血清IL-17水平對醋酸炔諾酮治療子宮內膜異位癥患者疼痛效果的影響

［摘要］目的：分析血清白介素（interleukin，IL）-17水平對醋酸炔諾酮緩解子宮內膜異位癥（endometriosis，EMS）患者疼痛效果的影響。方法：選擇2020年10月至2022年10月于鎮江市第四人民醫院婦科就診的EMS患者105例（EMS組），另選擇同期健康體檢者80例（對照組），采用ELISA法檢測兩組血清IL-17水平；采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）對EMS組行疼痛評分，并分析血清IL-17水平與r-AFS分期、VAS疼痛評分的相關性。EMS患者采用醋酸炔諾酮治療1個月，根據治療前和治療后VAS疼痛評分，將其分為有效組（n=65）和無效組（n=40），采用Logistic回歸分析治療前血清IL-17水平對醋酸炔諾酮緩解EMS疼痛療效的影響，并繪制ROC曲線。結果：治療前，EMS組血清IL-17水平顯著高于對照組（Plt;0.05），且血清IL-17水平與r-AFS分期呈正相關（r=0.764，Plt;0.05），與VAS疼痛評分呈弱相關（r=0.251，Plt;0.05）；有效組治療前血清IL-17水平顯著低于無效組（Plt;0.05）；治療前血清IL-17水平升高是EMS患者醋酸炔諾酮緩解疼痛有效的危險因素（β=0.560，OR=1.751，Plt;0.05），ROC曲線下面積為0.814，敏感度為84.62%，特異度為72.50%，最佳截斷值為62.36 pg/mL。結論： 血清IL-17水平與EMS發生發展相關，可良好預測醋酸炔諾酮對EMS患者疼痛癥狀的療效。

［關鍵詞］子宮內膜異位癥；疼痛；白介素-17；醋酸炔諾酮

［中圖分類號］R711.74［文獻標志碼］A［文章編號］1671-7783（2024）06-0532-04

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230148

［引用格式］吳曉婷，羅蘭蘭，任才芳. 血清IL-17水平對醋酸炔諾酮治療子宮內膜異位癥患者疼痛效果的影響［J］. 江蘇大學學報（醫學版），2024，34（6）：532-535，549.

［基金項目］鎮江市重點研發計劃（社會發展）面上項目（SH2022033）

［作者簡介］吳曉婷（1990—），女，安徽天長人，碩士，主治醫師，E-mail：1023778808@qq.com

Assessment of the effect of serum IL-17 levels on the efficacy of

norethindrone acetate in the treatment of pain in patients with endometriosis

WU Xiaoting¹， LUO Lanlan²， REN Caifang³

（1. Department of Gynecology， the Fourth People′s Hospital of Zhenjiang， Zhenjiang Jiangsu 212003; 2. Department of Gynecology， Taizhou People′s Hospital， Taizhou Jiangsu 225300; 3. School of Medicine， Jiangsu University， Zhenjiang Jiangsu 212013， China）

［Abstract］Objective： To assess the effect of serum interleukin-17 （IL-17） levels for the effectiveness of norethindrone acetate in alleviating pain in patients with endometriosis （EMS）. Methods： A total of 105 EMS patients （EMS group） and 80 healthy subjects （control group） were selected from the Fourth People′s Hospital of Zhenjiang from October 2020 to October 2022. Serum IL-17 levels were detected by ELISA in both two groups. The Visual Analogue Scale （VAS） was used to assess pain in the EMS group， and the correlation between pre-treatment serum IL-17 levels， r-AFS classification， and VAS pain scores was analyzed. EMS patients were treated with norethindrone acetate for 1 month. According to VAS pain scores before and after treatment， EMS patients were divided into effective group （n=65） and ineffective group （n=40）. Logistic regression analysis was performed to evaluate the impact of pre-treatment serum IL-17 levels on the effectiveness of norethindrone acetate in alleviating EMS pain， and a ROC curve was plotted. Results： Before treatment， serum IL-17 level in EMS group was significantly higher than that in control group （Plt;0.05）， and serum IL-17 level was positively correlated with r-AFS classification （r=0.764， Plt;0.05）， and weakly correlated with VAS pain score （r=0.251， Plt;0.05）. The serum IL-17 level in the effective group was significantly lower than that in the ineffective group before treatment（Plt;0.05）. The increase of serum IL-17 level before treatment was a risk factor for the failure of norethindrone acetate to relieve pain in EMS patients （β=0.560， OR=1.751， Plt;0.05）. The area under ROC curve was 0.814， with a sensitivity of 84.62% and a specificity of 72.50%. The optimal cutoff value was 62.36 pg/mL. Conclusion： Serum IL-17 levels are closely related to the development of EMS and could be a good predictor of the efficacy of norethindrone acetate on pain symptoms in EMS patients.

