基于口-腸-肝軸理論探討微生物傳播在代謝相關脂肪性肝病中的作用研究進展

【摘要】 代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是世界范圍內常見的慢性肝病之一，中國患病率高達30%，且仍在不斷上升。MAFLD的發病與遺傳因素、環境因素及患者不良生活習慣等原因密切相關，易合并糖尿病、心腦血管疾病等多種代謝相關性疾病，可能發生肝硬化、肝癌等嚴重并發癥。越來越多的基礎實驗和臨床研究證明了口腔和腸道微生物群與MAFLD的相關性，對口腔和腸道微生物組的靶向治療可能在預防和治療MAFLD上發揮重要作用。本文基于口-腸-肝軸理論總結了MAFLD患者的口腸微生物群特征與口腸微生物群失調對MAFLD發生、發展的作用機制，探討了基于口腸微生物群治療MAFLD的方式，以期為臨床MAFLD的診斷與治療提供思路。

【關鍵詞】 代謝相關脂肪性肝病；口-腸-肝軸；微生物群；綜述

【中圖分類號】 R 256.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0633

Advances in the Impact of Microbial Dissemination in Metabolic Fatty Liver Disease through the Oral-gut-liver Axis Theory

HAO Qi1，LU Chenxia2，3，LI Xiaodong2，3*

1.Clinical College of Traditional Chinese Medicine，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China

2.Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430061，China

3.Department of Hepatology，Hubei Key Laboratory of the Theory and Application Research of Liver and Kidney in Traditional Chinese Medicine/Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China

*Corresponding author：LI Xiaodong，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：lixiaodong555@126.com

【Abstract】 Metabolic fatty liver disease（MAFLD）is one of the most common chronic liver diseases worldwide，with a prevalence of up to 30% in China，and still rising. The disease is associated with genetic factors，environmental factors and patients' lifestyle habits，and is easily combined with various metabolism-related diseases such as diabetes，cardiovascular and cerebral vascular diseases，as well as serious complications such as liver cirrhosis and liver cancer. An increasing number of basic experimental and clinical studies have demonstrated the relevance of oral and gut microbiota to MAFLD，and targeted treatment of oral and gut microbiota may play an important role in the prevention and treatment of MAFLD. In this paper，we summarize the oral and gut microbiota characteristics of MAFLD patients based on the theory of the oral-gut-liver axis and the mechanism of the role of oral and gut microbiota dysbiosis on the development of MAFLD，hoping to provide ideas for the diagnosis and treatment of MAFLD.

【Key words】 MAFLD；Oral-gut-liver axis；Microbiota；Review

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是臨床常見的慢性肝病之一，中國患病率高達30%［1］。國際專家小組于2020年提出了將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），強調該病是多器官代謝紊亂累及肝臟的表現，在臨床特征、病理表現和治療結局等方面存在異質性［2］。由于本病具有多病共存、臨床終點進展緩慢等特點，新藥研發面臨諸多困難，目前尚無藥物獲批用于治療本病。通過控制飲食、調整飲食結構并增加運動等干預手段依然是治療MAFLD的一線措施和基石［3］。

MAFLD的發病機制尚未明確，目前的主流學說為“多重打擊”學說，主張包括胰島素抵抗、氧化應激和環境遺傳在內的多種因素相互作用，共同促進MAFLD的發生和發展［4］。近年來有研究表明，腸道微生物群可以通過多種機制改善或加重肝臟疾病，腸道微生物失調可能是MAFLD發病過程中的關鍵因素之一［5］。此外，口腔微生物通過影響腸道微生物群、促進炎癥反應等機制，對肝臟疾病的發生和發展同樣發揮重要作用［6］。本文基于口-腸-肝軸理論對口腔與腸道微生物群的傳播在MAFLD中的作用進行綜述，以期為臨床診治MAFLD提供思路。

