醋酸潑尼松片聯合補陽還五湯治療特發性肺纖維化的療效研究

摘要： 目的：通過觀察醋酸潑尼松片聯合補陽還五湯治療特發性肺纖維化的臨床療效，為治療特發性肺纖維化提供一種新選擇。方法：選取2020—2022年間荊門市人民醫院（荊楚理工學院附屬中心醫院）感染科門診收治的特發性肺纖維化患者98例，將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各49例，對照組給予醋酸潑尼松片口服，觀察組給予醋酸潑尼松片和補陽還五湯口服，治療周期均為6個療程。結果：治療后觀察組血清細胞因子IL-6、TNF-α以及臨床癥候評分均低于對照組；觀察組的肺功能指標、臨床療效均高于對照組。結論：醋酸潑尼松片聯合補陽還五湯治療IPF的臨床療效顯著，可以降低細胞因子水平，改善臨床癥狀積分及肺功能，同時具有副作用少，療程短特點，值得臨床推廣應用。

關鍵詞：醋酸潑尼松片；補陽還五湯；特發性肺纖維化

中圖分類號：R453 " " "文獻標志碼：A " " "文章編號：1008-4657（2024）06-0007-06

0 " " " "引言

特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一種慢性間質性肺疾病，主要表現為刺激性干咳，臨床癥狀不明顯，常常不為患者被重視，很多患者在確診時已經是疾病的晚期階段，且多伴有進行性呼吸困難點。臨床研究顯示，IPF病人的中位生存期為3年［ 1 ］，部分患者在短期內出現呼吸功能惡化，是IPF患者死亡的重要原因，IPF目前尚無顯著有效的治療藥物，在《第一批罕見病目錄》中IPF被納入其中，說明探求此病的治療方法是我們面臨的一項重要挑戰。《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》［ 2 ］推薦藥物主要為吡非尼酮，吡非尼酮能延緩IPF進展、改善肺功能指數［ 3 ］。醋酸潑尼松片是一種糖皮質激素，可用于特發性肺纖維化患者的治療。中醫藥治療特發性肺纖維化歷史悠久，尤以補陽還五湯是為代表方，筆者通過在臨床觀察醋酸潑尼松片聯合補陽還五湯治療特發性肺纖維化的療效，為臨床工作者在治療上提供一種新選擇。

1 " " "資料與方法

1.1 " " "一般資料

病例來源為2020—2022年間荊門市人民醫院（荊楚理工學院附屬中心醫院）感染科就診的98例特發性肺纖維化患者，由計算機抽簽隨機分為對照組與觀察組，每組各49例，所有患者均簽署知情同意書，本項研究已通過醫院倫理管理委員會的審核并批準（臨床科研倫理號2023071701）。

1.2 " " "診斷標準、入組標準和剔除標準

1.2.1 " " " 診斷標準

符合《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》［ 2 ］的肺間質纖維化診斷標準：1、主要指標：①除外已知原因的間質性肺疾病，如某些藥物毒性作用、職業環境接觸史和結締組織病等；②肺功能異常，包括限制性通氣功能障礙和（或）氣體交換障礙；③胸部HRCT表現為雙下肺和胸膜下分布為主的網狀改變或伴蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃樣陰影；④支氣管鏡肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查不支持其它疾病的診斷；2、次要診斷條件：①年齡 ＞ 50歲；②隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難；③病程 ≥ 3個月；④雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro啰音。

1.2.2 " " " "納入標準

①符合西醫診斷標準特發性肺纖維化的患者；②FVC% ≥ 50%，診斷為 IPF ≤ 5 年；③對本次臨床試驗知情并且簽署知情同意書；④預計生存期大于6個月。

1.2.3 " " " "剔除標準

①并發其他肺部及呼吸系統疾病；②妊娠哺乳期婦女、未成年患者、精神障礙等特殊人群；③嚴重的肝腎功能不全者；④入組前已經服激素或抗纖維化藥物治療，影響本研究療效判斷者。

