艾滋病合并結(jié)核相關(guān)免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征的研究進展

何景冬，梁躍東，龍海，何娟，涂文瑤

作者單位：1貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院感染科，貴州 貴陽 550000；

2貴陽市公共衛(wèi)生救治中心感染科，貴州 貴陽550000

艾滋病是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵入人體后，攻擊CD4+T 淋巴細胞，造成免疫系統(tǒng)受損而發(fā)生疾病的一類傳染病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）。HIV感染人體可出現(xiàn)各種機會性感染，結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是目前HIV/AIDS病人中最多見的機會性感染之一［1-3］。HIV 感染是誘導結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）發(fā)展為結(jié)核病的重要原因， 臨床上以肺結(jié)核最為多見［4-5］。近年來，結(jié)核病發(fā)病率呈不斷上升趨勢，據(jù)相關(guān)文獻報道，HIV/AIDS 病人出現(xiàn)TB 的風險是正常人20 倍（預(yù)估區(qū)間17～30 倍）［6］。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）是目前有效控制HIV 感染、延緩疾病進展及改善預(yù)后的主要手段，可以提高病人免疫力，降低病人合并結(jié)核病概率［7］。對于已感染HIV 合并MTB 的病人而言，在開始抗結(jié)核治療（anti-tuberculosis treatment，ATT）后，迅速選擇HAART 方案可有效減輕病人病癥并降低其病死率［8］。當臨床醫(yī)師啟動HAART 后，HIV 被成功抑制，隨著CD4+T 淋巴細胞（以下簡稱CD4 細胞）在數(shù)量和質(zhì)量上的恢復(fù)，部分病人在治療早期表現(xiàn)為臨床癥狀加重，嚴重可危及生命，這一現(xiàn)象被稱為結(jié)核相關(guān)免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征（tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory response syndrome，TB-IRIS），TB-IRIS 是HIV/MTB 雙重感染病人接受ATT 及HAART 期間最常發(fā)生的并發(fā)癥之一［9-10］。當病人出現(xiàn)TB-IRIS 時，臨床醫(yī)師可能誤認為治療失敗、出現(xiàn)新的感染等，造成治療方向錯誤。因此，對于AIDS合并TB-IRIS 的研究至關(guān)重要?，F(xiàn)通過檢索國內(nèi)外有關(guān)文獻，對AIDS 合并TB-IRIS 研究成果進行綜述。

1 AIDS合并TB-IRIS概述

1.1 AIDS 合并TB-IRIS 分類目前，AIDS 合并TB-IRIS 可分為兩類［11-14］：矛盾型TB-IRIS 是指在啟動HAART 之前已證實MTB 感染，ATT 后臨床癥狀開始緩解，隨著HAART 治療不斷深入，病人原有癥狀在臨床上惡化，如腦膜炎、淋巴結(jié)化膿及其他體征發(fā)生新改變等，可并發(fā)全身性炎癥。據(jù)統(tǒng)計，該類型疾病多發(fā)生于HAART 治療前3個月以內(nèi)，其發(fā)生率為4%～54%，主要取決于病人群體、研究隊列或?qū)υ摬l(fā)癥的識別率［15-16］。暴露型TB-IRIS 是指在啟動HAART 前并沒發(fā)現(xiàn)MTB 感染，隨著HAART 治療后免疫重建出現(xiàn)活動性結(jié)核病表現(xiàn)，但該類型臨床上不常見。

1.2 AIDS 合并TB-IRIS 臨床表現(xiàn)在HAART 啟動前，若病人CD4 細胞計數(shù)＜50 個/微升，一般先進行ATT 治療，并在ATT 治療后的8 周內(nèi)啟動HAART治療［17］。而一些病人在抗病毒治療后，體內(nèi)出現(xiàn)病毒學應(yīng)答、HIV-RNA 病毒載量下降，甚至出現(xiàn)臨床惡化，具體表現(xiàn)為間斷發(fā)熱、盜汗、乏力、食欲不振、淋巴結(jié)腫大、膿腫形成、心動過速、體質(zhì)量減輕、腹痛、腹瀉、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等［18］。出現(xiàn)上述癥狀并非以下原因：藥物毒性作用、不良反應(yīng)、治療失敗、依從性差等。另外肺部也存在異常，如肺部浸潤、肺功能顯著下降和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）［19］。因此，在臨床工作中要密切觀察病人臨床癥狀變化。

