烏梅丸加減治療帕金森病的Meta分析及GRADE評價

摘要：目的 系統評估烏梅丸加減治療帕金森病（parkinsons disease，PD）的療效和安全性。方法 計算機檢索Cochrane Library、EMBASE、Web of Science、PubMed、CNKI、CBM等中英文數據庫及臨床試驗中心，關于烏梅丸治療PD的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），檢索時限從建庫至2023年4月。進行資料整理及數據提取等工作后，最終納入8項研究，治療組（烏梅丸）和對照組分別納入226例。使用RevMan 5.3及stata14軟件進行薈萃分析，使用GRADEpro GDT評估各項結局指標的證據質量。結果 治療組降低PD統一評分量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）的各項量表積分較對照組明顯，其中在改善UPDRS I、III、IV方面具有統計學意義，結果分別為［MD=-0.769，95%CI（-1.213～-0.324），P=0.001］、［MD=-2.211，95%CI（-2.713～-1.708），P=0］、［MD=-0.526，95%CI（-1.041～-0.012），P=0.045］。2組在改善UPDRS總分方面差異無統計學意義［MD=3.964，95%CI（-9.465～17.392），P=0.563］。治療組能顯著提高治療有效率，差異具有統計學意義［RR=1.709，95%CI（1.361～2.145），P=0］。各項研究均未發現不良事件發生及與治療有關的檢驗指標異常。GRADE證據質量分級結果為UPDRS I、UPDRS III、UPDRS IV及有效率方面均為中等級別，UPDRS II為低等級，UPDRS總分為非常低。結論 烏梅丸加減的應用對PD的治療有一定效果，且具有良好的安全性。

關鍵詞：烏梅丸；帕金森病；Meta分析；GRADE評價

中圖分類號：R743 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）08-0024-09

帕金森病（parkinson's disease，PD）是全球常見的神經退行性疾病，其典型特點是多巴胺（dopamine，DA）神經元的丟失和路易體（lewy body，LB）的形成［1］。PD的臨床表現包括運動癥狀（震顫、強直、運動遲緩和姿勢不穩等）和非運動癥狀（嗅覺喪失、便秘、睡眠障礙、癡呆和抑郁），該疾病的復雜性和長療程給患者和家屬帶來極大痛苦［2］。調查顯示，在過去的十幾年里，全世界受帕金森病和癡呆癥困擾的絕對人數增加了一倍多，與1990年相比，2019年PD對整個社會經濟及健康壓力排名從第14位上升到第10位，PD負擔在70～84歲人群中達到頂峰，且60歲以后，PD的發病率與年齡增長呈正比［3-4］。根據我國PD及運動障礙學組制定的治療指南，藥物治療是主要且有效的手段，復方左旋多巴、抗膽堿能藥物、金剛烷胺等在早期效果較顯著，但效果會隨著使用時間的延長而降低，且隨著病程的逐漸進展，用藥劑量增加，副作用和并發癥也隨之顯現。

PD在祖國傳統醫學方面屬“顫癥”范疇，從其以肢體震顫為主的臨床表現來看，辨病臟在肝，在經為厥陰。烏梅丸是仲景之方，具有安蛔止痛，溫臟補虛之功。清代柯琴又認為“烏梅丸為厥陰主方”，用烏梅丸治療顫癥可收“斂肝熄風，養血濡筋”之效，根據患者“主癥之異，陰陽之別”，隨癥加減后可以更好調節患者的焦慮、失眠、疼痛等非運動癥狀［5］。現已有多項臨床研究圍繞烏梅丸及其加減用藥的方劑進行觀察討論，其治療PD的療效也比較確切，但尚缺乏系統整理評估。故本文將通過檢索各大數據庫，收集已發表的相關RCT進行Meta分析，客觀評價該方在PD患者中的臨床效果，以期提供更多的醫學實踐證據。

