腎移植與抗人巨細胞病毒感染的新藥研發新進展

［摘要］ 腎移植術是目前治療大多數終末期腎臟疾病的最有效方法，但腎移植術后的患者易發人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染性疾病并嚴重影響移植后器官的功能。在免疫系統功能正常的人群中，HCMV感染常表現為無癥狀。但在免疫功能低下人群中，如腎移植術后患者，HCMV感染易導致多器官功能衰竭甚至死亡。臨床現有治療藥物如伐昔洛韋、更昔洛韋等雖可以有效地預防器官移植受者的HCMV感染，但該類抗病毒藥物易產生耐藥性、血液毒性、腎毒性、致癌性及生殖能力的損害等不良反應。本文針對HCMV UL97蛋白激酶的抑制劑及其第二代抑制劑、依賴宿主代謝途徑的抗病毒藥物以及早期的新型小分子合成抑制劑等新型抗病毒藥物的研發和臨床試驗做一綜述。

［關鍵詞］ 人巨細胞病毒（HCMV）；新型藥物；耐藥性；腎移植；抑制劑；抗HCMV常規臨床用藥

［中圖分類號］ R699.2；R979.5

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 1671-7783（2024）02-0099-05

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y220237

［引用格式］程遠越，陳一鼎，蔣敏之，等. 腎移植與抗人巨細胞病毒感染的新藥研發新進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2024， 34（2）： 99-103，110.

鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）是一類常用于預防器官移植后免疫排斥反應的藥物，其成功應用使腎移植手術在醫學領域日益受到青睞，已成為許多腎病患者的首選治療方法。但腎移植后由人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染導致移植失敗或致死已成為手術失敗的重要原因［1］。據調查，HCMV感染血清抗體陽性率在一般人群中約為83%［2］，在中東和北非等地區超過90%［3］。HCMV感染是腎移植中最常見的機會性感染，其患病率超過80%［2］。已有研究證實，HCMV感染對免疫系統功能正常的個體影響不大，但對于接受CNI或貝拉坦等免疫抑制劑治療的移植受者，其機體的細胞免疫和體液免疫防御體系嚴重受損［4］，此時潛伏在體內的HCMV可被免疫抑制藥物激活而大量增殖，逐步引發移植器官功能衰竭等終末器官疾病［5］，最終導致對人體的致命性損害。其中血清HCMV抗體陽性供者和HCMV抗體陰性受者（初次感染）血清組的發病率最高，約為93%［6］。目前，臨床上采用“預防性治療”和“搶先治療或提前治療”兩種治療方案以避免腎移植患者感染HCMV或原潛伏在患者體內的HCMV再激活感染。“預防性治療”是指從移植時起就給予患者伐昔洛韋進行的治療。“搶先治療”是指常規監測患者血液中的HCMV DNA含量并在病毒載量超過一定值時就給予伐昔洛韋等抗病毒藥物的治療方案。自20世紀90年代以來，至少研發了4種針對HCMV DNA聚合酶的抗病毒藥物，用于預防和治療移植受者的HCMV感染，如用作一線治療的更昔洛韋和伐昔洛韋，用于二線治療的膦甲酸鈉和西多福韋。但這些藥物具有較為明顯的腎毒性和誘導耐藥等不良反應［7］。2017年，一種名為萊特莫韋的新藥獲得臨床應用許可，該藥可用于臨床亟需治療的HCMV血清抗體陽性的異基因造血干細胞移植成人受者（R+），以預防HCMV再激活感染所致的相關疾病，使臨床針對HCMV治療方案的特異性和有效性均明顯提升。本文綜述了近年來多種抗HCMV新藥研發成果，以期為臨床治療藥物的研發和應用拓展新思路。

1 腎移植受者HCMV感染的臨床表現與特征

HCMV感染指在體液或組織標本中分離出該病毒，或檢測到該病毒的相應蛋白或核酸［8］。HCMV可通過血液擴散到所有器官，但只有在病毒載量增加到較高水平時才會出現臨床癥狀，這是由于機體強大的免疫力可以阻止HCMV的感染，保持亞臨床感染狀態［9］。但其中約有10%感染者會出現單核細胞增多癥，其特征是身體不適、持續發燒、輕度肝功能異常和淋巴細胞增多［10］，嚴重的會導致肺炎、視網膜炎、肝炎、腦炎和播散性多器官受累的巨細胞病毒病。對于免疫功能低下的患者，HCMV感染以及潛伏感染再激活可導致器官移植失敗或多器官衰竭甚至死亡［11］。

