基于“腸-關節軸”探討中醫藥治療類風濕關節炎的研究進展

摘要：類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種由遺傳和環境因素引起的全身性自身免疫性疾病，以滑膜炎和關節外表現為特征。越來越多的研究表明，腸道微生物群是影響RA發病的重要環境因素，腸道炎癥及屏障功能紊亂能促進RA的發病，“腸-關節軸”的機制可能與腸道中的自身抗體產生以及促炎免疫細胞進入關節有關，調節腸道微生物群可能為RA患者提供一種新的治療或預防方法。現階段，中醫治療RA因其獨特的優勢在臨床中被廣泛應用，將中醫學理論所述的發病機理與“腸-關節軸”機制相結合，探討中醫藥調節腸道菌群、腸屏障功能治療RA的研究進展，以期為臨床治療RA提供指導與新思路。

關鍵詞：類風濕關節炎；腸道菌群；腸-關節軸；腸屏障功能；中醫藥

中圖分類號：R684.3 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）08-0087-05

類風濕關節炎是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，病因可能與遺傳易感性、環境因素及免疫紊亂有關。它是一種慢性炎癥，會損害對稱關節及關節外組織，包括心臟、腎、肺、消化系統、眼、皮膚和神經系統［1］。RA主要病理表現包括滑膜增生、軟骨損傷、骨侵蝕，此外會造成嚴重的關節畸形、進行性殘疾、過早死亡和社會經濟負擔［2］。目前多采用改善病情抗風濕藥物（DMARDs）如甲氨蝶呤等進行治療，或使用免疫調節劑、非甾體抗炎藥和激素作為輔助治療。上述治療方法雖然能緩解癥狀、減輕炎癥，但會產生肝功能異常、胃腸道反應等副作用，影響腸道通透性，患者長期預后較差，需要尋找新的治療措施。

RA的發病與腸道微生物群失調有關。人類微生物群曾被稱為“正常共生菌群”，在健康情況下，微生物群與宿主共生，有助于體內平衡、抵抗外部病原體和保護宿主免受自身免疫性疾病的侵害［3］。腸道微生物群是微生物的主要來源，腸道內定植了大量腸道菌群，在正常情況下對宿主不致病。腸道正常菌群在維持機體免疫屏障、抵御致病微生物侵襲以及提高定植抗力等方面發揮重要的生理作用。腸道菌群失調如比例失調和易位，腸道微生物的豐度和多樣性降低，腸屏障功能紊亂、內毒素釋放，均會影響局部和全身免疫系統，并進一步導致各種疾病如類風濕關節炎。“腸-關節軸”的機制可能與一項假說有關。假說認為，由于黏膜免疫系統和異常的局部微生物群之間的相互作用，RA發病始于黏膜部位，然后過渡到滑膜關節［4］。已有研究表明RA血清自身抗體的升高早于明顯滑膜炎的出現，RA發病機制可能起源于關節外的黏膜部位，自身抗體的致病作用說明疾病會過渡到滑膜關節，胃腸道生態失調也會影響黏膜部位自身免疫的觸發、抗炎信號的失調，從而導致關節炎的發生［5-6］。

祖國醫學將RA歸于“痹證”、“尪痹”、“頑痹”等范疇，早在《素問·痹論》中提出痹癥發病：“風寒濕三氣雜至合而為痹”，其主要病因病機是正虛邪犯，經絡氣血痹阻、不通不榮而致。主要病機特點概括為“虛、邪、瘀”。正虛以氣血陰陽不足、肝脾腎虛為主，邪氣包括風、寒、濕、熱毒、痰濁、瘀血。主要表現為四肢關節疼痛、腫脹、活動不利、僵硬變形等。近年來，研究表明RA的中醫發病機理與腸道菌群關系密切，且單味中藥及中藥復方可通過調節腸道菌群、腸屏障功能達到治療RA的作用［7-9］。文章就腸道菌群、腸道屏障與RA的關系，以及中醫藥通過調節“腸-關節軸”治療RA的研究進展進行綜述。

