丁苯酞注射液對大面積腦梗死患者神經(jīng)遞質(zhì)、炎性因子及腦電圖的影響

【摘要】 目的 探討丁苯酞注射液對大面積腦梗死患者神經(jīng)遞質(zhì)、炎性因子及腦電圖的影響。

方法 納入2019年9月—2020年9月收治的120例大面積腦梗死患者，按照隨機數(shù)字表分為對照組與觀察組，每組60例。對照組采取常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎上加用丁苯酞注射液，連續(xù)治療2周。觀察臨床總有效率、神經(jīng)遞質(zhì)［神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)肽Y（NPY）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）］、炎性因子［蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、白細胞介素-6（IL-6）及超敏C反應蛋白（hs-CRP）］及腦電圖慢波化比率。

結果 治療后，觀察組臨床總有效率（81.67% vs 55.00%）明顯高于對照組（P＜0.01）；觀察組血清NSE［（10.22±1.30） mg/L vs （14.35±2.60） mg/L］，NPY［（116.25±6.38） ng/L vs（150.17±8.22） ng/L］水平明顯低于對照組（P＜0.001），血清BDNF［（7.52±1.48） ng/mL vs （5.31±1.06） ng/mL］水平明顯高于對照組（P＜0.001）；觀察組血清Lp-PLA2［（25.47±4.13） μg/L vs （41.83±5.36） μg/L］、IL-6［（88.65±4.28） pg/L vs （101.39±6.10） pg/L］、hs-CRP［（4.10±0.62） ng/L vs （7.78±1.55） ng/L］水平明顯低于對照組（P＜0.001）；觀察組腦電圖慢波化比率［（2.36±0.59） vs （4.27±1.16）］明顯低于對照組（P＜0.001）。

結論 丁苯酞注射液可改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，能抑制炎性反應，提高大面積腦梗死患者的臨床療效。

【關鍵詞】 大面積腦梗死；丁苯酞注射液；神經(jīng)遞質(zhì)；炎性因子；腦電圖

中圖分類號：R743.33"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.006

Effects of butylphthalide injection on neurotransmitters， inflammatory factors and electroencephalogram in patients with large area cerebral infarction

ZOU Angrua， PANG Linlinb▲， ZHONG Caib， ZHOU Shaodanb

（a. Department of Emergency， b. Department of Neurology， Ethnic Hospital of Guangxi

Zhuang Autonomous Region， Nanning 530001， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To investigate the effects of butylphthalein injection on neurotransmitters， inflammatory factors and electroencephalogram in patients with large area cerebral infarction.

Methods A total of 120 patients with large area cerebral infarction admitted to hospital from September 2019 to September 2020 were included and divided into control group and observation group according to random number table， with 60 cases in each group. The control group were given routine treatment， and the observation group were treated with butylphthalide injection on the basis of routine treatment. All patients were continuously treated for two weeks. And then， total clinical efficacy rate， neurotransmitters （neuron-specific enolase ［NSE］， neuropeptide Y ［NPY］， brain-derived neurotrophic factor ［BDNF］）， inflammatory factors （protein phospholipase A2 ［LP-PLA2］， interleukin-6 ［IL-6］ and hypersensitive C-reactive protein ［hs-CRP］） and slow-wave ratio of electroencephalogram were observed.

Results After treatment， the total clinical efficacy rate（81.67% vs 55.00%） in the observation group was significantly higher than that in the control group（Plt;0.01）. The serum levels of NSE （［10.22±1.30］mg/L vs ［14.35±2.60］mg/L）， NPY（［116.25±6.38］ng/L vs ［150.17±8.22］ng/L） in the observation group were significantly lower than those in the control group（Plt;0.001）， and the serum levels of BDNF（［7.52±1.48］ng/mL vs ［5.31±1.06］ng/mL） in the observation group were significantly higher than those in the control group（Plt;0.001）. The serum levels of Lp-PLA2 （［25.47±4.13］μg/L vs ［41.83±5.36］μg/L， IL-6［88.65±4.28］pg/L vs ［101.39±6.10］pg/L， and hs-CRP［4.10±0.62］ ng/L vs ［7.78±1.55］ng/L） in the observation group were significantly lower than those in the control group（Plt;0.001）. The slow- wave ratio of electroencephalogram （［2.36±0.59］ vs ［4.27±1.16］） in the observation group was significantly lower than that in the control group（Plt;0.001）.

Conclusion Butylphthalein injection can improve the levels of neurotransmitter， inhibit inflammatory response and improve the clinical efficacy of patients with large area cerebral infarction.