1.3 " " " "治療方法

對照組：醋酸潑尼松片始用藥劑量0.5 mg/kg，3次/日，而后以每2周減少5 mg劑量速度減至單日用藥5 mg維持治療。

觀察組：在對照組的基礎上給予補陽還五湯治療，補陽還五湯原方，每日一副，代煎，100 ml/次，3次/日，4周為1療程，治療6個療程。

1.4 " " " "觀察指標

1.4.1 " " " 細胞因子檢測

Luminex試劑盒檢測細胞因子基于ELISAE法檢測血清中細胞因子IL-6、TNF-α的水平。

1.4.2 " " " "肺功能測試

肺一秒率（FEV1/FCV）、肺一氧化碳彌散功能（DLCO）、肺總量（TLC）。依據常規肺功能檢查基層指南要求進行［ 4 ］。

1.4.3 " " " "臨床癥狀積分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［ 5 ］，記錄患者咳嗽、喘憋、咳痰、胸悶、胸痛5項主癥，將上述主癥按嚴重程度各分為無、輕、中、重4個等級并依次記為0、2、4、6分，治療前后由患者獨立填寫，收集患者填寫完的數據并統計分析。

1.4.4 " " " "臨床療效

比較兩組患者治療有效率，顯效：治療3個月，癥狀消失，發紺、肺部啰音消失，活動能力恢復，經過動脈血氣、肺功能、CT檢查、胸部X線檢查明顯恢復，癥狀積分減少 ≥ 70%；有效：治療3個月，癥狀消失，發紺、肺部啰音明顯減輕，活動能力明顯恢復，經過動脈血氣、肺功能、CT檢查、胸部X線檢查有所恢復，癥狀積分減少30%～69%；無效：未達到以上標準［ 6 ］。有效率 = （顯效 + 有效） / 總例數 × 100%。

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［ 6 ］進行臨床綜合療效評價。

1.4.5 " " " "不良反應

惡心嘔吐、腹瀉、轉氨酶（ALT、AST ≥ 120 U/L）異常升高、納差的發生率。

1.5 " " " "統計學分析

實驗采用SPSS22.0軟件進行數據處理，其中計量資料結果以均數 ± 標準差（x ± s）表示，采用單因素方差分析組間差異，組間比較方差齊時采用最小顯著性差異法，方差不齊時采Dunnett’s T3進行分析。以P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 " " " "結果

2.1 " " " "兩組患者治療前一般資料比較

由計算機隨機抽取分為兩組，兩組患者一般資料比較如表1所示。

由表1可知，兩組在年齡、性別、病程、CRP、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等基線數據均無明顯差異（P ＞ 0.05），存在可比性。

2.2 " nbsp;兩組患者治療前、治療后（6個療程）IL-6、TNF-α水平比較

兩組患者治療前后 IL-6、TNF-α水平比較如表2所示。

由表2可知，IL-6、TNF-α水平治療前兩組差異無統計學意義（P ＞ 0.05），治療后兩組IL-6、TNF-α指標均顯著下降，組間比較發現觀察組IL-6、TNF-α低于對照組，組間比較有顯著差異（P ＜ 0.001）。

2.3 " 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較

兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較如表3所示。

由表3可知，治療前兩組差異無統計學意義（P ＞ 0.05），具有可比性；治療后兩組臨床癥狀積分均下降，且觀察組降低更加顯著（P ＜ 0.05）。

2.4 " "兩組患者治療前后肺功能比較表

兩組患者治療前后肺功能比較如表4所示。

由表4可知，兩組患者肺功能相關指標FEV1/FCV%、DLCO、TLC經過治療后都明顯改善，組間比較有顯著差異（P ＜ 0.05）。

2.5 " "兩組患者臨床療效比較

兩組患者臨床療效比較如表5所示。

由表5可知，經過組間比較結果顯示，兩組間有效率比較差異具有統計學意義，且為治療組有效率高于對照組。

2.6 " "不良反應發生情況

兩組患者不良反應發生率比較如表6所示。

表6結果顯示，觀察組惡心嘔吐、腹瀉、納差發生率低于對照組，組間比較有顯著差異（P ＜ 0.05）。

3 " "討論

特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺炎，好發于中老年男性，主要表現為進行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導致低氧血癥，甚至呼吸衰竭，大多數患者雙下肺可聞及吸氣末爆裂音（velcro啰音），超過半數可見杵狀指（趾），終末期可出現發紺、肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全的征象，預后差。其病因未明及發病機制迄今尚未明確，但大量研究顯示細胞因子（IL-6、TNF-α）在IPF發生發展中起關鍵作用。IL-6是由單核細胞、肺巨噬細胞、肺成纖維細胞等分泌的促炎細胞因子，可促進肺泡成纖維細胞增殖、膠原蛋白聚集從而促進肺纖維化的形成［ 7-8 ］。TNF-α作為一種前炎癥細胞因子具有增加中性粒細胞和嗜酸粒細胞的功能，同時還介導其他細胞因子和炎癥因子的表達，并刺激成纖維細胞增殖及肺纖維的形成［ 9-10 ］，因此抑制促炎因子可以延緩特發性肺纖維化的進程從而起到抗纖維化的作用。