巨細胞病毒病指在臨床標本中檢測到HCMV并伴有HCMV感染綜合征，如發熱、肌肉疼痛、白細胞減少或伴有如肝炎、胃腸道潰瘍、肺炎、中樞神經系統疾病、腎炎或胰腺炎等器官損傷［8］。研究表明，免疫功能低下的患者往往無法有效地控制病毒感染，因為宿主免疫應答受損。特別是在血清抗體陽性的患者中，潛伏在體內的HCMV的激活與接受免疫抑制藥物密切相關。同時，相應的血清抗體陽性供者體內的HCMV可發生毒株變異，產生一種新型的毒株再次感染受者［12-13］。HCMV的初次感染或再次激活效應對免疫抑制或受損的患者構成極大的威脅。臨床研究發現，腎移植受者由于使用了抗胸腺細胞球蛋白（antithymic globulin，ATG）、利妥昔單抗等強免疫抑制劑后，免疫系統受到嚴重抑制或干擾，導致病毒逃逸。進一步研究表明，該病毒甚至可以持續在髓系細胞中建立終身潛伏感染狀態［14］。此外，由病毒誘發的機體出現多種免疫調節異常也是導致該病毒免疫逃逸的原因之一［15］。臨床上目前雖有藥物可控制HCMV感染，但無法實現病毒的清除［16］。HCMV可終生潛伏在人體內，在某些條件下被多次激活，持續對人體健康產生威脅。

關于HCMV感染后能夠長期潛伏在宿主體內并可再激活的發生機制，近年來廣泛認同的觀點是，HCMV通過與宿主免疫系統之間相互作用后實現免疫逃逸［17］。即病毒進入人體后，巨噬細胞及自然殺傷細胞等首先構成機體的第一道防線，在吞噬消化病毒的同時刺激激活體內的特異性細胞免疫和體液免疫系統，引發機體的適應性免疫應答。HCMV入胞后不易被清除并且能夠在胞內不斷增殖。在免疫力正常的情況下，機體可將病毒載量控制在較低范圍之內。但在機體免疫力低下時，HCMV可以誘導宿主機體免疫系統產生大量的HCMV特異性T細胞并誘導T細胞亞群比例發生改變、受體與配體結合失常、關鍵信號轉導通路阻斷等異常現象，從而造成免疫衰竭。HCMV的免疫逃逸使其能夠在體內長期存活并潛伏終身。

2 腎移植HCMV感染的臨床治療新藥研發新進展

針對腎移植患者HCMV感染的治療，臨床上制定了一系列用藥方案，且在不斷地改進和完善中。

目前用于腎移植患者的HCMV預防和治療的藥物主要為更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋等［18］。更昔洛韋于1989年獲得臨床應用許可，是目前臨床上唯一可用于治療HCMV活動性感染的藥物。近年來，伐昔洛韋作為一種新型藥物進入臨床應用。Hawks等［19］比較了用伐昔洛韋（3次/d，共1 g）和ATG（2次/d，共400 mg）對異基因造血干細胞移植受者進行病毒感染的預防性治療效果，結果顯示，伐昔洛韋組患者除HCMV感染率較低外，HCMV病毒滴度峰值及繼發性中性粒細胞減少癥均降低，且觀察到HCMV再激活感染后延。該研究結果明確提示，伐昔洛韋可作為HCMV感染預防用藥的首選。采用ATG免疫治療誘發的急性T細胞介導排斥癥可增加HCMV感染的風險。Ko等［20］對55例接受ATG治療后發生類固醇耐藥的急性T細胞介導排斥癥腎移植患者隨機分組，研究發現，接受ATG治療后再聯合伐昔洛韋治療的試驗組與接受傳統預防性治療的HCMV試驗組兩組患者的HCMV發病率分別為9.6%和67.6%，相較于傳統治療組，ATG聯合伐昔洛韋治療的患者HCMV發病率顯著降低。值得注意的是，盡管該治療方法療效顯著，但Kapoor等［21］研究發現，ATG聯合伐昔洛韋長期治療可能導致骨髓毒性。