1.3 相關(guān)血液成分變化研究表明TB-IRIS病人中血紅蛋白、紅細胞壓積和CD4 細胞計數(shù)總體下降，反而血小板計數(shù)較高［20-21］，IRIS組C反應(yīng)蛋白（CRP）及紅細胞沉降率普遍升高［22-23］。同時，Nosik 等［24］研究中IRIS 病人的白細胞介素（IL）-6 和CRP 水平高于未發(fā)生IRIS 病人，CRP 與IL-6 對于區(qū)分IRIS 病人及隨訪病人有重要臨床價值。Narendran 等［20］發(fā)現(xiàn)CRP 與IL-6 聯(lián)合檢測IRIS 敏感度比單獨CRP 高12%。而Caian 等［25］研究結(jié)果表明TB-IRIS 病人中sCD14、TNF-α、IL-27、IFN-γ、透明質(zhì)酸、IL-6 和IL-10的含量均高于正常水平。與非TB -IRIS 病人比較，TB-IRIS 中表現(xiàn)為自發(fā)caspase-1/4/5+ASC 斑點形成的單核細胞數(shù)量更多。另外，caspase-1/4/5+ASCspeck+單核細胞的數(shù)量與IL-1β/IL-18 血漿水平呈正相關(guān)［26］。Rocco 等［27］發(fā)現(xiàn)晚期 HIV/AIDS 病人并發(fā)TB-IRIS 是以噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥為主要表現(xiàn)，涉及IFN-γ和無對抗的 T 細胞活化，從而引起以高鐵蛋白血癥為特征的嚴重炎癥性疾病。血紅蛋白、鐵蛋白、CXCL-9 及 sCD25 能夠確定該高危人群并可能會提高TB-IRIS 風險分層及治療策略。綜合當前的研究成果，及早和動態(tài)地監(jiān)測血常規(guī)，炎癥指標和免疫學變化等對鑒別HIV 合并TBIRIS具有重要借鑒作用。

1.4 相關(guān)影像學變化HIV/AIDS 合并TB-IRIS 胸部影像表現(xiàn)復(fù)雜多變，不同病人表現(xiàn)為不同結(jié)核病癥。一般HIV/AIDS 合并TB的胸部影像學主要表現(xiàn)以下幾個方面：雙肺野散在分布的粟粒結(jié)節(jié)（血行播散型肺結(jié)核），肺門或縱隔出現(xiàn)腫大淋巴結(jié)（縱隔淋巴結(jié)結(jié)核），雙肺野出現(xiàn)實變，條索影，磨玻璃密度影，支氣管播散，空洞等（繼發(fā)性肺結(jié)核）［19，28-33］。因此，HIV/MTB 雙重感染的影像學特點不典型，尚需結(jié)合相關(guān)癥狀及其他相關(guān)輔助檢查來判斷是否為HIV/AIDS合并TB-IRIS。

2 AIDS合并TB-IRIS診斷

目前臨床上對TB-IRIS 診斷缺乏準確的生物學標志物、檢查方法確診，更多地依靠臨床醫(yī)師工作經(jīng)驗。臨床醫(yī)師對TB-IRIS 認識上的差異可能導致診斷結(jié)果不一。多數(shù)臨床醫(yī)師診斷時?？紤]如下因素：首先病人是HIV/AIDS 群體，其次是啟動HAART 后CD4 細胞計數(shù)增多，血漿HIV-1 RNA 含量下降，再次是臨床病情加重，出現(xiàn)短暫性炎癥反應(yīng)，最后排除療效差，缺乏依從性，出現(xiàn)新的機會性感染和藥物不良反應(yīng)等，還需要3 名以上的臨床醫(yī)師共同判斷，只有3名醫(yī)師的診斷結(jié)果一致，方可診斷HIV/AIDS病人合并TB-IRIS［23，34］。