1 MAFLD患者的口-腸微生物特征

1.1 MAFLD患者的腸道微生物

研究表明，與健康人群相比，MAFLD患者的擬桿菌門豐度增加，而產生短鏈脂肪酸和7α-脫羥基的有益厚壁菌減少［7］。另一項研究分別探討了輕、中、重度MAFLD患者的腸道菌群變化，與健康人群相比，輕度MAFLD患者擬桿菌屬（普雷沃菌、丁酸單胞菌）、變形桿菌（大腸桿菌）、黏膠球形菌門和厚壁菌門豐度顯著降低；中度MAFLD患者厚壁菌和擬桿菌的物種豐度顯著增加；重度MAFLD患者瘤胃球菌和變形桿菌顯著降低；中度和重度MAFLD患者的腸道微生物組中厚壁菌CAG 95的豐度顯著降低［8］。綜上所述，MAFLD患者腸道微生物典型特征為菌群多樣性減少以及從有益菌向有害菌轉變，主要表現為以擬桿菌門、變形菌門為主的革蘭陰性菌豐度增加，以厚壁菌門為主的革蘭陽性菌豐度減少。此外，腸桿菌科、埃希菌屬、擬桿菌屬、多雷亞菌屬和嗜胃蛋白酶屬的增加以及理肯菌科、瘤胃球菌科、糞桿菌、大腸桿菌的減少也是MAFLD腸道微生物的特征［9］。

1.2 MAFLD患者口腔微生物

YONEDA等［10］研究發現，與非MAFLD患者相比，MAFLD牙周炎患者牙齦卟啉單胞菌感染更為常見。另一項研究表明，與健康人群相比，輕度MAFLD患者厚壁菌（韋榮球菌屬和直腸真桿菌），擬桿菌（普雷沃菌）和放線菌（馬特爾菌）中特定物種的豐度顯著降低；中度MAFLD患者厚壁菌（軟弱貧養菌）中物種的豐度增加，變形桿菌（彎曲桿菌和膿皰嗜血桿菌）的豐度降低；高度MAFLD患者擬桿菌（牙髓卟啉單胞菌和普雷沃菌）和變形桿菌（膿皰嗜血桿菌）中的物種豐度顯著降低，而放線菌（約翰放線菌）中的物種豐度顯著增加，與健康人群相比，重度和中度脂肪變性受試者的口腔微生物組中痰液嗜血桿菌豐度顯著降低［8］。

1.3 口腔微生物與腸道微生物的聯系

一項動物實驗表明，口服牙齦卟啉單胞菌的小鼠腸道微生物群的細菌組成發生變化，并伴有胰島素抵抗和脂肪組織、肝臟基因表達的改變，說明口腔與腸道微生物之間可能存在復雜的相互作用［11］。DING等［12］的研究發現，糞便中的普雷沃菌豐度與唾液中的微生物群落類型相關，表明口腔細菌可向腸道轉移，從而產生相似的群落特征。ZEYBEL等［8］的研究探索了口腔和腸道微生物組豐度之間的關聯，發現口腔微生物組中放線菌ICM47的豐度與產生丁酸鹽的直腸真桿菌和羅氏菌呈負相關，腸道微生物組中的普魯士菌和羅氏菌的豐度與口腔微生物組中普雷沃菌口腔的豐度之間存在負相關。而腸道微生物組中普氏糞桿菌的豐度與口腔微生物組中副流感嗜血桿菌、黏液奈瑟球菌和普雷沃菌的豐度之間存在正相關。口腔細菌的異位定植可能加重腸道微生物群的紊亂，而炎癥性腸病的炎癥狀態可能使腸道比穩態的腸道更容易定植口腔來源細菌，口腔細菌的持續定植可能促進腸道微生物群失調和慢性炎癥永久化［13］。

2 口-腸微生物可能影響MAFLD的機制

2.1 腸道菌群影響MAFLD的機制

不良生活習慣、濫用抗生素、慢性炎癥等多種原因會使腸道菌群失調和腸道屏障損傷，導致腸道代謝產物紊亂和細菌易位。這些改變可以引起肝臟炎癥和形成原纖維，最終導致MAFLD，并可能向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化的進展。