【Keywords】 large area cerebral infarction; butylphthalide injection; neurotransmitters; inflammatory factors; electroencephalogram

大面積腦梗死通常是頸動脈主干、大腦中動脈主干或皮質(zhì)支完全性閉塞，導致該動脈供血區(qū)的腦組織壞死、軟化［1］。由于梗死面積大，可導致大量腦細胞壞死，嚴重的腦缺血損傷及其產(chǎn)生的炎性反應可加重腦水腫，是一類進展快、病情重的腦梗死［2］，急性期病死率為5%～15%，且10%～20%患者容易發(fā)生二次腦梗死［3］。因此對大面積腦梗死進行積極有效的治療，顯得尤為重要。改善循環(huán)、抗血小板聚集、脫水降顱壓及穩(wěn)定斑塊等是治療大面積腦梗死的常規(guī)手段［4］，但治療效果并不十分理想。丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，具有較強的抗腦缺血作用，在急性缺血性腦卒中的治療中可取得很好的療效［5］。為了進一步探討丁苯酞注射液治療大面積腦梗死的臨床證據(jù)，本課題組研究了丁苯酞注射液對大面積腦梗死患者神經(jīng)遞質(zhì)、炎性因子及腦電圖的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年9月—2020年9月我院收治的120例大面積腦梗死患者，按照隨機數(shù)字表分為對照組與觀察組，每組60例。對照組中男性32例，女性28例，年齡40～75歲，平均（63.82±5.19）歲。觀察組中男性31例，女性29例，年齡42～76歲，平均（64.90±5.42）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學倫理委員會審查（桂民醫(yī)倫審通字〔2019〕19號），患者家屬均知情同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①經(jīng)過CT或MRI證實為大面積腦梗死，梗死直徑大于3 cm，可同時累及2個以上的解剖部位；②患者年齡≥18歲；③發(fā)病至治療時間≤48 h；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分10～27分。排除標準：①存在腦外傷、顱內(nèi)出血、腦梗死疾病史；②伴有心肺功能、肝腎功能不全；③伴有惡性腫瘤、感染、嚴重凝血功能障礙、遺傳性疾病等；④癡呆、精神異常；⑤生命體征不穩(wěn)定；⑥后循環(huán)梗死。

1.3 治療方法

對照組：疏血通注射液（牡丹江友搏藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20010100）6 mL，加于5%葡萄糖注射液250 mL中靜滴，每天1次；口服拜阿司匹林片（拜耳醫(yī)藥，國藥準字H20130192）100 mg，氯吡格雷片（Sanofi Winthrop Industrie，國藥準字J20180029）75 mg，每天1次；靜滴甘露醇注射液（山東威高藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20053865）250 mL；口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407）10 mg，每天1次；控制血壓血糖，改善電解質(zhì)紊亂等。觀察組：常規(guī)治療同對照組，靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041）25 mg（100 mL），每次滴注時間不少于50 min，每天2次，兩次用藥時間間隔不少于6 h。兩組均連續(xù)治療2周。

1.4 臨床療效判定

按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］評價臨床療效。（1）基本治愈：NIHSS評分下降91%～100%，殘疾程度為0級；（2）顯著進步：NIHSS評分下降46%～90%，且殘疾程度在1～3級；（3）進步：NIHSS評分下降18%～45%；（4）無變化：NIHSS評分下降低于17%；（5）加重：NIHSS評分增加超過18%及以上。臨床總有效率=（基本治愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+進步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

（1）于治療前后，收集患者外周靜脈血3 mL，離心后獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組患者的神經(jīng)遞質(zhì)：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），NSE與NPY水平越高、BDNF越低，表示神經(jīng)功能損傷越嚴重。（2）于治療前后，收集患者外周靜脈血3 mL，離心后獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組患者的炎性因子：蛋白磷脂酶A2（lipoprotein phospholipase A2，Lp-PLA2）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），Lp-PLA2、IL-6、hs-CRP水平越高，表示炎癥反應越嚴重。（3）于治療前后，采用腦電圖儀進行檢查，利用電腦功率譜分析技術進行處理，計算腦電圖慢波化比率，腦電圖慢波化比率越大表示腦功能損害越嚴重。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗；檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結" 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組與對照組的臨床總有效率分別為81.67%、55.00%，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.2 兩組神經(jīng)遞質(zhì)比較

治療前，兩組血清NSE、NPY、BDNF水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清NSE、NPY水平較治療前降低，觀察組低于對照組，兩組血清BDNF水平較治療前增高，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表2。

2.3 兩組炎性因子比較

治療前，兩組血清Lp-PLA2、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清Lp-PLA2、IL-6、hs-CRP水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表3。

2.4 兩組腦電圖慢波化比率比較

治療前，兩組腦電圖慢波化比率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組腦電圖慢波化比率較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

