淫羊藿苷的心血管保護作用

張祎冰

摘 要： 淫羊藿苷是傳統補益中藥淫羊藿的有效單體成分，既往研究證明其具有抗炎、抗骨質疏松、抗腫瘤和免疫調節等藥理作用。心血管疾病嚴重威脅著人類的健康，近年來，越來越多的研究證實了淫羊藿苷對心血管疾病具有保護作用，包括抗動脈粥樣硬化、改善高血壓、改善心肌缺血再灌注損傷以及抗心力衰竭等方面。淫羊藿苷的抗動脈粥樣硬化作用包括保護血管內皮細胞和平滑肌細胞，抑制泡沫巨噬細胞的凋亡，降低體內血脂水平，減少白色脂肪的堆積。淫羊藿苷作為植物類雌激素，降低血壓作用較為溫和，并可以減輕高血壓性腎臟病理損害。淫羊藿苷能夠抑制心肌細胞的炎癥反應和凋亡，保護心肌缺血再灌注損傷，減輕心肌細胞肥厚及心臟纖維組織增生等病理改變，改善心室重構，降低心力衰竭的發生率。淫羊藿苷的水溶性較差，生物利用度較低，設計新型納米載運系統可提高淫羊藿苷的載藥量及靶向性，有望為預防和治療心血管疾病提供新思路。

關鍵詞： 淫羊藿苷 心血管疾病 動脈粥樣硬化 高血壓 心肌保護

中圖分類號： R917文獻標識碼： A文章編號： 1679-3567（2024）05-0067-03

基金項目：吉林省教育廳科學研究項目（項目編號：JJKH20221071KJ）。

Cardiovascular Protective Effects of Icariin

ZHANG Yibing

The First Hospital of Jilin University， Changchun， Jilin Province， 130021 China

Abstract： Icariin is an effective monomer component of epimedium， a traditional tonic Chinese medicine， and it has been proven to have pharmacological effects such as anti-inflammatory， anti-osteoporosis， anti-tumor and im‐munomodulatory effects by previous research. The cardiovascular disease is a serious threat to human health. In re‐cent years， more and more studies have confirmed that icariin has a protective effect on cardiovascular diseases， in‐cluding anti-atherosclerosis， the improvement of hypertension， the improvement of myocardial ischemiareperfusion injuries， anti-heart failure and other aspects. The anti-atherosclerotic effects of icariin include protecting vascular endothelial cells and smooth muscle cells， inhibiting the apoptosis of foam macrophages， reducing blood lipid levels in the body and reducing the accumulation of white fat. Icariin， as a phytoestrogen， has a mild effect on lowering blood pressure and can alleviate hypertensive renal pathological damage. Icariin can inhibit the inflamma‐tory response and apoptosis of myocardial cells， protect against myocardial ischemia-reperfusion injuries， reduce pathological changes such as myocardial cell hypertrophy and cardiac fibrous tissue proliferation， improve ventricular remodeling and reduce the incidence of heart failure. The water solubility of icariin is poor， and its bioavailability is low. Designing a novel nanocarrier system can improve the drug loading and targeting of icariin， which is expected to provide new ideas for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.

Key Words： Icariin； Cardiovascular disease； Atherosclerosis； Hypertension； Myocardial preservation

淫羊藿源于小檗科植物淫羊藿、朝鮮淫羊藿、箭葉淫羊藿的干燥葉，分布于我國貴州、四川、湖南、湖北、寧夏、甘肅、內蒙古、青海等地，夏、秋季莖葉繁盛時采收，曬干或陰干。淫羊藿屬補益類中藥，始載于《神農本草經》，亦稱“仙靈脾”，其應用已有上千年的歷史。中醫學認為，淫羊藿性辛溫，歸肝、腎經，具有補肝腎、強筋骨、助陽易精、祛風濕之功效，主治腎陽虛衰、風寒濕痹、腰膝軟弱、四肢麻木等。淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分之一，又稱淫羊藿素，屬8-異戊烯基黃酮醇苷類化合物，分子量676.662 g/mol，分子式為C33H40O15，是具有重要應用價值的一類中藥單體。淫羊藿苷為淡黃色針狀結晶，密度1.55 g/cm3，溶于乙醇和乙酸乙酯，不溶于醚、苯和氯仿。現代藥理學對于淫羊藿苷的藥理作用研究較為廣泛，涉及抗骨質疏松、抗腫瘤、抗炎和免疫調節等方面[1]。

