老年2型糖尿病并發(fā)肌少癥的相關(guān)研究及降糖藥物選擇

韓永麗，段力丹，習玲

作者單位：1山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，山西 太原 030000；

2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院老年病科，山西 太原030000

人口老齡化時代到來使得老年綜合征成為老年人面臨的重大健康問題，肌少癥作為老年綜合征的一種，正在成為除微血管和大血管疾病之外的第三類糖尿病并發(fā)癥［1］。肌少癥與老年人跌倒、骨折、活動障礙、殘疾、感染、代謝紊亂、生活質(zhì)量降低和死亡率增加相關(guān)，與糖尿病多個系統(tǒng)并發(fā)癥具有獨立相關(guān)性，嚴重影響糖尿病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸［2］。

1 肌少癥的概述

骨骼肌年齡相關(guān)的退化是一個持續(xù)的過程，生命早期肌肉質(zhì)量保持相對穩(wěn)定，30 歲以后以每年1%～2%的速度逐漸減少，60 歲以后加速到每年1.5%～3%，75 歲以后進展更快［3］。肌少癥最早在1989 年提出，是一種與增齡有關(guān)的肌肉量減少、肌肉力量下降和（或）身體功能減退的老年綜合征，以骨骼肌質(zhì)量和功能進行性和全身性喪失為特征［4］。肌少癥的患病率因種族/民族而異，不同種族/民族群體之間的骨骼肌質(zhì)量和與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量下降存在差異，此外社區(qū)住宅、療養(yǎng)院和住院老年人肌少癥的發(fā)病率也不同［5］。依據(jù)2014 年亞洲肌少癥工作組（AWGS）的診斷標準對亞洲國家進行流行病學研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥的患病率在5.5%～25.7%之間，其中男性為5.1%～21.0%，女性為4.1%～16.3%［6］。2 型糖尿病（T2DM）病人由于胰島素抵抗、體內(nèi)代謝改變、營養(yǎng)攝入不足、降糖藥物使用等原因，已經(jīng)成為肌少癥的高危人群。老年糖尿病病人與血糖正常人相比，腿部肌肉量、肌力和肌肉功能加速下降，發(fā)生肌少癥的風險可升高2～3 倍［7］。2021年發(fā)表的一項薈萃分析匯總結(jié)果顯示T2DM病人肌少癥的合并患病率為18%［8］。

2 糖尿病并發(fā)肌少癥的發(fā)病機制

肌少癥是環(huán)境和遺傳因素共同作用的疾病，除與增齡相關(guān)骨骼肌退化相關(guān)外，還涉及營養(yǎng)不良、運動減少、神經(jīng)-肌肉功能減弱、增齡相關(guān)激素變化（睪酮、雌激素）、促炎癥反應(yīng)細胞因子增高、肌細胞凋亡等方面［6，9］。而糖尿病病人由于晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積、脂質(zhì)累積、胰島素缺乏和（或）胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、線粒體損傷等因素，可能會進一步加重對肌肉的不良影響。

晚期糖基化終產(chǎn)物的水平可部分反映病人的長期血糖狀況，糖尿病病人血糖代謝異常，經(jīng)糖基化作用形成的糖基化終末產(chǎn)物水平升高，沉積在多種組織中導致其老化、功能衰退，其主要通過其受體介導的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（Akt）信號途徑下調(diào)導致肌肉質(zhì)量下降［10］，使得老年人握力下降、步行速度減緩和中重度殘疾。脂肪在合成分解代謝過程中會分泌多種細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6 和脂聯(lián)素等，這些細胞因子能夠加快肌肉分解代謝，導致肌肉質(zhì)量及力量減退［11］。胰島素在肌肉蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)中發(fā)揮促進合成，抑制分解的作用，胰島素缺乏會造成蛋白質(zhì)合成及分解失衡，而胰島素抵抗會增加泛素-蛋白酶體途徑的活化，引起蛋白質(zhì)合成降低、分解增加，最終導致負氮平衡［12］。高血糖導致的慢性炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等會造成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成障礙，并產(chǎn)生大量活性氧，影響肌肉內(nèi)蛋白的合成與分解，同時通過涉及Akt 或轉(zhuǎn)錄因子forkhead boxO的途徑導致肌肉消瘦［13］。

