免疫檢查點抑制劑相關心肌炎合并三度房室阻滯植入永久性心臟起搏器1例

［摘要］" 近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多種癌癥的治療領域取得了顯著進展，同時也伴隨著免疫相關不良事件，其中ICIs相關心肌炎的發病率較低，但致死率高，而早期識別及治療是避免嚴重并發癥的關鍵。本文報道1例因程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑相關免疫性心肌炎合并三度房室阻滯而植入永久性心臟起搏器患者的診療經過。

［關鍵詞］" 免疫檢查點抑制劑；心肌炎；房室阻滯；永久性心臟起搏器；肺癌

［中圖分類號］" R542.21

［文獻標志碼］" C

［文章編號］" 2095-9354（2024）06-0567-05

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.006

［引用格式］" 肖勇，張舟，彭莎，等. 免疫檢查點抑制劑相關心肌炎合并三度房室阻滯植入永久性心臟起搏器1例［J］. 實用心電學雜志， 2024， 33（6）： 567-571.

基金項目： 湖南省衛生健康委員會科研資助項目（202203014682）；中國藥文化研究會醫藥科教分會科研一般項目（2024KXJS0004）

作者單位： 416000 湖南 吉首，吉首大學醫學院（肖勇）；416000 湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫院心內科（肖勇，張舟，彭莎）；571100 海南 ?？?，海南省老年病醫院心臟中心（王福軍）

作者簡介： 肖勇，碩士研究生在讀，主要從事心血管內科臨床的相關研究。

通信作者： 張舟，E-mail： 2448641933@qq.com

患者男，67歲，因肌痛、乏力1月余，加重伴心悸、氣促2 d入院。1月余前患者確診為“左上肺中分化鱗狀細胞癌（T1cN1M0ⅡB期）”于外院行一周期化療，方案為“特瑞普利單抗280 mg+紫杉醇針340 mg+卡鉑0.5 g”；36 d后出現周身肌痛、乏力，以雙下肢為著，無胸悶、胸痛、心悸，無發熱、畏寒、咳嗽、咽痛等其他不適。2 d前患者自覺周身乏力明顯，眼瞼難以睜開，并出現心悸、氣促，感胸悶，但無胸痛，遂于湘西土家族苗族自治州人民醫院就診并完善首份心電圖（圖1）示：竇性心動過速（108次/min），三度房室阻滯，房室交接區逸搏心律（36次/min），ST-T改變。查高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）3.151 ng/mL、乳酸脫氫酶（LDH）1 632 U/L、肌紅蛋白（Myo）7 535 ng/mL、肌酸激酶（CK）9 652 IU/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）216 ng/mL、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）1 889.97 pg/mL。急診冠狀動脈（簡稱冠脈）造影檢查示：左前降支、左回旋支及右冠脈均未見有臨床意義的狹窄病變，TIMI血流3級。排除急性心肌梗死可能，行急診心臟臨時起搏器植入術，術后轉入我科病房繼續治療，患者感心悸、氣促、胸悶較前緩解，但仍有肌痛、乏力。入院時查體：體溫36.5 ℃；心率60次/min（臨時起搏），呼吸20次/min，血壓122/71 mmHg。眼瞼下垂，眼球無震顫，雙側瞳孔等大等圓。兩肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕性啰音。心律齊，心音低，心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟無壓痛。雙下肢腓腸肌壓痛，雙下肢無明顯水腫。胸片未見明顯異常。心臟彩超：左心房內徑30 mm，左心室舒張末期內徑45 mm、左心室收縮末期內徑31 mm，左心室射血分數60%，室壁運動未見異常。病原學檢查：腺病毒核酸為陽性，血清學為陰性。血氣分析、尿常規、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、凝血功能等基本正常。