1 方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：PD患者應用烏梅丸加減單藥或聯合治療對比其他治療的研究。（2）研究設計：RCT。（3）研究對象：符合明確的PD診斷標準的患者，其他條件不做設定。（4）干預措施：治療組予烏梅丸加減單藥或聯合治療，對照組予其他藥物或物理治療或安慰劑。烏梅丸方藥組成參考中國中醫藥出版社出版的《方劑學》（第九版）。（5）結局指標中有以下其一項：①主要指標：UPDRS（包括 UPDRS-I、UPDRS-II、UPDRS-III、UPDRS-IV及總分）。②療效指標：有效人數及有效率。③安全性指標：不良事件發生或檢驗指標異常。

1.1.2 排除標準 （1）動物試驗、綜述或重復登載的研究、會議論文。（2）文獻為非RCT研究。（3）無法獲取全文的文獻。（4）數據不完整或錯誤，無法進行數據合并的文獻。（5）試驗設計不嚴謹，統計方法不恰當；

1.2 信息來源 檢索包括Cochrane Library、EMBASE、Web of Science、PubMed、中國知網數據庫（CNKI）、中國科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等中英文數據庫及臨床試驗中心，檢索時限設定：起始時間不限制，截止時間為2023年4月。

1.3 檢索策略 檢索時將主題詞與自由詞相結合。由于不同數據庫的檢索要求不一致，檢索詞有部分增減。中文檢索詞：PD、烏梅丸、隨機對照試驗等。英文檢索詞：Parkinsons disease、wumei pills、randomized controlled trial、randomized、Placebo、RCT等。（完整檢索詞和檢索式見補充材料）

1.4 文獻篩選、資料整理、數據提取

1.4.1 文獻篩選 2位研究者閱讀文獻的題目及摘要后剔除研究內容不符合研究，對余下文獻全文閱讀后進一步篩選，除去研究內容相同的文章，若在篩查過程中產生異議則交由第三人最終判決。資料整理及數據提取工作也由2位研究者同時進行。

1.4.2 資料整理 資料提取表內容包括作者姓名、登載時間、樣本量、隨機方法、觀察時間、干預手段（用法用量）、治療癥型、文獻質量的評價指標、結局指標等。

1.4.3 數據提取 連續型變量的結局指標搜集治療前后治療組及對照組的均值、標準差以及樣本量。二分類變量的結局指標結果分別搜集2組治療后有效人數（包括稍進步+進步+明顯進步）和總樣本量。若文中未直接提供以上資料者，根據所使用軟件結合相關公式進行計算。全部工作結束后再次進行驗核，以避免錯誤和遺漏。

1.5 文獻質量評價 按Cochrane系統評價手冊風險偏倚評估工具對納入的文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、研究人員和受試者盲法、結果評估者盲法、結局資料的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。每一項按照低風險（low risk）、不清楚（unclear risk）和高風險（high risk）三個等級進行評價。運用RevMan 5.3制作偏倚風險圖。

1.6 統計學方法 采用stata14進行Meta分析。從原始研究中提取文獻基本信息及數據后導入軟件進行合并和換算。對于二分類變量，計算出2組的無效人數，先使用固定效應模型（Fixed，M-H）合并，效應量選用相對危險度（RR值），統計后I2作為評估異質性檢驗的標準，若I2≤50%，繼續選擇固定效應模型進行分析，繪制漏斗圖查詢偏倚，若有偏倚時可進行剪補法；若I2>50%時，則改用隨機效應模型（Randomed，M-H）合并效應量，可制作拉貝圖和星狀圖進一步考察異質性的大小，必要時進行敏感性分析、Meta回歸和亞組分析查找異質性影響因素。對于連續性變量，先考察治療前基線期是否一致，以保證結果的準確有效性。若所有原始研究的效應量數據的單位一致時，可以選用加權均值差（WMD）；若參與分析的原始研究的效應量數據單位和測量方法不一致，或者均數之間的差異太大時，則使用標準化均數差（SMD）作為效應量，以排除測量單位和方差的差異，效應模型的選用及后續分析方法同上。[JP2]統計結果中若P<0.05，則否定原假設，表示兩者差異有顯著意義，反之。各效應量均以95%作為置信區間（95%CI）。