隨著臨床實踐經驗的積累和研究的深入發現，常規藥物膦甲酸鈉和西多福韋等除與腎毒性有關外，更昔洛韋還可能導致耐藥突變以及患者白細胞和中性粒細胞減少等不良反應［22］。為了進一步證實該現象，Tasoujlu等［23］用更昔洛韋治療49例HCMV DNA血癥的腎移植受者，采用套式聚合酶鏈式反應擴增出UL97基因第436～655密碼子的707 bp DNA片段并進行了序列測定。結果發現，這些患者的耐藥突變率高達約50%。其中有13例患者發生了氨基酸突變，并且在2例腎移植受者中發現了與更昔洛韋耐藥相關的UL97基因突變，分別是丙氨酸突變為纈氨酸（A594V）和脯氨酸突變為亮氨酸（P521L）。此外，在49例患者中有8例檢出D605E突變。以上證據顯示，抗HCMV感染的藥物研發具有非常重要的臨床意義。

2.1 靶點為HCMV UL97蛋白激酶抑制劑的研制

近期研制的馬利巴韋、布林西多福韋和萊特莫韋均為針對HCMV UL97蛋白激酶抑制劑。研究表明［18］，馬利巴韋可以通過抑制UL97蛋白激酶活性多途徑發揮抗HCMV感染的作用，已顯示出可作為“搶先治療”用藥的前景。Avery等［24］將352名攜帶R/R HCMV基因的移植受者隨機分為兩組：一組給予每天2次的400 mg馬利巴韋，另一組給予研究者指定的治療藥物（甘昔洛韋、福卡尼或西多福韋），為期8周。結果顯示，馬利巴韋組中有55.7%的患者在第8周末未檢測到HCMV核酸，顯著高于指定治療藥物組的23.9%。這提示了馬利巴韋在抑制HCMV核酸復制方面的顯著效果。

布林西多福韋是一種新的廣譜抗病毒分子，具有體外抗皰疹病毒、多瘤病毒、腺病毒、乳頭狀瘤病毒和天花病毒的活性。布林西多福韋是西多福韋的脂聯素類似物，口服的生物利用度高，半衰期長。與西多福韋不同，布林西多福韋并非存在于腎近端小管的陰離子轉運體的底物，故腎毒性的風險大大降低。體外試驗發現，布林西多福韋對攜帶UL97或UL54基因耐藥突變的多株毒株仍具有抗病毒活性［25］。但Faure等［26］的研究證實，2例接受該藥物治療的腎移植和心臟移植受者在停藥后發生了嚴重急性腎小管壞死，可能與布林西多福韋衍生分子的腎毒性有關。

萊特莫韋是第一個被批準進入臨床試驗的新型終端酶抑制劑，對HCMV終端酶復合體包裝病毒DNA進入衣殼具有干擾作用并具有抗耐藥性，是目前抗HCMV最有效的分子［27］。萊特莫韋通過靶向作用于HCMV終端酶復合體的UL56基因，從而抑制病毒復制周期的末期，且未見交叉耐藥的報道［28］。萊特莫韋具有抑制DNA長連接片段裂解成單個病毒亞單位的作用，從而產生非傳染性的長鏈DNA顆粒［27］。Marty等［29］的Ⅲ期臨床試驗顯示，325例接受萊特莫韋治療的患者與170例接受安慰劑治療的患者相比，接受萊特莫韋預防性治療的患者，HCMV-UL122 DNA片段的陽性率為37.5%；服用安慰劑患者的HCMV-UL122 DNA片段陽性率為60.6%，HCMV感染發生率顯著降低（Plt;0.001）。結果提示，萊特莫韋對異基因造血干細胞移植受者具有明顯的抗病毒效果。