當前隨著人口老齡化的加速以及城鄉居民飲食結構的改變，在我國的致死性疾病中，心血管疾病已經占據重要的地位。急性心血管事件這一重大公共衛生問題已得到了科學工作者的深度關注，更新防治理念及轉換干預策略是降低心血管事件發生率、改善患者預后的根本措施。我國自然資源豐富，積極研究開發天然藥物，在心血管疾病防治方面的應用前景廣闊。淫羊藿苷對心血管系統的保護作用近年得以證實，在其抗動脈粥樣硬化、改善高血壓、改善心肌缺血再灌注損傷以及降低心力衰竭發生率等諸多方面均取得了一些新的研究成果，為心血管疾病的防治提供了更多的理論依據，為后續新藥研發和藥效評價提供了一定基礎。

1 淫羊藿苷的抗動脈粥樣硬化作用

動脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗死和腦梗死等心腦血管疾病發病的重要病理基礎之一，其致病機理復雜，涉及脂質代謝異常、血管內膜損傷、炎癥反應、免疫功能障礙等方面。動脈粥樣硬化及其并發癥嚴重威脅著人類的健康，他汀類藥物是目前臨床中最常應用的降血脂和防治動脈粥樣硬化用藥。一方面，他汀類藥物的副作用如肌炎、橫紋肌溶解及肝功能損害等，是造成部分患者主動停藥的原因之一；另一方面，對于某些易感人群，應用他汀類藥物并不能充分延緩動脈粥樣硬化的進展，患者仍需承擔急性心血管事件發生的風險。因此，尋求新的治療藥物是防治動脈粥樣硬化的重要策略。

動脈粥樣硬化涉及脂質沉積、內皮損傷、泡沫細胞堆積和不穩定斑塊的破裂等病理過程。血管內皮細胞的重要功能包括維持血管壁的完整性及內表面光滑、維持凝血與抗纖溶平衡、參與炎癥與血液免疫反應、分泌活性物質調節代謝功能等。血管內皮細胞的損傷是動脈粥樣硬化的始動因素，血管內皮細胞衍生的間充質細胞分層并遷移到血管下層組織中，內皮細胞逐漸失去原有形態和功能，并獲得增殖、遷移和合成膠原等間充質細胞的特點，加速動脈粥樣硬化的形成，而血管平滑肌細胞增殖和遷移是促成內膜斑塊形成的必要事件。巨噬細胞是動脈粥樣硬化斑塊中最重要的免疫細胞，其數量和功能對斑塊的大小和穩定性有直接的影響，并通過分泌多種炎癥因子，進一步介導免疫細胞浸潤不穩定斑塊，引發斑塊內細胞的凋亡和壞死，進而加速不穩定斑塊的破裂。