2.1.1 腸屏障受損：肝臟與腸道的解剖位置相近，二者通過膽管、門靜脈和體循環與胃腸道相連，形成腸-肝軸［14］。腸道屏障是防止細菌和細菌衍生產物、毒素移位到血液中的直接物理屏障，由腸上皮細胞通過腸緊密連接（TJ）構成，按功能可分為機械屏障、化學屏障、免疫屏障等。正常情況下，完整的腸上皮細胞間緊密連接可阻止腸道細菌及內毒素等大分子物質通過，從而防止其發生移位［15］。包括膳食脂肪和果糖在內的許多因素，可以改變這種復雜結構的一種或多種成分，導致腸道對細菌和細菌代謝物的通透性增加［16］。這些移位的細菌產物可直接對肝臟產生毒性作用，還可通過與特異性病原體識別受體結合誘導肝臟炎癥，促進MAFLD的進展［17］。

2.1.2 腸道菌群及代謝產物在NAFLD發病機制中的作用：Toll樣受體（TLR）是一種先天免疫受體，可以識別脂多糖（LPS）和入侵致病菌的其他產物。以LPS為主的腸道內毒素進入腸道毛細血管的運動，可能通過刺激TLR激活參與肝臟炎癥和纖維化的信號通路導致炎癥和胰島素抵抗［18］。腸道通透性增加、LPS水平的提升及產乙醇菌群豐度的增加為血清乙醇濃度的上升奠定了基礎。大多數乙醇是由發酵乳桿菌和密蘇里酵母在消耗葡萄糖后產生。乙醇對肝臟有著直接的負面影響，可以導致脂肪變性、NASH及肝臟纖維化的進展［19］。腸-肝循環中膽汁酸池的大小和組成受到腸道微生物群的肝臟生物合成和代謝的精密調控，腸道生態失調會導致膽汁酸（BA）不足，進而影響腸道微生物群的組成與能量平衡［20］。研究表明，膽汁酸受體（FXR）敲除的小鼠丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）的表達增加，從而引起肝細胞脂質蓄積，另外，FXR和小異二聚體伴侶（SHP）參與調節肝臟糖脂代謝，部分是通過抑制微小RNA（miR）-802的表達，FXR介導的SHP對miR-802的抑制在NAFLD中失調，導致miR-802的水平升高，從而發生肝脂肪性病變［21］。此外，FXR激活可通過泛素化、增加核因子（NF）-κB來抑制蛋白IκBα的水平、抑制p65核轉位的伴侶蛋白、增加抗炎的二十碳三烯酸或減少炎性介質白三烯的產生來拮抗肝臟中NF-κB通路誘導的炎癥反應，促進NASH的發生［22］。

2.2 口腔菌群影響MAFLD的機制

口腔微生物群是人體中僅次于腸道微生物的第二大微生物群，由至少12個菌門，約700個不同的物種組成，定植在唾液、舌頭表面、牙齒裂縫或牙齦等位置［20］。健康的口腔微生物群可以保護機體免受外源細菌定植和入侵，從而維系身體健康。已有研究證明牙周病與MAFLD患者有共同的暴露因素，口腔微生物群可能通過直接或間接途徑影響MAFLD的發展［23］。

2.2.1 口腔-腸道途徑：腸道菌群失調可能促進MAFLD的進展，但據推測，這些促進MAFLD進展的胃腸道細菌有部分可能來自口腔［24］。生理狀態下人每天要吞咽0.75～1.5 L唾液，吞咽唾液600余次，唾液中的口腔細菌會隨著吞咽進入胃腸道。由于口腔的細菌菌群與腸道的細菌菌群不同，吞咽的細菌可能會影響腸道菌群的組成。在健康狀態下，由于胃酸和膽汁存在，通常認為唾液中的口腔微生物很難在胃腸道存活。然而有研究表明，胃酸分泌減少的患者，比如胃炎或胃切除手術患者，其腸道菌群中口腔來源的細菌會增加（如鏈球菌屬、韋榮球菌屬、腸桿菌屬）［25］。其他多種因素，如抗生素的使用、腸炎、飲食、飲酒習慣和肥胖，也可能會促進口腔細菌的機會性腸道定植，從而介導腸道生態失調［13］。