特發性肺纖維化治療缺乏明確顯著有效的治療方案，目前臨床上以吡非尼酮治療為主，吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，能夠抑制重要的促纖維化和促炎細胞因子，抑制成纖維細胞增殖和膠原沉積，能夠顯著地延緩用力呼氣肺活量下降速率，可能在一定程度上降低病死率。但長期使用存在明顯不良反應，主要包括光過敏，乏力、皮疹、胃部不適和厭食，有學者研究表明長期服用吡非尼酮亦無法延長患者生存期［ 11-12 ］。醋酸潑尼松片作為臨床常用的非甾體藥物，因其價格低廉且有一定效果，可應用于IPF的治療，主要通過有效抑制細胞免疫反應與炎癥反應來降低細胞因子炎癥水平，具有抗纖維化、降低氣道高反應性、改善肺功能的效果［ 13-14 ］，但也存在一定的弊端，長期使用糖皮質激素易導致水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂，限制其在臨床上應用。目前對特發性肺纖維化多主張聯合治療。

特發性肺纖維化屬中醫“肺痿”范疇，中醫認為IPF的發病機制為氣虛血瘀，提出以補氣為主，活血化瘀通絡為輔的治療原則。補陽還五湯作為治療IPF代表方劑，方中重用生黃芪取其能“補五臟諸虛、通調血脈，流行經絡”的功效，當歸養血行氣，兩者合用既補氣血，又通肺絡。現代藥理研究顯示，補陽還五湯方中單味藥對IPF的防治有效果，且復方通過多環節、多通道、多靶點發揮抗纖維化作用［ 15 ］用使補陽還五湯具有抑制炎癥因子的釋放、阻止成纖維細胞增殖，抑制膠原合成，進而起到抗纖維化、改善肺功能的作用。

本研究通過醋酸潑尼松片聯合補陽還五湯治療IPF，結果顯示觀察組在血清細胞因子水平、臨床癥候積分、肺功能和臨床療效方面顯著優于對照組醋酸潑尼松片。在不良事件方面，惡心嘔吐、腹瀉、納差發生率觀察組發生率明顯低于對照組，說明兩種藥物聯合應用具有不良反應發生率低的優勢。醋酸潑尼松片聯合補陽還五湯治療IPF的療效顯著，可以降低細胞因子水平，改善中醫癥候積分及肺功能，同時具有副作用少，療程短等特點，為特發性肺纖維化的治療提供一種新選擇，值得臨床推廣應用。本研究由于樣本量較少，存在一定局限性，另外兩種藥物應用的規范性以及不良反應有待進行深入研究。

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Study on the Therapeutic Effect of Prednisone Acetate

Tablets Combined with Bu Yang Huan Wu Decoction on

Idiopathic Pulmonary Fibrosis

FU Ying1， LIU Huai2， XIONG Qiaoli2， LIU Jun2， ZENG Long2

（1.Medical Department， Jingchu University of Technology， Jingmen 448000， China;

2.Infectious Diseases Department， Jingmen People's Hospital， Jingmen 448000， China）

Abstract：Objective： By observing the clinical efficacy of prednisone acetate tablets combined with Bu Yang Huan Wu Decoction in the treatment of Idiopathic pulmonary fibrosis Idiopathic pulmonary fibrosis， a new choice is provided for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Methods： A total of 98 Idiopathic pulmonary fibrosis patients admitted to the Department of infection of Affiliated Hospital to Jing chu Institute of Technology from 2020 to 2022 were randomly divided into the control group and the observation group， with 49 cases in each group. The control group was treated with prednisone acetate tablets， while the observation group was treated with prednisone acetate tablets and Bu Yang Huan Wu Decoction， and the treatment cycle was 6 courses. Results： After the course of treatment， the serum levels of IL-6， TNF-α and clinical symptom scores of the observation group were lower than those of the control group， the indexes of pulmonary function and clinical effect of the observation group were higher than those of the control group. Conclusion： Prednisone acetate tablets combined with Bu Yang Huan Wu Decoction is effective in the treatment of IPF， which can decrease the level of cytokines， improve the clinical symptom score and pulmonary function， and has the characteristics of less side effects and short course of treatment. It is worthy to the clinical application.

Key words：prednisone acetate tablets；Bu Yang Huan Wu Decoction；idiopathic pulmonary fibrosis