3 AIDS合并TB-IRIS發(fā)病機制

目前，對TB-IRIS 發(fā)病機制的研究尚未完全闡明，據(jù)近年來學者們研究報道，發(fā)現(xiàn)TB-IRIS 發(fā)病機制有如下幾方面。

3.1 CD4+T 淋巴細胞影響TB-IRIS 發(fā)病與CD4 細胞關(guān)系密切，有學者提出其發(fā)生于免疫功能嚴重缺陷的病人。HAART 開始早期，由于CD4＋CD45 RO＋T細胞（記憶性T細胞）重新分布，經(jīng)淋巴釋放至外周血，外周血中CD4細胞數(shù)量增多，HIV繁殖受到抑制，外周血中CD4＋CD45RO＋T 細胞計數(shù)升高，說明胸腺功能正在逐步恢復(fù)，由此可見之前免疫應(yīng)答的恢復(fù)，不是CD4＋CD45RA＋CD62L＋幼稚T 細胞增多，而是T 細胞再分布所致［35-36］。T 細胞在向外周血中釋放執(zhí)行免疫功能時因其本身可能是缺陷細胞，從而導致免疫功能出現(xiàn)缺陷，繼而發(fā)生TB-IRIS。在人體免疫系統(tǒng)重建過程中，CD4 細胞計數(shù)不斷升高，巨噬細胞和樹突狀細胞過度激活導致感染部位炎癥小體衍生細胞因子，IL-1β，IL-6 和IL-18 等促炎介質(zhì)產(chǎn)生和釋放增加及補體級聯(lián)反應(yīng)，即過多針對抗原產(chǎn)生組織特異性炎性免疫反應(yīng)，并發(fā)免疫調(diào)節(jié)受阻［14，26］。HIV-1感染導致iNKT細胞CD4細胞亞群減少，使iNKT 細胞功能偏向細胞毒性［37］。當啟動HAART 時，人體內(nèi)的血漿HIV 水平下降，抗原提呈細胞（APC）吞噬能力增加，引起過多炎癥應(yīng)答反應(yīng)而導致細胞最終死亡［38］。繼而調(diào)節(jié)性T細胞隨之活化、死亡，失去免疫應(yīng)答調(diào)控，再加上先天淋巴細胞、IFN-γ+CD4細胞參與，導致上述情況［39］。

3.2 調(diào)節(jié)性T 細胞影響維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以調(diào)節(jié)性T 細胞為主，有效地抑制CD4 細胞，CD8+T 淋巴細胞功能和限制微生物抗原過度免疫。在TBIRIS 病人中，極易產(chǎn)生Th0 細胞和效應(yīng)性T 細胞來調(diào)節(jié)前炎性因子產(chǎn)生以及對細胞因子應(yīng)答，故在HIV/AIDS 病人體內(nèi)調(diào)節(jié)性T 細胞含量降低，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能減弱，繼而引起調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)缺陷，抗原特異性應(yīng)答而發(fā)生炎癥［40］。

3.3 Thl 與Th2 失衡機體HAART 開始時可引起Th2 向Th1 應(yīng)答轉(zhuǎn)變。HAART 開始之初，病人腸黏膜完整性、上皮微環(huán)境遭到破壞，繼而導致微生物產(chǎn)物發(fā)生異位，而病人腸道作為微生物產(chǎn)物最主要集聚地，與其他器官相比，攜帶細菌較多。此時TLR-4被激發(fā)，繼而機體發(fā)生慢性炎癥，炎癥因子不斷升高，使炎癥應(yīng)答向Th1方向偏移，病人呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)［41-43］。

3.4 輔助性T 細胞17（help T cell 17，Th17）影響Th17 是一類輔助性T 細胞，產(chǎn)生多種細胞因子如IL-17，IL-17F 和IL-22，在持續(xù)性炎癥應(yīng)答中至關(guān)重要［44-45］。在Th17 細胞誘導下，炎癥應(yīng)答受中性粒細胞調(diào)控，顯示以嗜中性粒細胞增多為特征，加之氧化應(yīng)激介導NLRP3 炎性小體的參與導致局部組織損傷和炎癥反應(yīng)放大［46-48］。

