持續性心房顫動病人臨床特征與BMP10變化及其危險因素

摘要目的：研究持續性心房顫動病人的臨床特征及骨形態形成蛋白10（BMP10）變化，并進行危險因素分析。方法：本研究以2019年8月—2020年8月住院診治的老年心房顫動病人為研究對象，根據心房顫動類型分為持續性心房顫動組（92例）和陣發性心房顫動組（88例）。收集病人基本臨床資料，接受超聲心動圖檢查，酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清 BMP10含量。并針對病人臨床資料及發病危險因素進行分析。結果：相較于陣發性心房顫動組，持續性心房顫動組年齡偏高，病程偏長，冠心病和瓣膜病比例更高，左心房內徑明顯增加，血清BMP10含量明顯偏高（P均＜0.05）。心功能分級及持續性心房顫動臨床特征與BMP10之間存在顯著相關性；多因素Logistic回歸分析顯示，持續性心房顫動的危險因素為BMP10、年齡、左心房內徑（P＜0.05）； 受試者工作特征（ROC）曲線下面積：年齡0.922［95%CI（0.871，0.972）］、左心房內徑0.720［95%CI（0.619，0.812）］、BMP10 0.936［95%CI（0.887，0.984）］，P均＜0.05。結論：持續性心房顫動病人血清BMP10水平相較于陣發性心房顫動病人呈高表達，其臨床特征與BMP10表達水平具有明顯相關性，BMP10可能是陣發性心房顫動轉變為持續性心房顫動的危險因素，有希望成為監測心房顫動疾病進展的有效指標。

關鍵詞持續性心房顫動；臨床特征；骨形態形成蛋白10；危險因素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.017

持續性心房顫動（long-standing persistent atrial fibrillation，LSP-AF）是持續性的快速性的心律失常，臨床上較為常見［1］。LSP-AF并發癥可導致心功能不全，形成心房內附壁血栓脫落造成腦栓塞等嚴重不良后果［2］。近年來，持續性心房顫動的發病率呈現出升高的趨勢，心房顫動病患群體迅速增長，持續性心房顫動的預防及治療成為重要的研究方向［3］。一些LSP-AF病人在復律治療后仍存在復發，而很多研究發現左心房內徑（LAD）、年齡、體質指數及心房顫動病史長短與心房顫動復發密切相關，但這些復發因素對于LSP-AF的預防和監測并不敏感［4］。因此，發掘能夠預測和監測心房顫動預后的血清因子非常有必要，這也是目前醫學者們研究的熱點和重點。骨形態形成蛋白10（BMP10）屬于骨形態形成蛋白家族（BMPs），主要在心臟中表達，在心肌細胞的發育中發揮作用［5］，研究顯示，BMP10能誘導干細胞定向分化為具有自主節律的成熟心肌細胞［6］，也有研究發現BMP10突變體顯示心室增大和高輸出量心力衰竭［7］。但其與心房顫動間是否存在相關性報道鮮見，分析誘發持續性心房顫動的危險因素有助于疾病的預防。本研究擬探討持續性心房顫動病人的臨床特征及BMP10變化，并進行危險因素分析，旨在為臨床預測及治療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2019年8月—2020年8月住院診治的老年心房顫動病人180例，年齡60～80歲。依據心房顫動類型分組：持續性心房顫動組92例，年齡（72.2±5.3）歲；陣發性心房顫動組88例，年齡（61.4±5.1）歲。依據美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。納入標準：1）經心電事件記錄儀、心電圖、24 h動態心電圖等實現明確記錄到的心房顫動發作；2）依據2010年歐洲心臟病學會（ESC）心房顫動治療指南進行心房顫動分類［8］。排除標準：初發心房顫動病人，Brugada綜合征，器質性心臟病，腫瘤、腦卒中等嚴重疾病；在近期出現嚴重感染的病人。本研究健康對照組為同時期健康體檢者60名，年齡（71.6±4.8）歲。本研究已通過醫院倫理委員會審批，且病人均知情同意。

1.2方法

1.2.1一般資料收集

本研究通過查閱病歷收集病人年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史等基線臨床資料。所有受試者入選后接受超聲心動圖檢查。

1.2.2血清BMP10檢測

取病人清晨空腹靜脈血后，酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清BMP10。

1.3統計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行數據處理。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用方差分析；定性資料以例數、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.13組一般資料及血清BMP10含量比較