3 討" 論

大面積腦梗死的發(fā)生機制比較復雜，是多種因素共同促進的結果，尚無特效治療藥物，積極有效的綜合干預手段是主要治療原則。丁苯酞注射液是我國自主研發(fā)的一類新藥，以往研究［7］顯示，丁苯酞可明顯縮小局部腦缺血梗死面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用；還可通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機制發(fā)揮抗腦缺血作用［8］。

為了進一步明確丁苯酞注射液治療大面積腦梗死的機制，本研究以神經(jīng)遞質(zhì)、炎性因子及腦電圖作為評價指標進行探討。NSE是糖酵解途徑中的關鍵酶，當腦損傷時細胞膜的完整性受到破壞，NSE便從細胞內(nèi)釋放出來，由于血腦屏障的破壞，NSE水平增高是評估顱腦損傷嚴重程度和預后的敏感性標志物［9］。NPY是機體內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)損傷時NPY水平增高［10］。BDNF是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它通過與TrkB的結合而發(fā)揮作用，促進神經(jīng)發(fā)生尤其是海馬的神經(jīng)發(fā)生，促進細胞生存，主要體現(xiàn)在對各級神經(jīng)元的促進作用［11］。腦神經(jīng)細胞受損后，促進炎性因子生成，導致腦神經(jīng)細胞進一步損傷。Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，由血管內(nèi)膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌；動脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達上調(diào)，并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細胞中強表達［12］。Lp-PLA2是一種炎性標志物，具有血管特異性，如果Lp-PLA2水平升高，會增加缺血性腦卒中等疾病的發(fā)生風險［13］。IL-6在維持機體免疫應答及炎癥反應中發(fā)揮重要作用，而hs-CRP是一種機體急性炎癥反應蛋白，在IL-6的介導下進行合成［14］。研究顯示［15］， IL-6與hs-CRP相互作用，損傷血管內(nèi)皮細胞，促進血管中有機物的堆積，導致炎性因子級聯(lián)反應，引起血管壁增厚、血管彈性降低，促進粥樣硬化斑塊的形成，而且炎性因子還能夠降低斑塊的穩(wěn)定性，在腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組的臨床療效更好，血清NSE、NPY、Lp-PLA2、IL-6、hs-CRP水平更低，血清BDNF水平更高，提示在常規(guī)方案的基礎上加用丁苯酞注射液，可減少細胞內(nèi)NSE釋放，下調(diào)NPY、Lp-PLA2的表達，結合神經(jīng)營養(yǎng)因子的神經(jīng)元促進作用，改善大面積腦梗死患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平，降低炎性因子水平，抑制氧自由基活性，改善腦血管內(nèi)皮細胞功能及腦能量代謝，發(fā)揮神經(jīng)元保護作用，進而減輕急性大面積腦梗死患者腦缺血及再灌注的損傷，起到促進神經(jīng)功能恢復，提高療效的作用。

腦電圖能對腦神經(jīng)細胞生物電活動進行記錄，能對大腦皮層狀態(tài)進行評價，是腦功能評估的一種無創(chuàng)監(jiān)測手段。以往有研究顯示［16-17］，腦梗死病灶處的腦電圖常表現(xiàn)為δ活動，能夠反映腦梗死病情嚴重程度；細胞毒性水腫病灶處的腦電圖常表現(xiàn)為θ活動，能反映腦組織水腫的嚴重程度。腦電圖慢波化比率能通過以δ活動與θ活動為分母的公式進行計算；成人腦電圖出現(xiàn)慢波多提示不同程度的腦損傷，當腦部發(fā)生缺血缺氧性腦病時，患者就會出現(xiàn)這種彌漫性慢波［18］。有研究發(fā)現(xiàn)［19］，腦電圖慢波化比率與腦梗死預后存在密切關系，可用于溶栓效果的評價。本研究中，觀察組腦電圖慢波化比率明顯低于對照組，與陳小敏等［20］的研究結果相一致，提示丁苯酞注射液能改善大面積腦梗死患者的腦神經(jīng)細胞生物電，腦電圖可作為評價丁苯酞注射液治療大面積腦梗死效果的方法。

綜上所述，丁苯酞注射液能有效改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，抑制炎性反應，降低腦電圖慢波化比率，減輕急性大面積腦梗死患者神經(jīng)損傷，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞活性因子，未增加不良反應發(fā)生率，降低心血管事件發(fā)生率，明顯改善大面積腦梗死患者的臨床預后，值得推廣應用。今后將進一步擴大樣本量分析治療效果與各評價指標之間的相關性，為臨床提供更加科學的依據(jù)。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-01-17 修回日期：2024-06-07）

（編輯：王琳葵 潘明志）