維持性血液透析患者腸道菌群變化與認知功能的相關性研究

【摘要】目的 探究維持性血液透析患者胃腸菌群的變化與特征，分析認知功能障礙與菌群變化之間的關聯。方法 回顧性分析2021年1月至2023年1月桂林市人民醫院收治的60例維持性血液透析（MHD）患者的臨床資料，根據蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分結果，將其分為無損害組（30例，進行MHD但無認知功能損害患者，MoCA評分≥26分），損害組（30例，MHD合并有認知功能損害患者，MoCA評分lt;26分），另選取同期入院體檢的30例體檢者的體檢資料，將其作為對照組。比較MHD患者簡易精神狀態檢查表（MMSE）、MoCA、日常生活活動能力量表（ADL）評分；比較3組研究對象腸道菌群情況；使用Pearson相關系數法分析腸道菌群與認知功能的相關性。結果 與損害組比，無損害組患者MMSE、MoCA、ADL評分均升高（均Plt;0.05）；3組大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌數量比較，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），且與對照組比，損害組、無損害組大腸埃希菌及損害組腸球菌數量均升高，損害組大腸埃希菌、腸球菌數量均高于無損害組；與對照組比，損害組乳桿菌、雙歧桿菌數量均降低，且損害組乳桿菌、雙歧桿菌數量均低于無損害組（均Plt;0.05）；大腸埃希菌、腸球菌數量與認知功能呈負相關（r=-0.785、-0.849），乳桿菌、雙歧桿菌數量與認知功能呈正相關（r=0.749、0.751）（均Plt;0.05）。結論 MHD患者認知功能與有益菌群呈正相關，與有害菌群呈負相關，故MHD患者認知功能障礙與腸道菌群存在一定相關性。

【關鍵詞】維持性血液透析 ; 腸道菌群 ; 認知功能 ; 相關性

【中圖分類號】R459.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.09.0010.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.09.004

維持性血液透析（MHD）患者普遍存在認知功能損害及腸道菌群失調。慢性腎臟病患者的認知功能更容易發生損害，且會隨著腎功能損害程度而加重，同時認知功能障礙不僅會使得患者的自理能力下降，行為決策能力也顯著降低，還會致使患者的治療依從性、用藥依從性及飲食控制依從性大大降低，導致住院時間延長、醫療費用增加、生活質量下降，嚴重者或可導致死亡[1]。近年來，MHD患者腸道菌群變化已受到更多關注，腸道微生物和中樞神經系統之間的信息交流形成了一個復雜的網絡，被稱為“腸道微生物 - 腸 - 腦軸”，而且這種信息交流是雙向調節的。有研究證實，MHD患者普遍存在腸道菌群失調，腸道菌群失調很可能是MHD 患者導致認知功能損害的重要原因之一[2]。故本研究旨在探討MHD患者認知功能、腸道菌群變化情況及腸道菌群變化對認知功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年1月至2023年1月桂林市人民醫院收治的60例MHD患者的臨床資料，根據蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分[3]結果，將其分為損害組（30例，MHD合并有認知功能損害患者，MoCA評分lt;26分），無損害組（30例，MHD但無認知功能損害患者，MoCA評分≥26分），另選取同期入院進行體檢的30例體檢者的體檢資料，將其作為對照組。對照組研究對象中男性14例，女性16例；年齡50～72歲，平均（60.55±5.32）歲；身高158～173 cm，平均（165.36±1.29） cm；體質量50～76 kg，平均（60.25±5.38） kg。損害組患者中男性16例，女性14例；年齡52～70歲，平均（60.12±5.14）歲；身高159～174 cm，平均（165.12±1.24） cm；體質量50～76 kg，平均（60.14±5.24） kg。無損害組患者中男性15例，女性15例；年齡51～70歲，平均（61.32±5.24）歲；身高157～175 cm，平均（165.25±1.14） cm；體質量50～77 kg，平均（60.11±5.32） kg。3組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間可進行比較。納入標準：⑴MHD患者符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》 [4]中的相關診斷標準；⑵規律血液透析gt;3個月，且每周至少行2次血液透析治療；⑶腎小球濾過率（GFR）lt;15 mL/（min·1.73 m2）。排除標準：⑴合并心、腦、肝、腎、肺病變；⑵既往有腦卒中史、腦創傷等影響認知功能判定的神經精神疾病；⑶3個月內曾經使用過影響認知功能藥物。本研究經桂林市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 采用簡易精神狀態檢查表（MMSE） [5]、MoCA評分[3]評估患者認知功能，其中MMSE、MoCA評分均為30分，得分越高提示患者認知功能恢復越好；采用日常生活活動能力量表（ADL） [6]評估患者日常生活能力，ADL評分總分100分，得分越高則提示患者日常生活活動能力越好。糞便樣本收集與分析：采樣前，將5 mL的糞便標本收集盒及一次性采集勺高壓烘干滅菌；留取MHD患者自血液標本采集日始連續三次透析日當日新鮮糞便，且末次糞便標本采集時間不超過血液采集后2周，“#”字法多點、多處收集糞便；針對對照組，需體檢當日采集1次新鮮糞便。所有研究對象標本采集完成后立即封閉標本盒杯口，樣本冰上凍存送檢，每盒糞便留取量需gt;1 g，2份/次，一份液氮轉運至丹氏生物科技成都有限公司行測序分析，一份保存在-80 ℃冰箱留存備用。收集研究對象48 h內糞便標本，提取糞便標本細菌DNA，進一步擴增后采用高通量測序技術對樣本中所有細菌的16S r DNA進行DNA測序，對原始序列進行處理、分析、聚類，分析菌群結構及菌群多樣性。