2 結果

2.1 篩選結果 數據庫檢索出21篇文獻，均為中文文獻，剔重后剩余文獻13篇，進一步閱讀和篩除，結局入選中文文獻8篇（具體篩選流程見圖1）。

2.2 納入文獻特征 共納入8項研究［6-13］，皆為中文文獻，合計452例患者，其中，治療組納入226例，對照組納入226例（見表1）。

2.3 納入文獻質量 所有納入研究均依照Cochrane風險偏倚工具進行文獻質量評價，使用RevMan 5.3繪制（見圖2、圖3）。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 UPDRS I評分比較 4項［6-9］研究總結了治療前后患者UPDRS I積分的變化情況，使用stata14進行基線期一致性檢驗，發現基線期2組的積分無差異（I2=0%，Z=0.018，P=0.985>0.05），可以進行后續Meta分析。將4篇文獻進行異質性檢驗，得出I2=0%，Q檢驗的P=0.992>0.1，提示本次選擇的文獻之間不存在異質性，可以選擇固定效應合并效應量，Meta合并后的效應量為-0.769，95%CI（-1.213～-0.324），且效應量顯著（Z=-3.392，P=0.001<0.05），故治療組治療后的UPDRS I積分比對照組低0.769，2組差別有顯著意義（見圖4）。

2.4.2 UPDRS II評分比較 6項［6-10，13］研究總結了治療前后患者UPDRS II評分的變化情況，使用軟件進行基線期一致性檢驗，提示2組治療前的UPDRS II評分的基線期效應量無差異（I2=0%，Z=-0.293，P=0.770>0.05），即基線期2組的UPDRS II積分無差異，可以進行后續Meta分析。將本次研究的6篇文獻，經過異質性檢驗，I2=57.4%>50%，Q檢驗的P=0.039<0.1，提示本次選擇的文獻之間存在中等異質性，可以選擇隨機效應進行Meta分析，Meta合并后的效應量為-1.216，95%CI（-2.580～0.148），且效應量不顯著（Z=-1.747，P=0.081>0.05），即治療組治療后的UPDRS II積分比對照組低1.216，但差別無統計學意義（見圖5）。

2.4.3 UPDRS III評分比較 6項［6-10，13］研究總結了治療前后患者UPDRS III評分的變化情況，使用軟件進行基線期一致性檢驗，提示2組治療前的UPDRS III評分的基線期效應量無差異（I2=0%，Z=-0.147，P=0.883>0.05），即基線期2組的UPDRS III積分無差異，可以進行后續Meta分析。6篇文獻經過異質性檢驗，I2=0%，Q檢驗的P=0.438>0.1，提示本次選擇的文獻之間異質性不具有統計學意義，選擇固定效應合并效應量，Meta合并后的效應量為-2.211，95%CI（-2.713～-1.708），且效應量顯著（Z=-8.626，P=0<0.05），治療組治療后的UPDRS III積分比對照組低2.211，2組差別有顯著意義（見圖6）。

2.4.4 UPDRS IV評分比較 4項［6-9］研究總結了治療前后患者UPDRS IV評分的變化情況，先進行基線期一致性檢驗，提示2組治療前的UPDRS IV評分的基線期效應量無差異（I2=6.4%，Z=-0.982，P=0.326>0.05），即基線期2組的UPDRS IV積分無差異，可以進行后續Meta分析。4篇文獻經過異質性檢驗，I2=0%，Q檢驗的P=0.777>0.1，提示本次選擇的文獻之間不存在異質性，選擇固定效應合并后，Meta合并后的效應量為-0.526，95%CI（-1.041～-0.012），且效應量顯著（Z=-2.006，P=0.045<0.05），治療組治療后的UPDRS IV積分比對照組低0.526，2組差別有顯著意義（見圖7）。