1 中醫藥基于“腸-關節軸”治療RA的研究進展

1.1 中醫發病機理與“腸-關節軸” 中醫學基礎理論中，存在著很多與“腸-關節軸”理論相通的觀點。中醫的整體觀、陰陽平衡學說、藏象學說、正邪致病學說均可用來解釋腸道微生態和宿主之間的關系［10］。整體觀包括人體自身的整體性及人與自然的統一性。人體自身是一個有機整體體現在腸道與其他器官如關節相互關聯，人與自然相統一反映了環境與宿主之間存在聯系［11］。RA發病與黏膜-環境相互作用有關，環境因素在黏膜表面與宿主相互作用，觸發免疫系統激活，引起炎癥反應［12］。《黃帝內經》記載“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離絕，精氣乃絕”，表明陰陽在一定限度內，生理狀態下，處于一種彼此消長的動態平衡，陰陽失衡會導致疾病的發生。平衡一旦打破，腸道菌群失調也會導致各種疾病如RA的發生。腸道微生態平衡與陰陽平衡理論是互通的，腸道菌群比例失調、腸道免疫和腸屏障功能類似陰陽彼此消長又互根互化的動態平衡關系［13］。腸道菌群與中醫理論中肝脾腎三臟有關，而肝脾腎虛也會影響RA的發病。其中，脾與“腸-關節軸”關系最為密切。脾主運化水濕，脾虛生濕，痹證多以外感濕邪為主，內外濕邪相合導致RA的發生。有學者認為中醫內濕與腸道致病菌數量增加存在關聯，“無濕不成痹”的現代研究表明腸道菌群比例失調產生致病炎癥因子，具體表現出腹瀉等一派脾虛濕盛的癥狀，而炎癥因子失調是RA發生發展的重要因素［14］。此外，脾主四肢肌肉，脾為氣血生化之源，能充養血脈肌肉關節；脾運化的水谷精微能化生衛氣，抵御外邪，與腸黏膜免疫屏障保護機體不受致病菌侵襲具有相似之處。《黃帝內經》中論述“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，正邪致病學說認為正氣不足是疾病發生的內在因素，邪氣亢盛是疾病發生的重要條件，邪正斗爭狀態是疾病的本質。痹證主要病因病機是正氣虧虛，邪氣侵襲。從c8562fa05f6857c2a79e4f229e19a88b現代醫學角度，免疫系統正常、腸道微生態平衡如腸道菌群協調和腸屏障的保護作用均屬中醫“正氣”范疇，致病微生物如腸道菌群紊亂、自身抗體產生、炎性因子釋放可歸為“邪氣”。進一步表明RA正虛邪犯的發病機理與“腸-關節軸”的黏膜假說理論相符合。

1.2 中醫藥基于“腸-關節軸”治療RA的現代研究 近年來，中藥治療RA已成為研究的熱點，大量藥理學研究表明，中藥中某些成分對腸道菌群有一定作用，可通過調節腸道菌群、改善腸屏障功能來治療RA。治療RA的中藥有效成分可分為苷類、萜類、生物堿，以及馬兜鈴酸、川芎嗪、香豆素和黃酮類［15］。生物堿中的小檗堿，是從黃連中提取出的一種有效成分。口服小檗堿在動物實驗中觀察到能促進腸道微生物群產生丁酸鹽，抑制炎癥因子的表達，控制Th17/Treg細胞的平衡，誘導Treg細胞表達產生IL-10，從而改善RA的臨床癥狀，同時普氏菌的豐度降低，說明小檗堿能調節宿主腸道環境［16］。多糖、苷類成分能促進乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌的增殖，調節菌群失調［17-18］。其中，苷類中使用較多的有白芍總苷、雷公藤多苷、資木瓜總苷等，均能調節腸道微生態，緩解RA癥狀［19-21］。彭金娥等［19］發現白芍總苷在膠原誘導型關節炎大鼠模型中能調節菌群和菌群代謝功能，也可誘導自身免疫耐受并抑制炎癥反應，對RA產生治療作用。孟丹等［20］發現雷公藤多苷可減少大鼠RA模型中的小腸派氏集合淋巴結數量，抑制黏膜免疫系統功能亢進、降低抗原刺激和免疫應答，同時降低T細胞功能，減少關節損傷，改善RA癥狀。研究表明，資木瓜總苷在K/BxN小鼠血清轉移性關節炎模型中通過宏基因組16S rRNA測序發現，小鼠腸道菌群豐度升高、踝關節腫脹程度減輕、血清中炎性因子如IL-6、IL-17、TNF-α水平降低，從而證明資木瓜總苷能調節腸道菌群微環境，起到緩解關節炎癥狀的作用［21］。劉君等［22］發現訶子水提物能降低膠原誘導性關節炎（CIA）大鼠血清中CD4、CD25的表達，減輕腸黏膜損害，調節腸道菌群失衡，減少有害菌數量，緩解大鼠關節炎表現。此外，中藥復方也被證實通過調節“腸-關節軸”發揮對RA的治療作用。王博等［23］研究復方黑骨藤有效成分組在CIA大鼠模型中的治療作用，通過16s rRNA高通量測序技術及KEGG功能預測發現CIA大鼠滑膜中炎性細胞浸潤和組織增生程度減輕，腸道中擬桿菌門豐度增加，大鼠踝關節中TNF-α、IL-6含量降低，細胞凋亡通路可能受到影響，進一步說明復方黑骨藤有效成分組可修復腸道菌群結構，恢復自身免疫達到抗RA作用。有學者發現苗藥金烏健骨膠囊能增加CIA大鼠腸道內毛螺菌屬_NK4A136_group的相對豐度，降低普雷沃菌屬和螺旋桿菌屬的相對豐度，金烏健骨膠囊可能通過調節腸道微生態平衡去治療RA［24］。RA中醫病因病機里“邪氣”包括濕、熱毒、瘀血。研究表明清熱活血方在CIA大鼠模型中能緩解滑膜癥狀，使腸道菌群豐度增加，改善菌群失衡狀況，調節Th17/Treg細胞失衡，從而達到緩解RA關節炎性破壞和減輕滑膜血管新生的作用［25］。

