟學問題。臨床醫生從個體角度來看，因妊娠期未行抗病毒干預而導致母嬰傳播，嬰兒出生即感染了HBV，不但長期攜帶病毒，還有發展為肝硬化、肝癌的風險，這顯然是難以接受的。

既往研究表明，妊娠期抗病毒治療的安全性良好。美國抗逆轉錄病毒妊娠登記項目（Antiretroviral Pregnancy Registry）中期報告的數據［17］顯示，2006—2023年，妊娠期暴露于TDF的母親所生嬰兒的出生缺陷率為2.1%～2.6%，而同期美國亞特蘭大市正常婦女新生兒出生缺陷發生率為2.7%。兩項隨機對照試驗［9，15］對比了妊娠期服用TDF抗病毒治療和未抗病毒治療兩組母親所生新生兒的出生缺陷發生率，均未發現明顯差異。此外，多項真實世界研究及薈萃分析［18-21］表明，妊娠中晚期服用TDF抗病毒阻斷母嬰傳播，不會增加新生兒出生缺陷發生率。此外，有研究［22］對妊娠期服用TDF治療的母親所生嬰兒進行了為期192周的隨訪，結果表明，TDF暴露組嬰兒和對照組嬰兒的身體發育、神經發育和骨密度等方面指標均無顯著差異。綜上，妊娠期服用TDF阻斷母嬰傳播的安全性良好。

妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播具有衛生經濟學獲益。一項研究［23］采用決策樹和馬爾可夫模型分析了幾種阻斷乙肝母嬰傳播策略的成本效益，發現新生兒聯合免疫接種結合妊娠期抗病毒干預的策略比單用新生兒聯合免疫接種的策略具有更好的成本效益比。英國學者［24］采用動態模擬模型研究分析妊娠期抗病毒干預預防母嬰傳播的成本效益，提出在嬰兒出生后聯合免疫的基礎上增加妊娠期抗病毒干預，到2030年前，全球可以避免110萬嬰兒被感染；到2100年前，可以避免320萬新生兒被感染。另外，我國學者［25］采用模型分析預測我國何時能夠達到WHO提出的2030年消除HBV母嬰傳播的目標，結果顯示，如果維持新生兒聯合免疫的阻斷策略，我國可以在2029年達到目標，如果增加妊娠期服用TDF的阻斷策略，可以提前到2024年達到目標。

因此，采用妊娠期抗病毒干預措施追求母嬰“零”傳播，不僅具有更好的成本效益，也有助于我國達到WHO提出的消除乙肝母嬰傳播的目標。

“零”傳播的目標既已明確，如何實現這一目標呢？“小貝殼”項目以實施科學的理念和方法為指導，確認了乙肝母嬰傳播阻斷的有效措施，即妊娠期抗病毒干預和嬰兒的聯合免疫。在此基礎上，結合中國國情，制定了《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程（2021年）》（以下簡稱《管理流程》）［26-27］。該流程對HBV感染孕婦的篩查、評估、妊娠期管理、分娩管理、抗病毒藥物應用與停藥時機及嬰兒免疫等10個方面提出了標準化的管理建議，為乙肝母嬰阻斷提供了技術指導性文件，是中國專家依據中國數據制定的臨床方案在臨床實踐中推廣應用的經典案例。此外，為推動流程的落地，本團隊牽頭創新性研發出一款智能移動醫療工具“小貝殼”APP，用于乙肝孕產婦的管理。“小貝殼”APP不僅提高了臨床管理的效率，還通過醫患溝通、患者信息收集和健康教育等功能，提高了患者的依從性。