相較于陣發性心房顫動組，持續性心房顫動組年齡、病程、冠心病和瓣膜病比例更高，左心房內徑明顯增加，血清BMP10含量偏高（P＜0.05）。詳見表1。

2.2BMP10與心功能分級的關系

不同心功能分級病人BMP10比較，結果顯示，心功能Ⅳ級病人BMP10明顯高于Ⅲ級，Ⅲ級病人BMP10明顯高于Ⅱ級（P＜0.05），且持續性心房顫動組高于陣發性房顫組（P＜0.05）。詳見表2、表3。

2.3持續性心房顫動病人BMP10與臨床特征的相關性

Pearson相關性分析顯示，持續性心房顫動病人血清BMP10含量與心功能分級、心肌缺血、心力衰竭、CK、CK-MB、cTnI之間存在正相關（P＜0.05）。詳見表4。2.4持續性心房顫動病人發病的多因素分析

將單因素分析差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、左心房內徑﹑BMP10是持續性心房顫動的危險因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.5受試者工作特征（ROC）曲線分析

ROC曲線分析顯示，ROC曲線下面積（AUC）為年齡0.922［95%CI（0.871，0.972）］、左心房內徑0.720［95%CI（0.619，0.812）］、BMP10 0.936［95%CI（0.887，0.984）］，P均＜0.05。

詳見圖1。2.6隨訪

治療后經過12個月隨訪，結果顯示，復發持續心房顫動9例，復發陣發性心房顫動12例，復發折返房性心動過速5例。BMP10與復發病人臨床特征具有相關性。詳見表6。

3討論

心房顫動的發生往往不是單一因素造成，多數心房顫動病人都有器質性心臟病，在冠心病、高血壓、充血性心力衰竭病人中較為常見［9］。目前電重構、自主神經、不應期離散性、折返機制等多機制共同作用可形成心房顫動［1］。持續性心房顫動治療后容易復發，研究持續性心房顫動的發病機制及危險因素，有利于持續性心房顫動的預測及治療。流行病學研究顯示，隨著年齡的增長陣發性心房顫動發展為持續性心房顫動的概率呈升高趨勢［10］。有研究認為，機體功能隨著年齡的增長在多方面發生改變，隨之機體各臟器逐漸向病理狀態發生改變［11］。本研究結果表明，相較于陣發性心房顫動組，持續性心房顫動組病人年齡偏高，且多因素分析發現，年齡是持續性心房顫動的獨立危險因素，具有一定的參考價值。

從病理生理學層面可認為心房重構及左心房內徑大小與心房顫動的發生有關系［12］。在特定病理條件下，時間依賴性的結構重塑可出現在心房結構中，纖維化轉變出現在心房組織中，心房內徑出現擴大現象，從而心房收縮及舒張功能發生改變，成為誘發和維持心房顫動的基礎［13-14］。在心房顫動中，更多折返激動允許存在于心房擴大中，心肌被間質增生縱向分離，心肌細胞被纖維條索分割、包繞促使心房顫動發生［15］。研究認為，心房顫動可引起左心房內徑增加，并且左心房內徑隨著陣發性、持續性、永久性心房顫動而逐漸增加。心房顫動時，心房有效收縮下降，使得血液在心房收縮末期余血量增多，左心房心肌細胞在容量負荷下，出現肥大以及間質纖維化，而心房擴大程度與持續時間具有正相關性［16］。本研究中，持續性心房顫動組左心房內徑大于陣發性房顫組，左心房內徑是心房顫動由陣發性轉向持續性的危險因素。