3 糖尿病并發(fā)肌少癥的危險因素

AWGS 2019 指出年齡增加是肌少癥最重要的風險因素，除此以外，家庭狀況、生活方式、運動缺乏、營養(yǎng)不良、牙齒狀況以及疾病（骨質(zhì)疏松、代謝性疾病等）也與肌少癥獨立相關(guān)［6］。目前關(guān)于糖尿病并發(fā)肌少癥的危險因素研究表明，血糖控制不佳、糖尿病病程延長、糖尿病其他系統(tǒng)并發(fā)癥出現(xiàn)等均可作為糖尿病并發(fā)肌少癥的預(yù)測因素。

一項研究通過自我監(jiān)測血糖進行評估，關(guān)注血糖波動、餐后高血糖和低血糖頻率對肌少癥的影響，在調(diào)整了糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和其他相關(guān)因素之后，證實血糖波動與肌少癥獨立相關(guān)，血糖波動可導致低肌肉量、低握力和慢步行速度［14］。糖尿病持續(xù)時間也是肌少癥發(fā)生的危險因素，病程短的T2DM 病人骨骼肌肉量多于病程長的病人，糖尿病持續(xù)時間越長對骨骼肌產(chǎn)生的影響越明顯［15］。糖尿病多系統(tǒng)并發(fā)癥的出現(xiàn)會導致組織器官功能障礙，同時也會對骨骼肌產(chǎn)生不利影響。糖尿病腎病病人丟失大量尿蛋白，機體處于負氮平衡狀態(tài)［16］，周圍神經(jīng)病變引起神經(jīng)傳導速度減慢、神經(jīng)傳導障礙，使得肌肉處于去負荷或活動受限狀態(tài)，最終導致糖尿病性肌萎縮的發(fā)生［17］，而糖尿病周圍血管疾病通過誘導肌肉缺血導致肌肉力量和質(zhì)量降低［18］。

4 糖尿病并發(fā)肌少癥的預(yù)防與治療

老年糖尿病病人并發(fā)肌少癥可能會導致跌倒、骨折、長期臥床等不良后果，但是目前藥物治療研究有限。早期預(yù)防、及時干預(yù)、選擇合適的降糖藥物等對于防止其進一步發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

4.1 運動管理運動管理在預(yù)防糖尿病相關(guān)性肌少癥的發(fā)生中占重要地位。首先，運動能夠增加胰島素敏感性，有助于血糖控制和減少脂肪堆積。其次，適當?shù)捏w育鍛煉可以導致肌肉中的肌節(jié)增加，誘導肌肉生長的結(jié)構(gòu)改進，延緩肌肉的丟失，有助于維持其生理功能［19］。一項隨機對照薈萃分析表明，相對于不運動，運動對患有肌少癥的老年人身體表現(xiàn)出積極而重要的影響，適當?shù)倪\動干預(yù)可提高病人的通常步行速度［MD=0.09，95%CI：（0.02，0.17）比MID=0.10］，增加握力［MD=1.98，95%CI：（1.18，2.78）比MID=5.0］，減少起立-行走計時測試（TUG）所需時間［MD=-1.36，95%CI：（-2.19，-0.53）比MID=2.10］［20］。因此，中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會建議老年人在基礎(chǔ)疾病控制穩(wěn)定的情況下進行個性化的聯(lián)合運動方式改善軀體功能，如抗阻力訓練、有氧運動、拉伸及平衡運動等［4］。

4.2 營養(yǎng)補充營養(yǎng)不良嚴重影響蛋白質(zhì)合成，蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)失衡通過多種代謝途徑造成肌肉損傷，其中TOR 途徑和IGF-1-Akt-FoxO 途徑最具特征性［21］。而糖尿病病人由于飲食不合理、過度控制血糖等原因，往往會存在營養(yǎng)不良。

中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會推薦老年肌少癥病人每日攝入1.2～1.5 g/kg 蛋白質(zhì)，并且適當補充富含亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等支鏈氨基酸的優(yōu)質(zhì)蛋白［4］。n-3 多不飽和脂肪酸能刺激肌肉中蛋白質(zhì)合成，減少體力活動期間的需氧量，整體改善神經(jīng)肌肉功能［22］，因此肌少癥病人應(yīng)該注意魚油的補充。抗氧化維生素（A、C、E 和類胡蘿卜素）通過誘導膠原蛋白合成、調(diào)節(jié)抗炎活性來修飾骨骼肌，其中維生素C水平是反應(yīng)肌肉強度和物理性能的一個重要指標［23］。維生素D 可以通過降低氧化應(yīng)激、減少胰島β細胞凋亡、促進胰島素合成和分泌、改善胰島素抵抗等多種途徑延緩和改善糖尿病［24］，也可通過增加肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)的合成、促進肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣的吸收來調(diào)節(jié)肌肉細胞的大小，改善骨骼肌質(zhì)量［25］，因此適量補充維生素D對糖尿病并發(fā)肌少癥大有裨益。還有研究表明硒和鎂的補充劑與老年人的身體活動、肌肉表現(xiàn)和骨骼健康具有潛在的聯(lián)系［26］。