2.2.2 牙周袋-血液循環途徑：由于肝臟獨特的解剖位置，其具有來自體循環和胃腸道的雙重血液供應，因此來自牙周的毒性因子可能通過血液途徑擴散并到達肝臟［6］。由牙周細菌（如放線菌和牙齦卟啉單胞菌）釋放的LPS通過與TLR-4或TLR-2結合來影響免疫系統，口腔細菌還刺激共刺激分子的表達，通過與TLR80結合分化簇（CD）86/CD4，并可能參與T細胞的活化并加劇肝臟炎癥［26］。有研究發現，在直接注射牙齦單胞菌的高脂肪飲食誘導的脂肪變性小鼠中，觀察到體質量和肝臟重量增加，肝臟中脂質積累，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和三酰甘油水平升高［10］。動物實驗也表明，牙齦卟啉卟啉菌的牙齒感染可能加劇NASH從單純脂肪性肝炎到脂肪性肝炎伴纖維化的病理進展［27］。放線菌是一種外源性細菌，與年輕人的牙周炎有關，并具有產生毒力因子的能力。研究表明，放線菌產生的某些產物可能失活和逃避免疫防御［28］。在一項動物研究中，在靜脈注射活的放線菌后，放線菌出現在小鼠的肝組織中，并可能引起中度肝臟炎癥［29］。放線菌感染后肝臟炎癥變化更為嚴重，與血清炎癥標志物如白細胞介素（IL）-1β、IL-12、IL-10、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（INF-γ）呈正相關。

3 口-腸-肝軸理論在MAFLD治療中的應用

3.1 口腔微生物群管理

常規的牙周治療，包括充填齲洞、口腔潔治刮治、牙體牙髓治療、咬合調整、去除不良修復體、藥物治療、拔除治療效果不佳的牙周病患牙等，主要是為了清除或控制牙菌斑和致病因素，以消除牙周組織中的炎癥并促進宿主的傷口愈合。YONEDA等［10］通過對NAFLD患者進行常規牙周治療，治療3個月后發現天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和ALT水平與基線水平相比顯著降低。KAMATA等［30］進行的多中心隨機對照試驗證明了牙周治療對NAFLD和牙周病患者的療效，對照組（n=20）只接受口腔衛生指導，而試驗組（n=20）接受口腔衛生指導和針對牙石、菌斑、微生物的治療（SRP），在治療后12周，SRP組的血脂參數，包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油的降幅明顯更大。

3.2 益生元與合生元

益生菌被定義為對人體有益的活培養的微生物，可以通過改善或恢復腸道微生物群促進人體健康。而益生元是含有膳食纖維的食品中化合物，通過改變腸道微生物組中生物體的組成來誘導有益微生物（如細菌和真菌）的生長或活性。當益生菌和益生元結合使用時，被稱為合生元［31］。最常用的益生菌來自乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和其他益生菌，如嗜熱鏈球菌和酵母菌［32］。口服植物乳桿菌（LP104）通過影響腸道微生物群的組成、改變BA譜和抑制腸肝FXR/FGF15-FGFR4信號通路，有效促進BA的從頭合成、BA隨糞便排泄和膽固醇流出，對高脂飲食誘導的高脂血癥具有改善作用［33］。動物實驗表明，益生菌抑制胰島素抵抗和肝臟炎癥信號的發展，并通過調節腸道微生物群來改善脂肪變性［34］。SHARPTON等［35］的研究證明了益生元和共生元的使用改善了MAFLD患者的ALT、肝臟硬度值和脂肪衰減參數，NASH患者口服長雙歧桿菌、低聚果糖和改變生活方式后，所有代謝功能和肝脂肪變性指數得到改善。