考慮到患者系老年男性，首發癥狀為肌痛、乏力，有肺癌病史及化療藥物治療史，心肌損傷標志物、NT-proBNP水平均升高，心電圖示新發三度房室阻滯，冠脈造影未見明確嚴重狹窄及閉塞，近期也無發熱、咳嗽、腹瀉等病史，故臨床診斷為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相關心肌炎（危重型），三度房室阻滯，心功能Ⅲ級；冠脈粥樣硬化性心臟??；原發性支氣管肺癌化療后等。治療方案：① 植入臨時心臟起搏器。② 免疫調節治療，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉200 mg/d靜脈滴注維持4 d后減量至100 mg/d，后每3～5 d根據復查情況逐步減量至60、40 mg/d，減至40 mg/d平臺期時改為口服等劑量甲潑尼龍片，遂每周減量5 mg至維持劑量（5 mg/d）；給予人免疫球蛋白22.5 g/d靜脈滴注維持4 d后，改為10 g/d靜脈滴注3 d，總劑量達120 g后停用。③ 針對心力衰竭，給予重組人腦鈉肽等抗心力衰竭治療，同時輔以磷酸肌酸等對癥支持治療。經上述治療1周后，患者胸悶、氣促等癥狀明顯緩解，心肌酶學指標明顯下降（圖2、表1），復查心臟彩超與前相似。復查心電圖（暫停臨時心臟起搏后描記）示：竇性頻率（75次/min）較前減慢，但仍為三度房室阻滯，且出現完全性右束支阻滯，房室交接區逸搏心律（45次/min），T波變化為臨時心臟起搏相關的電張調整性T波改變（圖3）。因考慮到房室阻滯不可逆，遂于入院后第10天為患者行永久性心臟起搏器（Boston Scientific L111）植入，術后心電圖見圖4?；颊卟∏楹棉D并于起搏器植入術后10 d出院。

討論" 本例肺癌患者在使用特瑞普利單抗ICIs后，出現肌痛、乏力，眼瞼下垂伴心悸、氣促及胸悶，同時心肌損傷標志物、NT-proBNP水平均升高，心電圖新發三度房室阻滯伴ST-T改變而冠脈造影未見明確嚴重狹窄及閉塞。雖該患者未行心內膜心肌活檢，但其臨床特點符合《免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監測與管理中國專家共識（2020版）》中對有可能的ICIs相關心肌炎診斷標準第三條［1］，即新升高的心肌損傷標志物（超過基線）和以下任何一項：① 臨床綜合征符合心肌炎；② 心肌-心包炎的心電圖證據，而且血管造影檢查排除了阻塞性冠脈疾病，故該病例可診斷為ICIs相關心肌炎。

ICIs是一類新型抗腫瘤藥物，主要包括程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細胞死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）。特瑞普利單抗是在臨床應用較多的PD-1抑制劑，為一種重要的免疫抑制分子，對免疫反應起負性調節作用。它通過阻止PD-1與PD-L1的結合，使T淋巴細胞恢復活性，從而激活人體免疫系統，抑制腫瘤細胞的生長，但活化的T淋巴細胞會對正常組織產生過度免疫反應，使其受到攻擊，從而導致免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的發生［2-3］，其本質上為免疫系統過度激活導致的炎性反應［4］。實際上，irAEs可累及全身各個系統或器官，其中ICIs相關心肌炎發病率較低（0.09%～1.14%），但致死率可達50%［5-6］，且發生時間要早于其他器官的irAEs，其中位發生時間27～65 d［7］。本例患者因肺癌應用特瑞普利單抗，于首劑用藥后第36天出現肌痛、乏力，心悸、胸悶和房室阻滯及心肌損傷標志物水平升高，發病時間與既往報道一致。

ICIs相關心肌炎的臨床表現多樣，少數患者可表現為無癥狀的心肌損傷標志物升高，初起癥狀多為乏力、心悸和氣促等非特異性不適，容易被忽視；如病情進一步發展，可出現呼吸困難、心力衰竭，甚至致死性的暴發性心肌炎。THAKKER等［8］搜索PubMed數據庫中ICIs相關心肌炎的病例報道，發現最常見臨床表現為心力衰竭，占38.5%；其次為傳導阻滯，占27.7%。心肌損傷標志物可用于ICIs相關心肌炎的初步診斷，一項研究顯示，ICIs相關心肌炎患者入院后72 h內，57例中有56例（98%）、42例中有37例（88%）和57例中有43例（75%）的cTn T、cTn I和CK水平分別升高［6］。ICIs相關心肌炎在心電圖上有多種不同表現，包括新發的傳導阻滯、電壓降低和復極異常等，容易演變為惡性心律失常；當出現完全性房室阻滯時，提示病情嚴重［9］。在ICIs相關心肌炎導致的心律失常中，房室阻滯發生率并不高，在需植入永久性心臟起搏器者中僅見零星個案報道［7，10］。本例患者經腎上腺糖皮質激素（沖擊+口服）等治療后，心肌損傷標志物及炎性指標水平基本恢復正常，顯示心肌免疫炎癥反應得到控制，但房室阻滯始終未能恢復，提示藥物難以改善其房室傳導功能，故選擇永久性心臟起搏器植入的治療措施。在起搏器的選擇上，因這類患者常使用大劑量腎上腺糖皮質激素沖擊治療，囊袋等感染的風險很高，所以雙腔無導線心臟起搏器為優先選擇。本例患者因為經濟原因，最終選擇雙腔起搏器植入。