由于心肌細胞有限的再生能力，一直以來，對心臟疾病的治療成為困擾醫學的一個難題。研究表明，Wnt及BMPs等與心肌發育密切相關的基因及信號通路參與調控脊椎動物心臟的發生，在心肌發生損傷后其可能具有誘導移植干細胞向心肌細胞分化的作用［17-18］。BMPs在干細胞定向分化為心肌細胞的各個過程都發揮了其特別的作用，研究證實BMP2、BMP4、BMP10、BMP13能誘導干細胞定向分化為具有自主節律的成熟心肌細胞［19］。而針對BMP10的研究顯示，在某些心臟病發病條件下BMP10可被重新激活，但功能尚不清楚，動物實驗顯示，過表達BMP10可有效降低β-腎上腺素類似物長期過度刺激引起的心肌細胞死亡，保護受損心臟，表明BMP10能夠促進心肌細胞存活和防止心臟不良重塑［20-21］。也有研究發現，在正常發育的心臟中，BMP10在小梁心肌中更豐富，然后在出生后的心臟中局限于右心房［21］。還有報道發現，成年心室肌細胞中BMP10轉錄在高血壓反應中升高［22］，BMP10與心功能分級之間具有相關性，心功能分級越高，BMP10表達越強［23］。本研究中持續性心房顫動組BMP10表達水平高于陣發性心房顫動組；BMP10在不同心功能分級病人中表達水平不同，最高的為Ⅳ級，其次為Ⅲ級（P＜0.05），且持續性心房顫動組偏高（P＜0.05），BMP10與心功能分級呈正相關。提示BMP10可能對不良心血管事件的發生具有重要影響，其可能參與了持續性心房顫動的發生發展。而通過Pearson相關性分析顯示，持續性心房顫動病人血清BMP10含量與心室變大、心肌缺血、心力衰竭、CK、CK-MB、cTnI之間存在正相關性，提示不同臨床特征持續性心房顫動病人可能伴有BMP10異常表達，說明BMP10可能與CK、CK-MB、cTnI等已知心房顫動監測標志物相似，通過對BMP10水平變化的監測，發現其對心房顫動疾病的監測具有重要意義，而通過危險因素分析顯示，年齡，左心房內徑，BMP10是持續性心房顫動的危險因素，推測原因可能是由于心房組織重構所致。提示BMP10在心房顫動的發展中發揮一定的作用［24］。

ROC曲線分析顯示，年齡的AUC為0.922，左心房內徑為0.720，BMP10為0.936，其中BMP10的AUC最大，在判斷陣發性心房顫動轉變為持續性心房顫動方面具有很高的特異性，可見在心房顫動的診斷和預后評估中BMP10具有重要意義。治療后經過12個月隨訪，結果顯示，復發持續性心房顫動9例，復發陣發性心房顫動12例，復發折返房性心動過速5例。術后復發病人BMP10與臨床特征具有相關性，再次佐證BMP10在心房顫動預后監測中的重要意義。

綜上所述，BMP10在持續性心房顫動病人血清中呈現較高表達，與臨床特征具有相關性，是陣發性心房顫動轉變為持續性心房顫動的危險因素，其有希望成為心房顫動疾病發生和進展的診斷標志物。

參考文獻：

［1］CRONIN E M，BOGUN F M，MAURY P，et al.2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS expert consensus statement on catheter ablation of ventricular arrhythmias［J］.Europace，2019，21（8）：1143-1144.

［2］SCHWARTZ P J，ACKERMAN M J，ANTZELEVITCH C，et al.Inherited cardiac arrhythmias［J］.Nature Reviews Disease Primers，2020，6（1）：58.

［3］NIELSEN J C，LIN Y J，DE OLIVEIRA FIGUEIREDO M J，et al. European Heart Rhythm Association（EHRA）/Heart Rhythm Society（HRS）/Asia Pacific Heart Rhythm Society（APHRS）/Latin American Heart Rhythm Society （LAHRS） expert consensus on risk assessment in cardiac arrhythmias：use the right tool for the right outcome，in the right population［J］.Heart Rhythm，2020，17（9）：e269-e316.

［4］STAVRAKIS S，KULKARNI K，SINGH J P，et al.Autonomic modulation of cardiac arrhythmias：methods to assess treatment and outcomes［J］.JACC Clinical Electrophysiology，2020，6（5）：467-483.

［5］UPTON P D，PARK J E S，DE SOUZA P M，et al.Endothelial protective factors BMP9 and BMP10 inhibit CCL2 release by human vascular endothelial cells［J］.Journal of Cell Science，2020，133（14）：jcs239715.

［6］JUMABAY M，ZHUMABAI J，MANSUROV N，et al.Combined effects of bone morphogenetic protein 10 and crossveinless-2 on cardiomyocyte differentiation in mouse adipocyte-derived stem cells［J］.Journal of Cellular Physiology，2018，233（3）：1812-1822.