“小貝殼”項目分為3個階段實施。第一階段（2015年7月—2018年5月）為試點階段，在全國10家醫院多中心隊列研究，第一階段研究結果表明HBV母嬰傳播率可降至0.88%［28］。第二階段（2015年7月—2025年12月）為全面實施階段，將試點階段的成功經驗在全國178家醫院推廣，同時開展了大規模前瞻性真實世界研究，期中分析（2015年7月—2022年1月）結果顯示，HBV母嬰傳播率可進一步降至0.23%，并且按照標準流程管理組的HBV母嬰傳播率顯著低于未按照標準流程管理組的HBV母嬰傳播率。此外，亞組分析還發現，HBV母嬰傳播率在不同的地域、經濟水平、就診醫院類型和就診醫院等級的患者中均很低，表明綜合干預措施效果顯著，并具有良好的可行性和可推廣性。第三階段（2018年1月—2019年12月）為覆蓋社區階段，項目在深圳市寶安區探索“醫院-社區一體化”的母嬰阻斷管理模式，通過設立“E門診”，為轄區內的乙肝孕婦提供“一站式”的母嬰阻斷服務，同時開展了基于社區的流行病學研究，結果表明HBV母嬰傳播率可降至0.23%，證實了“醫院-社區一體化”的母嬰阻斷管理模式的可行性，為下一階段在更大范圍內推廣應用打下了基礎。“小貝殼”項目通過真實世界的研究，表明實施綜合干預策略后HBV母嬰傳播率可降至0.23%，使得乙肝母嬰“零”傳播的理想有望變成現實。這項成果于2024年1月31日在國際頂級期刊Nature Medicine作為封面文章正式在線發表［29］。執行編輯為封面文章撰寫的述評中寫到，“小貝殼研究表明，在中國不同醫療衛生條件下，綜合性干預措施是阻斷乙肝母嬰傳播的有效且可行的措施”。

可以欣喜地看到，“小貝殼”項目實施以來，在消除病毒性肝炎方面的公共衛生政策發生了積極的變化。2020年7月，WHO于“世界肝炎日”前夕發布了《孕期抗病毒預防HBV母嬰傳播指南》（以下簡稱《指南》）［30］，首次推薦采用孕期抗病毒治療來預防HBV母嬰傳播，且該指南引用了“小貝殼”項目第一階段的研究結果。2020年11月，國家衛健委婦幼司發布了《預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作規范（2020年版）》［31］，將妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播寫入《預防乙肝母嬰傳播干預服務技術要點》，標志著妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播已成為公共衛生服務項目內容在全國推行。2023年2月，廣東省衛健委印發通知，在全省婦幼保健機構建設“母嬰健康E門診“，推行母嬰阻斷的整合服務模式。上述公共衛生政策的發布說明，從國際到國內，消除乙肝的母嬰傳播已經形成廣泛共識，且正在逐步實施并取得成效。2023年國家衛健委辦公廳發布通報，北京市、廣東省、湖南省、江蘇省、云南省通過認證，成為第一批消除艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播的省（市）。

當前，我國消除病毒性肝炎工作已取得可喜的進展，真實世界研究表明，乙肝母嬰傳播率已降至0.23%，新發感染人數將持續減少。海南、福建、廣東等乙肝流行率較高的省份先后啟動了全省的消除病毒性肝炎行動。今年4月份在廣州召開的“2024年大灣區肝病國際論壇暨消除病毒性肝炎大會”發布了《消除病毒性肝炎——大灣區倡議》，呼吁全社會力量共同參與，通過提升病毒性肝炎知曉率、篩查率和診斷率，提高病毒性肝炎的治療率，降低新發感染率和相關死亡率，擘畫出消除病毒性肝炎的新藍圖。經過社會各界的不斷努力，中國在病毒性肝炎防治工作上必將加速前進，成為全球典范。我們堅信，沒有乙肝的未來終將到來！

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉志華負責設計論文框架，起草并修改論文；侯金林負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并修改及定稿。

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收稿日期：2024-09-04；錄用日期：2024-09-18

本文編輯：林姣

引 證 本 文 ： LIU ZH， HOU JL. Toward zero mother-to-child transmission of hepatitis B virus： From controversy to consensus [J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2137-2140.

劉志華， 侯金林. HBV母嬰零傳播——從爭議到共識[J]. 臨床肝 膽病雜志， 2024， 40（11）： 2137-2140.