合理均衡地分配各種營養(yǎng)物質(zhì)，保證足夠蛋白質(zhì)的攝入和適當營養(yǎng)素補充，對于維持骨骼肌健康狀態(tài)、預(yù)防和延緩肌少癥發(fā)生發(fā)展非常有益。

4.3 降糖藥物的選擇糖尿病病人降糖藥物的選擇除了需要考慮生化指標、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、胰島素分泌水平、血糖升高特點、合并癥、糖尿病并發(fā)癥等以外，還需要關(guān)注降糖藥物與肌少癥發(fā)生率的關(guān)系。

4.3.1二甲雙胍 二甲雙胍通過激活A(yù)MPK信號系統(tǒng)發(fā)揮抑制肝糖原輸出、增加葡萄糖攝取利用、改善胰島素敏感性等代謝調(diào)節(jié)作用。動物實驗研究表明二甲雙胍可通過AMPK-FoxO3a-HDAC6軸誘導骨骼肌細胞中的肌肉生長抑制素表達，從而損害肌肉功能［27］，也可以劑量依賴性方式損害糖尿病大鼠體內(nèi)和離體肌肉的氧化能力，具有潛在的誘導肌肉萎縮能力［28］。但多項臨床觀察性研究表明二甲雙胍為肌少癥的保護性因素［8，29］。為剔除糖尿病本身對于肌少癥的影響，一項針對血糖正常老年個體進行的二甲雙胍臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該藥物可顯著改善老年人的平均行走時間以及平均步態(tài)速度［30］。因此，二甲雙胍對于骨骼肌的影響尚不明確。二甲雙胍作為降糖治療的基石，還具有改善血脂，降低血小板聚集性，增加纖溶系統(tǒng)活性，抑制動脈壁平滑肌細胞和成纖維細胞生長等多種生理作用，且服用二甲雙胍引起的體質(zhì)量減輕多與攝食減少相關(guān)，具有劑量依賴性，多是通過減少身體脂肪來實現(xiàn)的，因此高齡不是二甲雙胍使用的禁忌。

4.3.2鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2 抑制劑（SGLT-2i）SGLT-2i 通過抑制近段腎小管管腔細胞膜上的SGLT-2，減少葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄來降低血糖。2016年日本的一項研究表明老年T2DM受試者在接受SGLT-2i治療4周以后，雙手握力均增加，該實驗推定SGLT-2i 對握力的有益作用包括減少慢性炎癥、改善脂肪因子平衡、改善線粒體功能、減弱蛋白質(zhì)氧化和泛素化損傷、減少間質(zhì)水腫以及改善微循環(huán)和周圍神經(jīng)功能等［31］。在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)使用魯格列凈治療的糖尿病大鼠比目魚肌橫截面積明顯大于未使用魯格列凈治療的糖尿病大鼠［32］。為剔除老年人本身身體機能下降對于骨骼肌的影響，一項針對20～65 歲糖尿病病人的臨床試驗表明，接受魯格列凈治療52 周以后，受試者BMI、腹圍、總脂肪量及四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（SMI）較入院時下降［33］。因此尚不清楚SGLT-2i 對于骨骼肌的作用，缺乏更多前瞻性或?qū)嶒炐缘臄?shù)據(jù)。SGLT-2i 除具有降糖作用，還具有降低血壓、降低尿酸水平、減少尿蛋白排泄、降低三酰甘油、改善心衰、降低心血管復(fù)合終點等多項生理作用，可用于合并心功能衰竭和（或）慢性腎臟病的T2DM病人。

4.3.3促胰島素分泌劑 磺脲類及格列奈類藥物這兩大類促胰島素分泌劑通過封閉β 細胞膜中ATP敏感的鉀離子通道（KATP），促進Ca2+內(nèi)流，刺激含有胰島素的顆粒釋放，從而增加胰島素分泌。早期動物實驗研究表明治療濃度的磺脲類和高劑量的格列奈類藥物可誘導表達重組KATP 通道亞單位的細胞凋亡，其中包括胰島β細胞、肌肉細胞［34］。之后的研究證實磺脲類及格列奈類藥物會增加肌肉萎縮的風險，這主要與促胰島素分泌劑導致的低血糖發(fā)生率增高相關(guān)。低血糖期間內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），激活caspase-12 參與誘導的凋亡性神經(jīng)元死亡過程，使得肌肉處于去神經(jīng)狀態(tài)，加快其衰減速度［35］。低血糖、體質(zhì)量增加、心血管副作用等不良反應(yīng)限制了這類藥物的應(yīng)用，依據(jù)目前的研究證據(jù)，需要更加慎重考慮這類藥物在老年人群中的應(yīng)用。