2.4.5 UPDRS總分比較 2項［10，12］研究總結了治療前后患者UPDRS總分的變化情況，先進行基線期一致性檢驗，提示2組治療前的UPDRS總分的基線期效應量無差異（I2=0%，Z=-0.452，P=0.651>0.05），即基線期2組的UPDRS總分無差異，可以進行后續Meta分析。2篇文獻經過異質性檢驗，I2=85%>50%，Q檢驗的P=0.01<0.1，提示本次選擇的文獻之間存在高度異質性，選擇隨機效應合并后，Meta合并后的效應量為3.964，95%CI（-9.465～17.392），且效應量不顯著（Z=0.579，P=0.563>0.05），治療組治療后的UPDRS總分積分比對照組高3.964，2組差別無統計學意義（見圖8）。

2.4.6 有效率比較 7篇［6-11，13］文獻總結了治療組和對照組的治療有效人數和有效率，經過異質性檢驗I2=50.8%>50%，且Q檢驗的P=0.058<0.1，提示本次研究選擇的文獻之間有中度的異質性，進一步考察拉貝圖和星狀圖，未發現對異質性影響很大的文獻，可以使用隨機效應合并效應量。選擇隨機效應合并RR，提示I2=39.9，Q檢驗的P=0.126>0.1，最終得出RR=1.709（1.361～2.145），意味著治療組的有效率明顯高于對照組，且具有統計學意義（Z=4.619，P=0<0.05），治療組和對照組具有顯著差異，提示烏梅丸加減可以有效提高PD的療效（見圖9）。

2.4.7 安全性指標 4篇［6-9，10］研究中，均未報道與治療措施直接相關的不良事件或檢驗指標異常，表明本次評價中所采取的治療方案具有較高的安全性。

2.4.8 敏感性分析 為了驗證本次Meta分析中各項結果的穩健性，使用Stata14分別對各項UPDRS評分和有效率的相關文獻進行敏感性分析，均未發現對數據造成很大影響的研究，因此各項結果穩定可靠。

2.4.9 發表偏倚檢驗 本次Meta分析中各項研究所納入文獻均不足10篇，進行偏倚檢驗意義不大，故不做進一步估算。

2.5 證據質量評價 使用GRADEpro GDT系統評估各項結局指標的證據質量，無重大缺陷的RCT預設為GRADE中的最高證據級別。根據5項降級因素和3項升級因素對證據進行質量評價和處理。結果提示，證據質量在UPDRS I、UPDRS III、UPDRS IV及有效率方面均為中等，其余指標質量偏低（見表2）。

3 討論

PD作為一種慢性進行性疾病，目前還沒有任何根治手段，對患者和護理人員都造成極大心理和生活負擔。據報道，2019年PD的傷殘調整壽命年（disability-adjusted life-years，DALYs）明顯增加，全年齡段DALYs增加128.86%，且在70～84歲老年人中，男性超過女性。值得注意的是，年齡標準化患病率與社會人口指數（socio-demographic index，SDI）呈中度正相關，而年齡標準化DALY率與SDI呈弱負相關［4］。此外，它還形成巨大的社會壓力，并帶來重要的經濟影響［14］。除了形成良好的生活習慣，我們沒有其他有效預防措施，因此，早期診斷，早期治療是延緩疾病進展的關鍵。