3.5 病人自身免疫HIV/AIDS 病人體內(nèi)高度活化的T 細胞與表達PD-1 的單核細胞互相作用，使單核細胞分泌IL-10 而有效抑制T 細胞功能［49-50］。當HAART開始后，機體血漿病毒水平下降，PD-1/PD-L1相互作用減弱，IL-10 水平下降，T 細胞功能恢復(fù)，導致免疫應(yīng)答紊亂并出現(xiàn)TB-IRIS［39］。

3.6 病人自身基因基因在免疫致病機制中起著重要作用。de Sa 等［51］研究結(jié)果證實，基因HLA-B*41、KIR2DS2 和KIR+HLA-C 參與TB-IRIS 發(fā)病過程。Ma 等［52］也證實ZNF 基因與干擾素刺激基因之間相互作用的功能障礙，以及S100A8/S100A9更高表達在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，基因可能在一部分HIV/AIDS 病人中也參與TB-IRIS 發(fā)病。另外編碼白三烯A4 羥化酶基因的多態(tài)性也可能在TBIRIS的嚴重程度和持續(xù)時間中發(fā)揮作用［53］。

4 AIDS合并TB-IRIS誘發(fā)因素

4.1 機會性感染特異性CD4+淋巴細胞的因素Xue 等［54］在199 例HIV/MTB 病人中，發(fā)現(xiàn)45 例（22.6%）出現(xiàn)矛盾型TB-IRIS，而HAART 前CD4 細胞計數(shù)＜50 個/微升發(fā)生TB-IRIS 風險是CD4 細胞計數(shù)＞100 個/微升的4.57 倍［95%CI：（1.03，20.24），P=0.045］，在HAART 后CD4 細胞計數(shù)≥4 倍的病人發(fā)生TB-IRIS 風險是＜4 倍的2.31 倍［95%CI：（1.18，4.53），P=0.015］。

4.2 存在臨床活動性或潛伏性感染Tieu 等［55］采用多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，病人患有肺外結(jié)核［OR=8.63，95%CI：（1.99，37.50），P＜0.05］或播散性結(jié)核［OR=4.17，95%CI：（1.03，16.86），P＜0.05］與TB-IRIS顯著相關(guān)。

4.3 HIV 病毒載量Walker 等［56］發(fā)現(xiàn)HAART 開始時HIV 病毒載量呈迅速下降趨勢可誘發(fā)病人發(fā)生TB-IRIS。

4.4 啟動HAART 時間Chelkeba 等［57］分析結(jié)果表明，早期開始HAART 治療與 TB-IRIS 增加相關(guān)［RR=1.83，95%CI：（1.24，2.70），P=0.002；I2=74%，P=0.001］，可增加TB-IRIS 相關(guān)死亡率［RR=6.05，95%CI：（1.06，34.59），P=0.040；I2=0%，P=0.780］。與晚期HAART 相比，早期HAART 治療與總體死亡率相關(guān)。這可能與存在較高抗原負荷有關(guān)。

4.5 維生素D 缺乏維生素D 缺乏可能通過先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生負面影響而導致HIV 感染。Jimenez-Sousa等［58］發(fā)現(xiàn)低維生素D 水平會促進炎癥和免疫系統(tǒng)激活，這可能會誘發(fā)HIV 合并TB-IRIS。

4.6 HAART 方案的選擇Gaillet 等［59］在調(diào)查法國1997—2017 年所有新診斷結(jié)核病和未控制HIV 感染病人的數(shù)據(jù)顯示，使用整合酶抑制劑（INSTI）方案會誘發(fā)TB-IRIS。

5 AIDS合并TB-IRIS治療

HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS 后出現(xiàn)病情惡化，嚴重時甚至造成病人死亡，故臨床醫(yī)師必須對這類病人進行及時診斷并采取針對性措施以控制病情發(fā)展。目前在臨床上，更多的是根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗進行處理。選擇治療的前提是能夠精準地排除藥物的相互作用、不良反應(yīng)和新的機會性感染，確診為HIV/AIDS合并TB-IRIS。