近年來，國內外學者通過多種細胞模型及動物模型對淫羊藿苷的抗動脈粥樣硬化作用進行了大量研究，證實其可以通過多種途徑干預動脈粥樣硬化的發生發展[2]。淫羊藿苷可以通過抑制血管內皮細胞的損傷及凋亡，干預血管內皮細胞的內皮間質轉化，阻滯血管平滑肌細胞的增殖及遷移，抑制泡沫巨噬細胞的凋亡，減少促炎因子的分泌，進而延緩動脈粥樣硬化的進展。有研究證實，淫羊藿苷也可能對動脈粥樣硬化病理過程中氧化應激引起的血管異位鈣化具有潛在的干預作用，這種作用可能與淫羊藿苷阻斷內質網應激途徑有關。動脈粥樣硬化發生發展的病理環境與脂肪組織密切相關，淫羊藿苷能夠降低體內血脂水平，從而減少白色脂肪的堆積，改善動脈粥樣硬化病理環境。血小板不僅參與動脈粥樣硬化血栓形成，而且參與動脈粥樣硬化的早期過程。淫羊藿苷可抑制膠原及凝血酶所誘導的血小板粘附和聚集，在一定程度上改善血液流變參數，且其干預作用呈濃度依賴性。淫羊藿苷的動脈粥樣硬化保護作用已逐漸通過實驗研究證實，但目前以其作為單體藥物在安全性、毒理學、藥代動力學、制備工藝、理化性質及臨床應用質量標準方面的研究很少，仍處于基礎研究階段，并且尚未進行臨床試驗。隨著研究的不斷深入，以淫羊藿苷為主要藥理成分的抗動脈粥樣硬化新藥有望應用于臨床。

2 淫羊藿苷的改善高血壓作用

高血壓是心血管病的獨立危險因素，原發性高血壓的發病率呈逐年升高趨勢。高血壓的發病機制包括交感神經系統（如腎素-血管緊張素系統）激活、毛細血管血流受損、內皮功能紊亂及遺傳等學說。一氧化氮是血管性疾病的關鍵調節因子，作為一種內皮源性舒張因子，具有較強的舒張血管的作用，許多常用的血管保護藥物通過一氧化氮途徑發揮治療作用。目前公認的研究原發性高血壓的動物模型是自發性高血壓大鼠，最新研究證實淫羊藿苷能夠通過改善內皮功能，影響血清一氧化氮及內皮素-1的表達水平，降低去勢雌性自發性高血壓大鼠的血壓。淫羊藿苷可以通過影響鈣離子通道來達到舒張血管的作用，對內皮完整性主動脈環的舒張作用顯著，同時降低收縮壓水平，并呈劑量依賴性，這種舒張作用也與血清一氧化氮水平有關。

越來越多的研究發現，植物類雌激素對于心血管有積極影響。既往認為雌激素有血管保護作用，能夠改善冠狀動脈反應性，減少動脈僵硬性，降低外周阻力，從而降低血壓，而雄激素能夠升高血壓。激素能夠降低血管緊張素轉換酶的水平，減少腎素的釋放及血管緊張素Ⅱ的合成，同時下調血管平滑肌表面AT1受體的表達。目前已經證實的具有類性激素的單體成分有大豆異黃酮、柴胡皂苷d、白藜蘆醇、三羥異黃酮、淫羊藿苷等。作為植物類雌激素，淫羊藿苷的降壓作用溫和，與雌激素類似，同樣能夠被雌激素受體拮抗劑所阻斷，雌激素受體通路是研究最多的信號通路[3]。高血壓導致的腎臟損害主要表現為蛋白尿、炎癥細胞浸潤、腎小球硬化以及腎臟間質纖維化。研究證實淫羊藿苷可以保護自發性高血壓大鼠的腎臟病理性損傷，對抗腎小管上皮細胞凋亡。在臨床上男性較女性更易發生腎損傷，雌激素可緩解多種動物模型引起的腎損傷。淫羊藿苷對血管緊張素Ⅱ誘導的腎纖維化模型具有明顯的保護作用，對順鉑引起的急性腎損傷也有保護作用，其他研究也發現淫羊藿苷可以抑制IgA腎病腎纖維化發生，在腎纖維化防治方面療效確切，有望成為治療高血壓所致腎臟損害的潛在藥物。