據目前了解，PD是由紋狀體黑質變性（striatonigral degeneration，SND）和紋狀體中DA水平降低引起，且其他神經遞質和神經調節劑也受到影響。左旋-3，4-二羥基-苯丙氨酸（L-3，4-dihydroxy-phenylalanine，L-DOPA）是DA的代謝前體，與外周脫羧酶抑制劑卡比多巴或芐絲肼的組合，仍然是主要的治療藥物藥物，通常在運動癥狀方面有顯著改善［15-16］。但是，盡管左旋多巴具有顯著緩解帕金森病癥狀的能力，是帕金森病治療的“金標準”，但在進展期帕金森病中卻伴隨著副作用，大約80%接受治療的帕金森病患者在疾病晚期會出現左旋多巴誘發的運動障礙（levodopa-induced dyskinesia，LID）［17］。不僅如此，復方左旋多巴的不良反應還表現在精神方面，Zhu Lei等人發現大劑量美多巴可引起不安腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）樣癥狀，并伴有焦慮、抑郁、失眠等心理健康癥狀，當逐漸減少美多巴的劑量，并給予小劑量的長效DA制劑，癥狀大大緩解［18］。

中醫藥在緩解疾病進展和副作用方面有積極成效，已有多種草藥應用于神經系統疾病［19］。多項研究概括和揭示了抗PD中藥的現代藥理機制［20］。烏梅丸作為傳統中藥制劑，由烏梅、細辛、桂枝、黃連、黃柏、當歸、干姜等十味中藥構成，辨證運用于臨床上多種病癥。該方以烏梅為君藥，具有益氣養陰，斂肺澀腸，生津驅蛔的功效。烏梅總黃酮（fructus mume total flavone，FMF）是烏梅的天然提取物，多項［21-22］實驗表明FMF通過作用于細胞線粒體，調節其自噬功能，對PD模型大鼠起防治作用。當歸具有活血補血、調經止痛、溫通經脈的療效，Li Huan等［23］總結了當歸的抗炎和免疫調節作用以及對神經退行性疾病模型的保護作用，闡明了遠志、當歸和龍眼的20%乙醇提取物（WIN-1001X）可以有效緩解化學毒素引起的PD小鼠癥狀。人參在傳統中藥中占有非常重要的地位，具有大補元氣，健脾益肺的功效，人參皂苷Rd（ginsenoside Rd）是人參的提取物，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抑制Ca2+流入和保護線粒體的作用，可以抑制興奮性毒性，調節神經生長因子，促進神經再生，是一種很有前途的天然神經保護劑［24］。人參皂甙Rg3（ginsenoside Rg3）還可以改善了魚藤酮誘導的PD小鼠的運動功能［25］。黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，它的提取物可有效抑制小膠質細胞產生和釋放炎性細胞因子及一氧化氮，因此可能成為治療PD、阿茲海默癥（alzheimers disease）等腦神經退行性疾病的抗炎候選藥物。

本次的Meta分析納入了8項國內RCT研究，客觀對比烏梅丸加減與常規藥物治療PD在改善有效率和UPDRS評分方面的差異。薈萃分析及GRADE評價結果均顯示，治療組在降低PD患者精神、行為和情緒、運動及并發癥方面較對照組有明顯優勢，在改善日常生活及UPDRS總分方面與對照組相比無顯著意義。在UPDRS總分的分析中，治療組的積分較對照組偏高，考慮與其基線期過高及納入文獻量過少有關。其次，治療組能顯著提高有效率，治療效果更明顯，且具有良好的安全性。

本研究存在一定局限性：（1）納入的RCT都是國內的研究，病例數不多，文獻質量參差不齊，部分研究的優勢沒有統計學意義。（2）部分研究未提及分配方案隱藏、盲法及存在數據脫落，證據等級低，可能導致選擇偏倚。（3）研究對象均為中老年患者，本次結果對其他年齡段可能缺乏適應性。（4）由于研究數目較少，結局指標局限，數據缺乏，無法按照年齡、性別、用藥劑量等要素進一步分組討論，研究結果有待進一步完善。

綜合上述，烏梅丸加減具有良好的臨床效果和安全性，對于使用西藥治療療效欠滿意的患者，可在療程中經過辯證增減貫穿應用。由于烏梅丸中包含十種草藥，系統研究極其復雜，且存在諸多不完善，往后的研究人員應該納入更多優質的病例及文獻，后續可進行網絡藥理學進行深入分析，并建立更多臨床或動物試驗闡明作用機理。

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