5.1 選擇合適的藥物HIV/AIDS 合并TB-IRIS 是一種異常炎癥反應(yīng)，通常無需調(diào)整或中斷ATT 或HAART 方案。Meintjes 等［43］發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為輕度TBIRIS 可使用非甾體抗炎藥物，如布洛芬、萘普生和吡羅昔康等，而表現(xiàn)為嚴重反應(yīng)（如復(fù)雜的肺部、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）TB-IRIS 應(yīng)考慮給予全身性糖皮質(zhì)激素。據(jù)相關(guān)文獻報道，糖皮質(zhì)激素可顯著降低病人住院時間，更快改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量［60］。多項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，預(yù)防性使用潑尼松能降低TB-IRIS 的發(fā)生率［61-64］。但需注意的是糖皮質(zhì)激素會導致HIV/AIDS 病人出現(xiàn)感染惡化和死亡率增加的風險，需權(quán)衡利弊后使用［10］。另外，Ketut等［65］發(fā)現(xiàn)沙利度胺通過抑制腫瘤壞死因子α 以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和免疫重建作用，據(jù)統(tǒng)計在大約82%TB-IRIS病人中發(fā)揮療效。同時，還發(fā)現(xiàn)抗生素吲哚丙酸（IPA）也可用于TB-IRIS 治療，其具有抗炎和抗氧化特性。人類重組白細胞介素-1 受體拮抗劑（anakinra）也被用于HIV/AIDS 相關(guān)TB 中病情危重病人使用糖皮質(zhì)激素替代治療［66］。Li 等［67］也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物也是很有前景預(yù)防治療TB-IRIS 的候選藥物?？傮w而言，臨床醫(yī)師必須徹底評估以排除臨床惡化的其他潛在原因后，根據(jù)每個TB-IRIS病人的個體情況選擇合適的藥物種類、劑量和使用時間。

5.2 ATT 和HAART 時間間隔數(shù)據(jù)表明，在晚期HIV/AIDS 病人中，CD4 細胞計數(shù)＜50 個/微升，通過ATT治療不久后啟動HAART治療，可以提前將大部分MTB 消滅，最大限度地提高艾滋病合并結(jié)核病病人的生活質(zhì)量［66，68］。對于CD4 細胞計數(shù)較高病人，將HAART 開始時間推遲至抗結(jié)核治療不少于8周，可減少TB-IRIS 發(fā)生及隨后住院天數(shù)及費用［69］。對于MTB 感染HIV/AIDS 病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，HAART啟動早，出現(xiàn)TB-IRIS 風險高，該類病人啟動HAART 最佳時間尚不清楚，一般建議ATT 治療4～8周后啟動HAART 治療。因此，臨床醫(yī)師需結(jié)合病人實際狀況、自身治療經(jīng)驗和學術(shù)研究加以分析，根據(jù)實際情況制定適宜間隔期。

5.3 給予病人鼓勵和安慰當HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS，出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、疼痛及其他炎性表現(xiàn)時，其炎性癥狀病程較短，可自然消退，臨床醫(yī)師需積極主動開導病人，幫助病人樹立信心，用良好心態(tài)面對疾?。?5］。

6 總結(jié)與展望

TB-IRIS 在HIV/MTB 雙重感染中較為多見，臨床特點多樣且不典型，故要求臨床醫(yī)師在臨床中充分考慮其臨床特點、實驗室指標及影像學表現(xiàn)，根據(jù)病人實際情況做出針對性治療措施，從而減少病死率。本研究對HIV/AIDS 合并TB-IRIS 的分類、臨床表現(xiàn)、發(fā)病原理、誘發(fā)因素及治療措施作了全面剖析，以期為臨床工作提供一些參考性建議。攻克艾滋病合并機會性感染并發(fā)癥，未來還需從發(fā)病機制中尋找關(guān)鍵通路及致病基因等方面突破。