2.2 靶點為抑制HCMV早期復制的第二代抗病毒抑制劑

Parsons等［11］通過對離子轉運蛋白的小分子文庫進行篩選，確定了一種針對ABC轉運蛋白的第二代病毒抑制劑——伐司撲達。伐司撲達是一種磷酸化的糖蛋白抑制劑，廣泛用于對抗多重耐藥，有望解決目前HCMV治療藥物主要集中在HCMV復制晚期階段的問題。現有藥物容易受到耐藥突變的影響，并在后期引起臨床常見的不良反應，如中性粒細胞數量減少、造血干細胞移植患者心臟突發事件等。伐司撲達通過降低病毒感染細胞的立即早期蛋白2的表達，從而限制HCMV感染。實驗結果顯示，在易感細胞上，伐司撲達顯著減少了HCMV空斑的數量；通過濃度梯度處理細胞，發現其抑制HCMV空斑的數量呈劑量依賴性，即在實驗的9天內，病毒特征性細胞病變逐漸減少［11］。總體而言，伐司撲達代表一種新的抗HCMV藥物療法，通過宿主因素限制HCMV感染，同時提出特定的ABC轉運體可能參與HCMV復制周期的假設。然而，根據對細胞滲透性、代謝活性以及病毒致細胞病變效應的數據分析，伐司撲達對病毒傳播的限制作用受濃度控制，可能在不同細胞和用藥劑量下具有肝毒性，因此可能需要與其他抗HCMV藥物聯合使用。

2.3 蛋白激酶抑制劑抗HCMV活性研究

Wild等［30］針對抗HCMV藥物的耐藥性問題，采用了改進藥物類別和靶向的策略，重點研究了宿主導向的抗病毒藥物，包括蛋白激酶抑制劑（PKIs），特別是針對宿主或病毒周期蛋白依賴性蛋白激酶的PKI，如阿貝米利布、CDK7抑制劑（LDC4297）和馬利巴韋等。研究發現［30］，馬利巴韋和LDC4297對HCMV和小鼠巨細胞病毒（MCMV）均具有較好的抗病毒效力。通過基于熒光素酶標記的MCMV感染免疫功能缺陷小鼠動物模型，驗證了阿貝米利布在體內具有抗MCMV活性。利用Bliss獨立棋盤滴定和LA相加固定劑量模型兩種方法進行測定和分析，結果顯示阿貝米利布對HCMV具有抑制活性。對于選定的PKI藥物組合，尤其是LDC4297，不僅顯示了對HCMV的抑制效力，而且對其他皰疹病毒也具有較好的抑制作用。此外，LDC4297與馬利巴韋聯合治療表現出強大的抗HCMV協同作用，揭示當前PKI治療性藥物組合的巨大潛力。

2.4 新型小分子抑制劑早期抗HCMV活性的體外研究

鑒于小分子藥物能夠在病毒感染的早期階段（如病毒進入胞內、DNA復制、核酸裝配等）高效抑制病毒，且制備成本低、易于合成和純化等優勢，Bogner等［16］研制了如下幾種新型高效的小分子HCMV抑制劑。

2.4.1 兩種新型二吡三哌嗪 Adfeldt等［31］合成了兩種新型二吡三哌嗪化合物11826091和11826236，均顯示出抑制病毒進入宿主細胞的作用。在體外實驗中，11826091和11826236對HCMV的EC50分別為（8.95±2.92）μmol/L和（2.74±0.95）μmol/L；對更昔洛韋耐藥株的抗性EC50結果分別為（2.73±0.42）μmol/L和（1.38±0.04）μmol/L。這兩種化合物的ED50均大于300 mmol/L，表明在此濃度以下無細胞毒性。進一步實驗顯示，這些化合物可能在病毒感染的早期階段發揮作用，可能干擾病毒的復制。

2.4.2 青蒿素靶向抑制中間絲蛋白（又稱波形蛋白） Roy等［32］通過生物素標志的青蒿素確認其靶向作用于波形蛋白，成為抗HCMV的關鍵目標；體外實驗表明，在缺乏血管緊張素的成纖維細胞中，HCMV的入侵和子代繁殖明顯減少。波形蛋白敲除小鼠對MCMV的復制率降低，證實了波形蛋白對病毒感染細胞的必需性。在HCMV感染的早期，波形蛋白水平穩定，但隨感染持續，其蛋白水平波動，并與其磷酸化及病毒誘導的鈣蛋白酶活性同步。波形蛋白過表達減弱了HCMV感染程度，表明完整的波形蛋白網絡對HCMV復制的啟動至關重要，但可能妨礙其完成。青蒿琥酯作為青蒿素單體，通過與波形蛋白結合，阻止病毒誘導的波形蛋白降解，減少其在Ser-55和Ser-83的磷酸化，并抑制鈣蛋白酶活性。在波形蛋白缺陷的成纖維細胞中，青蒿琥酯的抗HCMV活性降低，驗證了波形蛋白是青蒿素的作用靶點［32］。因此，青蒿琥酯可能通過在感染早期與波形蛋白結合，穩定波形蛋白并抑制其失穩，從而抑制HCMV復制。