2 腸道菌群對RA的影響

現有研究提出了腸道菌群與關節炎相關的幾種機制，如調節宿主免疫系統、觸發T細胞分化，通過激活toll樣受體或nod樣受體刺激抗原呈遞細胞，通過酶促作用促進肽的瓜氨酸化，抗原模擬和增加腸黏膜通透性。RA患者的腸道已被證實存在菌群失調，腸道菌群紊亂會損害腸粘膜通透性，促進RA的發病，也可以觸發自身反應細胞遷移到關節，引起關節炎癥，導致軟骨和骨骼損傷。腸道菌群失調可使先天免疫細胞異常激活，從而導致促炎細胞因子（包括白介素-12（IL-12）、IL-23和I型干擾素等）的上調，以及抗炎細胞因子（包括轉化生長因子β和IL-10等）的減少［26］。此外，細菌抗原促進淋巴組織中自身反應性免疫細胞（B細胞和T細胞）的活化，導致調節性T細胞（Tregs）和輔助性T細胞17（Th17）細胞之間的不平衡，從而擴大炎癥反應。

RA患者的腸道微生物群的組成和功能發生了改變。研究表明早期RA患者的微生物多樣性降低，擬桿菌門在早期RA患者中富集，而放線菌包括柯林斯菌屬在健康受試者中富集，說明RA患者和健康個體的腸道微生物群之間存在著差異，腸道菌群參與了RA的早期階段［27］。一項隊列研究已經證實了RA患者中存在著特定細菌的數量變化，其中普氏菌屬很重要，普氏菌屬不僅與RA的遺傳風險顯著相關，而且還與RA高危受試者的臨床前期癥狀相關［28］。RA患者體內普雷沃氏菌屬、柯林斯菌屬和唾液乳桿菌的數量較多，而擬桿菌屬、棲糞桿菌屬、韋榮氏球菌屬和嗜血桿菌的數量較少。Yuichi Maeda等［29］發現早期RA中普氏菌豐度增加，從RA患者中分離出的以普氏菌為主的微生物群會誘發SKG小鼠Th17細胞依賴性關節炎的發生，表明來自腸道的普雷沃氏菌參與關節炎的發病機制。Kiel M Telesford等［30］認為脆弱擬桿菌的定植與調節性T細胞（Tregs）的活性增強有關，而調節細胞的功能增加可以防止特異性炎癥，這可能會緩解自身免疫性疾病。研究表明，早期使用雙歧桿菌預防和治療關節炎能減輕臨床癥狀，平衡促炎和抗炎反應，維持短鏈脂肪酸的糞便濃度，將腸道菌群恢復到正常水平［31］。說明益生菌能調節腸道菌群，發揮緩解關節炎的作用。Hsin-jung Wu等［32］發現在無菌條件下K/BxN小鼠模型中的關節炎減弱，將腸道分段絲狀細菌引入此類模型會導致促炎免疫細胞Th17的局部和全身富集，從而驅動自身免疫性關節炎。說明當小鼠在無菌條件下飼養或使用抗生素治療時，它們不會發展為關節炎，而接種特定微生物并在無菌條件下的小鼠會誘發關節炎。腸道菌群失調是RA發病機制的關鍵觸發因素，腸道生態失調早于臨床關節炎的發生，早期調節腸道菌群可能有助于緩解疾病。