1.3 觀察指標 ⑴比較MHD患者MMSE、MoCA、ADL評分。⑵比較3組研究對象大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌等腸道菌群數量統計情況，使用目視比濁法測定腸道各菌群數量。⑶分析腸道菌群與認知功能的相關性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計量資料經S-W檢驗符合正態分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；使用Pearson相關系數法進行相關性分析。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MHD患者MMSE、MoCA、ADL評分比較 與損害組比，無損害組患者MMSE、MoCA、ADL評分均升高，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 3組研究對象腸道菌群情況比較 3組大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌數量比較，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）；與對照組比，損害組、無損害組大腸埃希菌數量及損害組腸球菌數量均升高，損害組大腸埃希菌、腸球菌數量均高于無損害組；與對照組比，損害組乳桿菌、雙歧桿菌數量均降低，且損害組乳桿菌、雙歧桿菌數量均低于無損害組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 腸道菌群指標與認知功能的相關性分析 大腸埃希菌、腸球菌數量與認知功能呈負相關（r=-0.785、-0.849），乳桿菌、雙歧桿菌數量與認知功能呈正相關（r=0.749、0.751），相關性均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

終末期腎病是慢性腎臟病的終末階段，終末期腎病的治療方法之一就是MHD，然而隨著透析時間的延長，年齡的增長，智力和認知能力逐漸下降，老年MHD患者更容易出現認知功能障礙。姜玲等[7]對87例中青年MHD患者進行了調查，結果顯示，有71.26%患者出現認知功能障礙。周晶晶等[8]研究發現，110例MHD患者中有95例患者發生認知功能損害，發生率高達86.36%。因此，對MHD患者認知功能的相關影響因素分析至關重要。

MHD患者由于腎臟功能受損，往往存在營養吸收不良的問題，這可能導致腸道菌群的結構和功能發生變化，例如，有益菌減少和有害菌增加。同時，MHD患者的免疫功能通常會減弱，這會影響腸道菌群的平衡。免疫系統的變化可能會導致腸道菌群中的某些細菌過度生長或消失，從而影響腸道健康。MHD患者體內會積累一些毒素，如尿素、肌酐等，這些毒素會影響腸道菌群的代謝活動，可能導致腸道菌群失衡；其次，認知障礙可能導致患者的生活習慣和飲食習慣發生變化，例如，飲食不規律、缺乏運動等，這些變化可能進一步影響腸道菌群的結構和功能。因此，合并認知障礙的MHD患者，其腸道菌群可能受到進一步的影響。在本次研究中，損害組患者MMSE、MoCA、ADL評分均低于無損害組，其中MMSE主要包含計算、記憶、空間、言語、識記、結構等；MoCA包含視空間/執行功能、命名、語言方面。因此，加強對患者認知功能的評估及前期診療對改善MHD患者，甚至慢性腎臟病患者后期恢復狀況具有很重大的臨床意義。具體原因可能與透析方式相關，腹膜透析可持續、溫和、有效地清除毒素，因此MHD患者患腦小血管病的風險高于腹膜透析患者，腹膜透析患者認知功能優于MHD患者[9]。

MHD患者的腸道菌群與認知功能之間存在密切的相關性。腸道微生物多樣性和組成與MHD患者的全因死亡率、心血管疾病及非心血管疾病的死亡風險密切相關[10]。人體腸道菌群與認知功能之間的關聯是通過腦 - 腸軸這一實際存在但看不見的溝通交流的雙向通道實現的。腦腸軸是一個復雜的網絡，涉及神經系統、內分泌系統及免疫系統等多個系統之間的相互作用。腸道菌群可以通過影響這些系統的功能來調節認知功能[11]。腸道微生物的代謝產物如短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸及多巴胺等，都可影響中樞神經系統的功能，故而對患者認知功能產生影響[12]。孫蔚倩等[13]研究報道稱，與健康人群比，尿毒癥患者腸道內雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌的豐度顯著降低，大腸桿菌和屎腸球菌的相對豐度升高。大腸埃希菌作為定植于人體腸道的正常菌群，對入侵的少量致病菌可起到拮抗作用，能維持腸道菌群的生態平衡[14]；腸球菌由于其細胞壁堅厚，對許多抗生素表現為固有耐藥性；乳桿菌是一種益生菌，對人體健康有著重要的作用；雙歧桿菌在維持機體腸道微生態平衡、抑制致病菌入侵和定植、調節機體免疫能力、降低膽固醇含量等機體健康方面發揮重要作用[15-16]。本研究結果顯示，損害組大腸埃希菌、腸球菌均高于無損害組；損害組乳桿菌、雙歧桿菌均低于無損害組，且大腸埃希菌、腸球菌與認知功能呈負相關，乳桿菌、雙歧桿菌與認知功能呈正相關，這提示MHD患者認知功能障礙與腸道菌群失調有關，且大腸桿菌、腸球菌升高和乳桿菌、雙歧桿菌降低可能是干預MHD腸道菌群失調的主要靶點。

綜上，MHD患者認知功能與有益菌群呈正相關，與有害菌群呈負相關，故認為MHD患者認知功能障礙與腸道菌群存在一定相關性，可為今后臨床治療MHD患者提供新的研究方向。

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