2.4.3 核苷類抑制劑 Paramonova等［33］合成了一系列1-［ω-（芳氧基）烷基］尿嘧啶衍生物，其中化合物17（Z696）顯示出顯著的抗HCMV活性。在空斑形成抑制實驗中，Z696在7.31 μmol/L（AD169株）和5.23 μmol/L（Davis株）的EC50濃度下即可抑制病毒復制。然而，該化合物的穩定性有待提高，任何結構變化或在喹唑啉部分插入取代基等都會導致其對HCMV的抑制性能完全喪失。

2.4.4 靶向HCMV激酶的喹唑啉 Hutterer等［34］研究發現，兩種新型喹唑類化合物Vi7392和Vi7453對HCMV在人類胚胎成纖維細胞（HFFs）中的復制具有顯著的抑制作用。結果顯示，與陽性對照藥物更昔洛韋相比，Vi7392對HCMV AD169標準株在HFFs中復制的EC50值為（1.77±0.19）μmol/L，Vi7453為（3.11±0.11）μmol/L，而更昔洛韋為（2.50±0.71）μmol/L。在顯微鏡下觀察，原代HFFs培養物的生長和形態未顯示出細胞毒性跡象。細胞活力測定實驗的定量測定數據表明，這兩種喹唑啉在10 μmol/L的最高測試濃度下，對細胞增殖僅有輕微抑制作用。由此表明，這些喹唑啉核心分子均具有抗病毒效應。

2.4.5 生物合成技術產生的小分子化合物抗HCMV復制 Kapoor等［21］利用重組HCMV熒光素酶標記-pp28作為報告系統，通過高通量篩選，對抗HCMV抑制劑進行研究。從現有的文庫中篩選了大約40萬個化合物，并利用生物合成技術重新合成了數種化合物。經過對多個HCMV毒株進行病毒學分析和驗證，鑒定出5種結構獨特、作用具有選擇性的抗HCMV抑制劑，分別是MLS8969、NFU1827、MLS8554、MLS8091和NCGC2955。研究發現，這些化合物僅需亞單位劑量或μmol/L濃度即可發揮抗病毒作用。進一步的研究表明，每種化合物都能抑制特定階段的HCMV復制。藥物聯合研究顯示［21］，這5種化合物應與更昔洛韋或勒特莫韋共同使用。因此，未來的研究應集中在這些新的抗HCMV化合物的活性優化以及抗病毒機制的研究上，以期為抗HCMV藥物的發展提供更多的選擇和可能性。

3 總結與展望

HCMV在人群中的感染率和發病率仍然很高，尤其是在移植受者中，HCMV感染常導致多器官功能衰竭，甚至是移植失敗或死亡的主要原因之一。現有的臨床用藥存在易產生耐藥性和腎毒性的問題，因此，對新藥的研發亟待加速推進。目前針對不同靶點的抗HCMV新型藥物已經進入臨床試驗階段，顯示出良好的抗病毒活性。然而，這些藥物仍需要進一步測試其不良反應和最佳用藥方式。傳統藥物對腎臟具有毒性，且不能用于產生耐藥性的患者。相比之下，新型藥物的研制可以減少甚至避免對腎臟的損傷，并具有較強的抗耐藥性病毒的作用。此外，新型藥物還可在一定程度上防止病毒的再激活。新型藥物的開發和臨床應用對于腎移植等HCMV感染患者的預后和治療具有重要的臨床意義，有望改善治療效果，減少并發癥，提高生存率，并且可能為移植手術等高危人群提供更可靠的治療方案。

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［收稿日期］ 2022-11-15" ［編輯］ 郭 欣

［基金項目］安徽省教育廳2020年高等學校省級質量工程項目（2020xsxxkc249）；安徽醫科大學博士科研基金資助項目（XJ202001）；安徽高校自然科學研究重點項目（KJ2020A0141）

［作者簡介］程遠越（2003—），男，2021級本科生；王明麗（通訊作者），教授，E-mail： 1952987441@qq.com；張俊玲（通訊作者），講師，E-mail： 1043561706@qq.com