3.3 糞菌移植（FMT）

FMT是通過提供健康的腸道微生物群來恢復腸道內的平衡穩定。FMT可以使用不同的技術進行，主要包括洗滌菌群移植（WMT）、經內鏡腸道植管術（TET）和孢子群移植［36］。短鏈脂肪酸（SCFAs）是腸道中初級多糖降解物分解復雜的多糖骨架釋放出的代謝產物。FMT可增加產鏈SCFAs的微生物豐度，激活G蛋白偶聯受體GPR43，并觸發胰高血糖素樣肽（GLP）-1和GLP-2的分泌，改善空腹血糖和增加胰島素敏感性以及通過改善抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）和細胞自噬以改善LPS誘導的腸道屏障破壞，且可通過上調緊密連接蛋白表達以維持腸道屏障功能，以減少肝臟炎癥反應［37］。李月芹等［38］研究發現，FMT可以顯著改善MAFLD大鼠肝臟脂肪變程度，降低腸道通透性，改善腸黏膜屏障功能。CRAVEN等［39］研究也證明MAFLD患者的同種異體FMT有助于改善異常的小腸通透性。ZHOU等［40］發現在進行FMT后，小鼠肝臟脂肪含量減少、肝內促炎細胞因子減少以及NAS評分改善；此外，還觀察到有益細菌（如普雷沃菌和乳酸菌）的豐度增加、提高腸道丁酸水平、減少緊密連接蛋白ZO-1的損傷以及降低內毒素血癥。

3.4 其他治療方案

腸道微生物代謝產物激活白色脂肪褐色病變是治療MAFLD及相關代謝疾病的一種方法。有研究表明，間歇性禁食療法（EDOF）選擇性地刺激小鼠的白色脂肪組織內的米色脂肪發育，白色脂肪灰褐色變導致產熱增加，從而減輕代謝功能障礙［41］。很多中藥及其天然活性成分（如甜菜堿、姜黃素等）通過降低致病菌，調節腸道菌群結構，增加益生菌的豐度，保護腸道完整性和屏障功能有效治療MAFLD，已成為一種有前景的治療方法［42］。研究表明，FXR激活可預防化學誘導的腸道炎癥，減少杯狀細胞丟失，降低體內、體外腸道通透性［43］，除此之外，FXR激活和抑制均可通過調控膽汁酸轉運體改善膽汁酸蓄積、通過調控糖脂代謝降低血脂血糖，最終改善代謝綜合征，為MAFLD提供了一種新的治療策略。

4 總結與展望

越來越多的基礎實驗和臨床研究證明口腔和腸道微生物群與MAFLD的相關性，對口腔和腸道微生物組的靶向治療可能在預防和治療MAFLD上發揮重要作用。同時，口腸微生物群及其代謝產物也有望成為MAFLD的非侵入性診斷標志物，用于疾病早期診斷和對疾病嚴重程度的評估。但是目前仍需要進一步的流行病學隊列研究和隨機對照試驗來確定口腸微生物群及其代謝產物在MAFLD發展中的臨床相關性，探討其作為MAFLD診斷標志物的可能性。

作者貢獻：郝琦負責收集資料及撰寫論文；盧晨霞負責擬定寫作思路以及修改論文；李曉東負責指導撰寫論文并最后定稿。

本文無利益沖突。

李曉東：https：//orcid.org/0000-0002-6406-9416

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（本文編輯：賈萌萌）

*通信作者：李曉東，主任醫師/博士生導師；E-mail：lixiaodong555@126.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82274352）；湖北省自然科學基金創新群體項目（2020CFA023）；湖北省自然科學基金資助項目（2023AFB426，2023AFD129，2023AFD178）

引用本文：郝琦，盧晨霞，李曉東. 基于口-腸-肝軸理論探討微生物傳播在代謝相關脂肪性肝病中的作用研究進展［J］. 中國全科醫學，2024，27（26）：3320-3324. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0633. ［www.chinagp.net］

HAO Q，LU C X，LI X D. Advances in the impact of microbial dissemination in metabolic fatty liver disease through the oral-gut-liver axis theory［J］. Chinese General Practice，2024，27（26）：3320-3324.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.