4.3.4α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI） AGI 通過抑制淀粉、糊精和雙糖吸收所需的α-葡萄糖苷酶來延緩其吸收，從而降低餐后血糖。一項回顧性橫斷面研究表明阿卡波糖治療與肌肉質(zhì)量和力量下降有關(guān)，且這種聯(lián)系獨立于年齡、性別、BMI、HbA1c 等多種其他因素，同時發(fā)現(xiàn)使用阿卡波糖治療的病人其血脂、體質(zhì)量、白蛋白和血紅蛋白等指標較低，考慮其肌肉質(zhì)量和功能的降低與藥物導致的身體能量損失相關(guān)［36］。目前關(guān)于AGI 對骨骼肌影響的研究較少，兩者關(guān)系還需進一步完善實驗性研究來明確。

4.3.5胰島素增敏劑 噻唑烷二酮類（TZDs，格列酮類）主要通過激活PPARγ 增加骨骼肌、脂肪組織等靶組織對胰島素的敏感性而降低血糖。一項針對代謝綜合征病人進行的臨床試驗表明TZDs 可增強骨骼肌對脂肪酸的氧化和處理能力，降低肌細胞脂質(zhì)含量，從而改善骨骼肌能量代謝及全身有氧能力，但是并未觀察到瘦體質(zhì)量、小腿橫截面積的明顯變化［37］。多中心縱向隊列研究表明患有IFG 和糖尿病會加速骨骼肌損失，減慢步行速度，降低握力，但使用胰島素增敏劑治療的老年男性病人較未經(jīng)治療或未經(jīng)胰島素增敏劑治療的老年男性T2DM 病人而言，總瘦體質(zhì)量及四肢瘦體質(zhì)量損傷百分比較小［38］，使用胰島素增敏劑治療的老年女性病人較未經(jīng)治療或未經(jīng)胰島素增敏劑治療的老年女性T2DM病人而言，步行速度的下降幅度較小［39］。目前關(guān)于TZDs對于骨骼肌影響的研究結(jié)論相互矛盾，尚不確定兩者之間的關(guān)系。

4.3.6腸促胰素 二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-Ⅳi）和胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1 RAs）通過提高內(nèi)源性GLP-1 水平、直接作用于GLP-1 受體發(fā)揮降低血糖、抑制食欲、延緩胃排空、改善內(nèi)皮細胞功能等多種效應(yīng)。動物研究表明DPP-Ⅳi可改善心肌梗死小鼠骨骼肌中線粒體的生物合成能力，從而增加活動耐受力［40］。一項前瞻性研究將T2DM 受試者進行傾向得分匹配分析，隨訪1 年發(fā)現(xiàn)使用DPPⅣi 降糖治療的病人骨骼肌肉量變化顯著高于沒有使用DPPⅣi 治療的病人［0.05±0.06）kg 比（-0.10±0.04）kg，P=0.046］，表明DPPⅣi 具有預(yù)防T2DM 病人隨年齡增長而出現(xiàn)肌肉衰減的潛力［41］。DPP-Ⅳ可溶性形式具有誘導應(yīng)激、增加炎癥因子表達和分泌的作用［42］，接受DPP-Ⅳi 降糖治療至少24 個月的老年糖尿病病人表現(xiàn)出較低水平的炎癥參數(shù)以及更好的肌肉質(zhì)量參數(shù)［43］，從而判斷DPP-Ⅳi 可通過減少炎癥反應(yīng)起到肌肉保護作用。目前仍需要進一步的實驗研究來解釋DPP-Ⅳi對肌肉組織作用的機制。