［Key words］endometriosis; pain; interleukin-17; norethindrone acetate

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMS）是以子宮腔外存在功能性子宮內膜腺和基質為主要特征的育齡期婦女常見疾病，主要表現出為痛經、盆腔痛等多種癥狀，嚴重降低患者生活質量^［1-3］。目前，針對EMS的藥物治療可顯著緩解疼痛癥狀，治療方案通常從口服避孕藥或低成本孕激素開始，僅在無效或不耐受的情況下逐步使用高成本藥物^［4-5］。但是，EMS藥物治療周期較長，早期藥物的合理選擇可更大程度地減輕患者疼痛癥狀。白介素（interleukin，IL）-17是由CD4 Th17細胞分泌的促炎型細胞因子，在EMS患者血清、腹腔積液和子宮內膜異位病變中呈高表達，與EMS侵襲、生長和增殖密切相關^［6-7］。然而，IL-17在EMS患者治療中的指導價值尚不清楚。因此，本研究擬以醋酸炔諾酮治療EMS患者，探索EMS患者治療前血清IL-17水平與醋酸炔諾酮緩解疼痛療效的關系，以期為EMS患者早期藥物的選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年10月至2022年10月于鎮江市第四人民醫院婦科就診的EMS患者。納入標準：符合EMS診治指南（第三版）中提出的EMS診斷標準^［8］；年齡gt;18歲；有EMS相關疼痛癥狀；近3個月內未使用激素類藥物治療。排除標準：合并子宮腫瘤、子宮腺肌病、多囊卵巢綜合征、盆腔炎等其他婦科疾病；合并其他引起疼痛癥狀的疾病；合并呼吸、心血管、消化、風濕和神經系統疾病；對醋酸炔諾酮過敏或存在禁忌證；近期有懷孕計劃。

共納入EMS患者105例，年齡（37.05±6.43）歲，身高（160.31±6.74）cm，體重（60.41±4.48）kg，月經周期（29.20±2.88）d，孕次（1.71±0.67）次；EMS修訂版美國生育學會（revised American Fertility Society，r-AFS）分期Ⅰ期18例、Ⅱ期35例、Ⅲ期32例、Ⅳ期20例；視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）疼痛評分（6.49±1.87）分。另外，選擇同期本院健康女職工80例作為對照組，年齡（34.13±7.22）歲，身高（162.17±5.96）cm，體重（59.48±4.92）kg，月經周期（28.77±2.53）d，孕次（1.53±0.74）次。兩組年齡、身高、體重、月經周期和孕次比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

本研究通過鎮江市第四人民醫院倫理委員會審批通過（倫理批號：202312），所有受試者均知情同意，并且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 ELISA法檢測血清IL-17水平 所有受試者在月經結束后第3～5天使用含二氧化硅的促凝管采集空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置1 h，3 000 r/min離心10 min，收集上層血清。其中，EMS組采集治療前的靜脈血樣本。血清IL-17測定采用ELISA試劑盒（Proteintech公司），根據說明書操作。

1.2.2 VAS疼痛評分 詢問EMS組患者疼痛嚴重程度，取10 cm長直尺，0 cm段為無痛，10 cm段為最劇烈疼痛，患者根據自己感受到的疼痛程度，在直尺上進行標記評分。評估EMS組治療前和治療1個月后的VAS疼痛評分。

1.2.3 治療和效果判定 EMS組在完成外周血樣采集后予以醋酸炔諾酮（上海信誼天平藥業有限公司，2.5 mg/d）治療1個月，比較治療前和治療后VAS疼痛評分。以VAS疼痛評分下降30%作為評價干預是否有效的界值^［9］，計算EMS患者個體VAS疼痛評分變化。（治療后VAS疼痛評分－治療前VAS疼痛評分）/治療前VAS疼痛評分×100%≥30%患者納入有效組；反之，＜30%患者納入無效組。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 8.0軟件包進行數據處理。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用n（%）表示，組間比較采用χ²檢驗。Spearman相關性分析用于血清IL-17水平與r-AFS分期相關性評估，Pearson相關性分析用于血清IL-17水平與治療前VAS疼痛評分相關性評估。采用單因素Logistic回歸分析治療前血清IL-17水平對醋酸炔諾酮緩解疼痛療效的影響。采用ROC曲線分析治療前血清IL-17水平對醋酸炔諾酮緩解疼痛療效的預測價值。雙側檢驗，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清IL-17水平比較