3 淫羊藿苷的心肌保護作用

心肌缺血再灌注會發生氧化應激反應，活性氧的富集導致心肌細胞凋亡，心肌細胞數量減少，抑制心肌細胞的凋亡對于心血管疾病的防治極為重要。炎癥反應是心血管疾病發生發展的核心原因，各種炎癥標志物可以預測心血管意外的發生。淫羊藿苷具有顯著的抗氧化應激及抑制免疫炎癥反應的作用，能夠抑制脂多糖誘導的心肌細胞炎癥反應和心肌細胞凋亡，顯著減輕心肌缺血再灌注損傷，從而有效降低了心肌梗死面積。這可能與淫羊藿苷增強機體的抗脂質過氧化反應，提高機體清除氧自由基，減輕自由基損傷等有關[4]。淫羊藿苷能劑量依賴性地改善病毒性心肌炎小鼠心臟收縮舒張功能，改善心臟功能，減輕心肌組織病理損傷。線粒體功能障礙與心肌缺血再灌注損傷密切相關，藥物靶向線粒體可治療心血管系統疾病。有學者證明淫羊藿苷可以減少糖尿病模型大鼠心肌脂質和基質蛋白沉積，其機制可能是靶向乳酸這一能量代謝的關鍵節點，抑制葡萄糖進入線粒體氧化，打破氧化應激與線粒體損傷之間的惡性循環，干預大鼠心肌線粒體自噬和心肌能量代謝。

左心室重構是心力衰竭發生發展的重要病理基礎，心肌細胞凋亡是左心室重構的重要機制之一。心衰是各種心血管疾病的嚴重階段，其發病率高，5年存活率與惡性腫瘤相當。慢性心力衰竭的發病機制也包括心肌細胞肥大和心肌間質纖維化。心肌纖維化會導致心肌順應性降低和心臟的舒縮功能下降，是導致心力衰竭的重要原因。有研究學者證實，淫羊藿苷可以通過抑制心肌細胞凋亡、減輕心肌細胞肥厚及心臟纖維組織增生等心肌病理改變，影響心梗后的心室重構，降低充血性心力衰竭的發生率，這一機制可能為臨床治療心力衰竭提供新的靶點[5]。

當前心血管疾病的分子藥理學研究進展迅速，相關藥物研發取得了豐碩成果。淫羊藿苷作為淫羊藿的有效單體成分，藥理作用廣泛，具有很大的研發潛力。但淫羊藿苷的水溶性差、脂溶性高、肝臟首過效應明顯，導致其生物利用度較低，也限制了其臨床應用。納米顆粒被認為是近年最有前途的藥物載體之一，依靠納米材料的表面修飾和結構優化發揮功能，在藥物遞送方面發揮卓越的治療效果。為了充分發揮淫羊藿苷的藥理效應及緩釋作用，設計新型納米載運系統裝載淫羊藿苷，以改變淫羊藿苷的疏水性，提高藥物的載藥量以及緩釋作用時間，增加藥物的傳遞，提高藥物的靶向性，值得進一步地探索和挖掘。另外，納米材料本身具有抗炎、抗氧化等作用，能夠減少活性氧在心肌組織細胞內蓄積，可發揮心肌保護作用。有學者將淫羊藿苷負載于殼聚糖/膠原復合水凝膠中，觀察到殼聚糖/膠原/淫羊藿苷復合水凝膠能夠通過提升心肌梗死部位血管內皮生長因子與堿性成纖維細胞生長因子的表達刺激血管新生，進而改善心肌組織灌注量不足的局部微環境，以達到抑制心室重塑、改善心功能的治療作用。采用物理包埋法和透析法制備聚乙二醇單甲醚-淫羊藿苷納米粒，能夠有效減輕脂多糖誘導的細胞損傷，對脂多糖誘導的心肌炎癥有一定的保護作用。相信隨著研究的不斷深入，淫羊藿苷有望成為預防和治療心血管疾病的一種潛在治療新藥。

參考文獻

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[3]袁晶.絕經后高血壓患者中醫證型分布特點及淫羊藿苷干預的相關機制研究[D].北京：北京中醫藥大學，2021.

[4]賽喜雅拉圖.淫羊藿苷通過Nrf2/HO-1信號通路對小鼠心肌梗死的保護作用及其機制研究[D].廣州：南方醫科大學，2022.

[5]周艷，高潔，柴藝匯，等.淫羊藿苷抗心肌重塑的作用機制[J].湖北民族大學學報（醫學版），2020，37（4）： 44-47.