3 腸屏障功能對RA的影響

腸道炎癥及腸屏障功能紊亂能促進RA的發病。腸道屏障是宿主和微生物群相互作用發生的部位，某些微生物群或其代謝物可通過影響腸道屏障完整性和通透性導致體內平衡中斷。腸道屏障完整能防止腸腔中的微生物、內毒素穿過腸黏膜進入其他組織器官和血液循環。腸上皮屏障的破壞會增加腸道通透性，導致腸漏綜合征，從而促進自身免疫性疾病如1型糖尿病、多發性硬化癥、類風濕關節炎和乳糜瀉的發生［33］。腸上皮的通透性和屏障功能取決于細胞間緊密連接（TJ）的調節，其中封閉帶毒素（Zot或zonulino8C/AEEnuXbVA5MsWipT/Q==）介導的ZO-1蛋白與TJ蛋白復合物在調節腸屏障功能上起到了重要作用，血清 zonulin 水平升高會導致腸漏，會降低腸道TJ蛋白的表達，誘導T細胞介導的粘膜炎癥，并控制免疫細胞從腸道向關節的遷移，導致關節炎發作［34］。此外，干擾素γ（IFNγ）或腫瘤壞死因子α（TNF-α）的增加，也可以重組或減少緊密連接蛋白的表達，從而損害腸道屏障的完整性。已有研究證實某些腸道菌群代謝產生短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽，可以通過增加TJ成分來增強腸道屏障功能，從而抑制關節炎的發展。Jing He等［35］發現ACPA陽性的RA患者中丁酸鹽缺乏，丁酸鹽能促進Tregs，同時抑制常規T細胞（Tconvs）和破骨細胞，補充丁酸鹽能重新平衡TFH細胞和Tregs以及減少抗體產生，在小鼠模型中具有抗炎的作用。Diana E.Matei等［36］發現RA患者腸屏障損傷的血清標志物及細胞腸道歸巢標志物水平升高，關節炎小鼠表現出疾病早期腸道通透性、細菌易位、干擾素γ（IFNγ）增加以及腸上皮細胞IL-10R的表達降低，腸上皮IL-10信號傳導缺失會導致腸屏障功能障礙，進而影響腸道通透性，加重關節炎。

4 小結

越來越多的研究表明腸道菌群和腸道屏障與RA的發病存在著聯系。腸道菌群失調如腸道微生物群的組成和功能發生改變、微生物多樣性和豐度降低、特定細菌的數量變化，腸屏障功能紊亂如腸道屏障完整性被破壞、腸道通透性增加、細菌和內毒素釋放等，均會影響局部和全身免疫系統，導致各種疾病如類風濕關節炎的發生。“腸-關節軸”的機制可能與黏膜假說理論有關，RA發病始于黏膜部位，然后過渡到滑膜關節，這一機制與中醫學基礎理論中某些學說相通。同時中醫藥治療RA具有增效減毒的獨特優勢，其在RA臨床應用中具有非常廣闊的應用前景。隨著高通量測序技術的高速發展及糞菌移植的應用，腸道菌群的研究已經成為一個熱點問題，然而缺少對腸道菌群機制方面的研究。中藥可通過調節菌群來改善RA，治療后菌群組成發生變化，進而引起菌群小分子代謝物發生變化，這種腸道菌群代謝物會通過外周血到達靶器官，調控靶器官的分子通路，在機體內發揮調節作用。目前，已有研究證實了RA、中醫藥與腸道菌群三者之間存在著相關性，但是中醫藥調節“腸-關節軸”治療RA的作用機制及調控通路方面的研究還比較少。因此未來需要從中藥中化合物的角度，探討中藥有效成分對腸道菌群的影響，通過菌群代謝物去闡述宿主的分子機制，將菌群代謝物分子的調控靶點及參與的信號通路與RA發病相關聯，從而進行更深入的研究。

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