由圖1可見，EMS組治療前血清IL-17水平顯著高于對照組（t=15.12，Plt;0.01）。

2.2 EMS患者治療前血清IL-17水平與r-AFS分期、VAS疼痛評分的相關性分析

結果顯示，治療前，EMS患者血清IL-17水平與r-AFS分期呈正相關（r_s=0.764，Plt;0.05），與VAS疼痛評分呈弱相關（r=0.251，Plt;0.05）。

2.3 醋酸炔諾酮治療后不同療效患者臨床特征比較

結果顯示，有效組治療前血清IL-17水平顯著低于無效組（Plt;0.05），兩組間年齡、BMI、月經周期、孕次、r-AFS分期和治療前VAS疼痛評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.4 治療前血清IL-17水平的Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析結果顯示，治療前血清IL-17水平升高是EMS患者醋酸炔諾酮緩解疼痛有效的危險因素（β=0.560，OR=1.751，Plt;0.05）。

2.5 治療前血清IL-17水平對醋酸炔諾酮緩解疼痛效果的預測價值

治療前血清IL-17水平預測醋酸炔諾酮緩解疼痛效果的ROC曲線下面積為0.814，敏感度為84.62%，特異度為72.50%，最佳截斷值為62.36 pg/mL。

3 討論

IL-17是參與EMS發生的重要信號分子。在雌激素和異位微環境的調控下，子宮內膜基質細胞和Th17細胞會產生更多的IL-17^［6，10］。IL-17增加可進一步引起M2巨噬細胞的招募和分化，導致異位病灶增加、生長和侵襲^［6，10］。此外，IL-17還可促進異位病灶對免疫的逃逸，并促進EMS進展，在EMS的發病機制和進展中發揮重要的調節作用^［6，10］。r-AFS分期量表常用于臨床評估EMS分期，對EMS的癥狀評估和治療指導具有重要價值^［11］。王宏鋒等^［12］研究發現，EMS患者血清中性粒細胞活化肽-78、人附睪分泌蛋白E4、單核細胞趨化因子蛋白-1、IL-6較對照組顯著升高，且其均與患者r-AFS分期呈正相關，提示上述因子的表達可能參與影響EMS的疾病進展。劉恒煉等^［13］研究發現，EMS痛經患者血清IL-17水平較對照組明顯升高（Plt;0.01）。本研究結果顯示，EMS患者治療前血清IL-17水平較對照組顯著升高，且治療前血清IL-17水平與r-AFS分期呈正相關，進一步提示IL-17可能參與EMS的發生和發展。

疼痛是EMS的核心癥狀之一，其具體發生機制復雜，包含炎癥、外周和中樞疼痛發生器、內分泌變化以及外周和中樞神經系統的結構改變等^［14-15］。醋酸炔諾酮屬于低成本孕激素類藥物，常用于EMS的治療^［16-17］。本研究結果顯示，治療前血清IL-17水平與VAS疼痛評分呈弱相關，這與劉恒煉等^［13］報道的疼痛程度越重的EMS患者血清IL-17表達越高一致，提示IL-17可能與EMS患者疼痛程度相關，但本研究中相關性較弱，提示IL-17與VAS評分之間可能并非簡單的線性關聯，可能有其他潛在的混雜變量影響。

目前，盡管多項研究揭示EMS患者血清中存在大量標志物的改變，但這些標志物的應用多局限于EMS的診斷領域^［18-19］。Song等^［20］對EMS患者術后進行3年隨訪發現，術后低表達的血清lncRNA LINC01465水平可用于預測EMS復發，提示一些血清標志物在EMS的預后評估中具有良好的臨床價值。本研究結果顯示，治療前血清IL-17水平升高是醋酸炔諾酮治療疼痛有效的危險因素；此外，構建的ROC模型結果也顯示，治療前血清IL-17水平可有效預測醋酸炔諾酮緩解疼痛的療效，有待臨床進一步推廣和驗證。

綜上所述，血清IL-17水平與EMS發生發展密切相關，且治療前水平可良好地預測醋酸炔諾酮治療EMS患者疼痛癥狀的效果。然而，由于臨床隨訪的困難和患者依從性欠佳，本研究未檢測EMS患者醋酸炔諾酮治療后的血清IL-17水平，缺乏對EMS患者治療前與治療后血清IL-17水平比較，有待后續進一步完善。

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［收稿日期］2023-05-30［編輯］劉星星