［7］REYAT J S，CHUA W，CARDOSO V R，et al.Reduced left atrial cardiomyocyte PITX2 and elevated circulating BMP10 predict atrial fibrillation after ablation［J］.JCI Insight，2020，5（16）：e139179.

［8］金欽陽，屈百鳴.房顫合并冠心病抗栓治療的新認識—基于2010 ESC心房顫動治療指南［J］.心腦血管病防治，2011，11（2）：140-142.

［9］HODKINSON H M，POMERANCE A.The clinical pathology of heart failure and atrial fibrillation in old age［J］.Postgraduate Medical Journal，1979，55（642）：251-254.

［10］SHAIK F A，SLOTWINER D J，GUSTAFSON G M，et al.Intra-procedural arrhythmia during cardiac catheterization：a systematic review of literature［J］.World Journal of Cardiology，2020，12（6）：269-284.

［11］ZHU Y J，SHAMBLIN I，RODRIGUEZ E，et al.Progressive cardiac arrhythmias and ECG abnormalities in the Huntington′s disease BACHD mouse model［J］.Human Molecular Genetics，2020，29（3）：369-381.

［12］張艷.左心房重構對房顫進展的影響［J］.影像研究與醫學應用，2020，4（18）：41-43.

［13］SEKO Y，KATO T，HARUNA T，et al.Association between atrial fibrillation，atrial enlargement，and left ventricular geometric remodeling［J］.Scientific Reports，2018，8（1）：6366.

［14］TAHA M，MISHRA T，SHOKR M，et al.Burden and impact of arrhythmias in asthma-related hospitalizations：insight from the national inpatient sample［J］.Journal of Arrhythmia，2021，37（1）：113-120.

［15］ZHAO J C，HANSEN B J，WANG Y F，et al. Three-dimensional integrated functional，structural，and computational mapping to define the structural \"fingerprints\" of heart-specific atrial fibrillation drivers in human heart ex vivo［J］.Journal of the American Heart Association，2017，6（8）：e005922.

［16］MOUNSEY J P，HUMMEL J P.Reduction of arrhythmia burden and reverse remodeling in patients with persistent atrial fibrillation and severe atrial remodeling：the benefits of hybrid ablation［J］.Pacing and Clinical Electrophysiology，2016，39（3）：213-215.

［17］WANG F，HUANG C，CARDIOLOGY D O，et al.Research progress of BMP and Wnt signaling pathway in cardiac development and biological pacemaker［J］.Advances in Cardiovascular Diseases，2019，40（1）：9-12.

［18］CAPASSO T L，LI B J，VOLEK H J，et al.BMP10-mediated ALK1 signaling is continuously required for vascular development and maintenance［J］.Angiogenesis，2020，23（2）：203-220.

［19］SALMON R M，GUO J X，WOOD J H，et al.Molecular basis of ALK1-mediated signalling by BMP9/BMP10 and their prodomain-bound forms［J］.Nature Communications，2020，11（1）：1621.

［20］TILLET E，OUARN M，DESROCHES-CASTAN A，et al.A heterodimer formed by bone morphogenetic protein 9（BMP9） and BMP10 provides most BMP biological activity in plasma［J］.Journal of Biological Chemistry，2018，293（28）：10963-10974.

［21］OUARN M，BOUVARD C，BONEVA G，et al.BMP9，but not BMP10，acts as a quiescence factor on tumor growth，vessel normalization and metastasis in a mouse model of breast cancer［J］.Journal of Experimental amp; Clinical Cancer Research，2018，37（1）：209.

［22］HODGSON J，SWIETLIK E M，SALMON R M，et al.Characterization of GDF2 mutations and levels of BMP9 and BMP10 in pulmonary arterial hypertension［J］.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020，201（5）：575-585.

［23］LEVET S，OUARN M，CIAIS D，et al.BMP9 and BMP10 are necessary for proper closure of the ductus arteriosus［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2015，112（25）：E3207-E3215.

［24］OWEN N E，NYIMANU D，KUC R E，et al.Plasma levels of apelin are reduced in patients with liver fibrosis and cirrhosis but are not correlated with circulating levels of bone morphogenetic protein 9 and 10［J］.Peptides，2021，136：170440.

（收稿日期：2022-09-18）

（本文編輯王麗）