一旦發生ICIs相關心肌炎，應立即停用ICIs。糖皮質激素是ICIs相關心肌炎的一線治療藥物，早期、足量的糖皮質激素有助于改善心肌炎患者的預后［11］。針對危重型患者，在給予大劑量激素沖擊治療的同時，應聯合丙種球蛋白，以及直接聯合強化免疫抑制治療（如他克莫司或嗎替麥考酚酯等）；如果出現高度和三度房室阻滯，則建議安裝臨時心臟起搏器，在病情仍進展的情況下，應及時給予聯合血漿置換及生命支持治療［12］。對于難以恢復的高度和三度房室阻滯，可植入永久性心臟起搏器。

國產ICIs于2018年6月首次在國內獲批使用，此后更多的國產ICIs陸續獲批用于臨床，為腫瘤患者提供了更多的治療選擇，并且其適應證正在不斷拓展。ICIs引起的心肌炎發病率低，但死亡率高，尤其是高度房室阻滯提示病情危重，故臨床上應做到早發現、早診斷、早治療，以及時發現輕癥患者和改善重癥患者不良預后。針對初始采用ICIs治療的患者，建議每周監測cTn水平和心電圖的變化情況，如有異?；虺霈F胸悶、氣促等臨床表現，則立即前往心內科就診，完善人腦利鈉肽、超聲心動圖和胸片，必要時進一步完善心臟磁共振、心內膜心肌活檢等檢查。由于ICIs相關心肌炎的規范化診療策略目前還處于探索階段，因此在診療過程中亟待加強多學科協作。

參考文獻

［1］中國抗癌協會整合腫瘤心臟病學分會， 中華醫學會心血管病學分會腫瘤心臟病學學組， 中國醫師協會心血管內科醫師分會腫瘤心臟病學專業委員會， 等. 免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監測與管理中國專家共識（2020版）［J］. 中國腫瘤臨床， 2020， 47（20）： 1027-1038.

［2］LYON AR， LPEZ-FERNNDEZ T， COUCH LS， et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association （EHA）， the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology （ESTRO） and the International Cardio-Oncology Society （IC-OS） developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology （ESC）［J］. Eur Heart J Cardiovasc Imaging， 2022， 23（10）： e333-e465.

［3］CHHABRA N， KENNEDY J. A review of cancer immunotherapy toxicity： immune checkpoint inhibitors［J］. J Med Toxicol， 2021， 17（4）： 411-424.

［4］THOMPSON JA， SCHNEIDER BJ， BRAHMER J， et al. NCCN guidelines insights： management of immunotherapy-related toxicities， version 1. 2020［J］. J Natl Compr Canc Netw， 2020， 18（3）： 230-241.

［5］劉運煒， 陳燕欣， 曾治民， 等. 免疫檢查點抑制劑相關心肌炎的研究進展［J］. 中國肺癌雜志， 2021， 24（9）： 668-672.

［6］WANG F， SUN X， QIN S， et al. A retrospective study of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis in a single center in China［J］. Chin Clin Oncol， 2020， 9（2）： 16. DOI： 10.21037/cco.2020.03.08.

［7］陳峰， 陳若菡， 戴研， 等. 免疫檢查點抑制劑相關免疫性心肌炎合并三度房室傳導阻滯1例［J］. 中華心律失常學雜志， 2023， 27（2）： 118-119.

［8］THAKKER RA， LEE MA， ALBAENI A， et al. Clinical characteristics and outcomes in immune checkpoint inhibitor therapy-associated myocarditis［J］. Cardiol Res， 2021， 12（5）： 270-278.

［9］LEHMANN LH， HECKMANN MB， BAILLY G， et al. Cardiomuscular biomarkers in the diagnosis and prognostication of immune checkpoint inhibitor myocarditis［J］. Circulation， 2023， 148（6）： 473-486.

［10］劉紅軍， 史濤濤， 胡斌， 等. 免疫檢查點抑制劑致雙向性室性心動過速1例［J］. 實用心電學雜志， 2023， 32（4）： 297-298.

［11］POWER JR， ALEXANDRE J， CHOUDHARY A， et al. Electrocardiographic manifestations of immune checkpoint inhibitor myocarditis［J］. Circulation， 2021， 144（18）： 1521-1523.

［12］王妍， 陳慧勇， 林瑾儀， 等. 免疫檢查點抑制劑相關心肌炎臨床診療實施建議［J］. 中國臨床醫學， 2023， 30（2）： 368-391.

（收稿日期： 2024-10-15）

（本文編輯： 顧艷）