GLP-1 RAs 激活GLP-1 受體介導的信號通路，除了可以促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌以外，還可增強肌源性因子的作用來改善肌肉萎縮，同時具有改善胰島素抵抗、促進脂肪分解的作用［44］。GLP-1受體激動劑通過直接作用于下丘腦而有效抑制食欲，具有顯著的降低體質(zhì)量作用。適當?shù)臏p輕體質(zhì)量對于肌肉骨骼有益，但大幅度體質(zhì)量減輕后肌肉質(zhì)量的急劇下降會降低肌肉力量，從而降低身體機能。一項針對肥胖男性進行的飲食減重計劃發(fā)現(xiàn)，飲食限制12 周后參與者減少了10.5%的體質(zhì)量和6.1%的下肢肌肉質(zhì)量，但經(jīng)過體質(zhì)量標準化的下肢肌肉力量和握力并沒有明顯變化［45］。對僅用飲食治療的超重或肥胖T2DM 病人使用利拉魯肽治療24 周，發(fā)現(xiàn)其脂肪指數(shù)（FI）、內(nèi)臟脂肪體積（VFV）顯著降低，但SMI 未見明顯變化，且SMI/FI比率顯著增加［46］。針對≥65 歲超重或肥胖的老年人開展的為期24 周的利拉魯肽治療發(fā)現(xiàn)受試者SMI較前增加，接受治療的病人未出現(xiàn)肌少癥［47］。基于此，只能判定GLP-1 RAs 對于糖尿病病人的肌肉功能未見明顯負性影響，需要進一步擴大樣本量，開展主要針對老年糖尿病病人的臨床研究。

4.3.7胰島素 胰島素是一種合成代謝激素，皮下注射后作用于骨骼肌和脂肪組織，理論上可刺激蛋白質(zhì)合成，有利于骨骼肌代謝。一項關(guān)于調(diào)查胰島素在調(diào)節(jié)人類骨骼肌蛋白質(zhì)合成和分解中的作用的薈萃分析表明，在氨基酸水平升高的情況下，胰島素在骨骼肌蛋白合成（MPS）中發(fā)揮了允許作用［95%CI：（4.07，22.81），P＜0.01］，并且可以在獨立于氨基酸可用性的情況下發(fā)揮減少骨骼肌蛋白分解（MPB）作用［95%CI：（-19.74，-11.18），P＜0.001］［48］。2020 年基于人群的KORA-Age 隊列研究對118 例T2DM病人進行了為期3年的隨訪，觀察到男性中接受胰島素治療的參與者SMI 增加0.2 kg/m2，僅接受口服降糖藥物治療的參與者SMI 減少0.3 kg/m2，兩組TUG 變化差異無統(tǒng)計學意義，在女性中未觀察到上述變化，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義［49］。該研究胰島素治療被定義為僅使用胰島素或胰島素加其他降糖藥物治療，研究數(shù)據(jù)受多種因素影響。2021年日本的一項MUSCLES-DM 研究證實使用胰島素與骨骼肌質(zhì)量或步態(tài)速度的增加顯著相關(guān)［50］。因此判斷胰島素對骨骼肌存在著正性或中性作用。

綜上所述，DPP-Ⅳi 及胰島素對骨骼肌存在正性或中性的影響，二甲雙胍、AGI、SGLT-2i、TZDs 及GLP-1 RAs 對于骨骼肌的作用尚不明確，而磺脲類和格列奈類藥物會增加肌肉萎縮的風險。考慮到不同病人的個體化降糖方案，建議對長期使用降糖藥物的病人進行用藥前的肌肉評估和用藥后的肌肉鍛煉，并且對老年病人來說，盡量避免使用確定對骨骼肌有損害作用的降糖藥物。

5 總結(jié)

糖尿病和肌少癥之間存在著相互作用。一方面，骨骼肌作為胰島素作用的主要靶器官之一，約占全身胰島素刺激相關(guān)葡萄糖攝取量的75%［51］，當骨骼肌發(fā)生數(shù)量或質(zhì)量衰減時，可加速糖尿病進展。另一方面，糖尿病晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積、脂質(zhì)累積、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活化、氧化應(yīng)激、線粒體損傷等會對骨骼肌質(zhì)量和功能產(chǎn)生負面影響。

糖尿病并發(fā)肌少癥使得老年糖尿病病人的生活質(zhì)量進一步下降，多器官并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，嚴重威脅老年人健康。盡早識別疾病，并且在疾病發(fā)生發(fā)展過程中及時給予干預(yù)措施，對于預(yù)后非常有益。目前關(guān)于降糖藥物對骨骼肌的影響仍處于探索階段，降糖藥物更換、用藥不規(guī)律、隨訪缺失等因素增加了研究難度。深入開展糖尿病相關(guān)性肌少癥的系統(tǒng)研究，明確致病途徑，綜合多種因素制訂合理、個性化的降糖方案，從而提高老年糖尿病病人的生活質(zhì)量和延緩身體機能的衰退。