血栓彈力圖在2型糖尿病并發癥中的應用

劉培欣，廖世波，吳敏，3

作者單位：1武漢科技大學附屬孝感醫院，湖北 孝感 432000；

2武漢科技大學醫學院，湖北 武漢 430065；

3武漢科技大學職業危害識別與控制湖北省重點實驗室，湖北 武漢430065

近年來2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的患病率持續增加，而持續高血糖、高血脂等狀態將導致代謝紊亂、血管內皮損傷，引起血流動力學改變，血液黏稠度升高，已成為糖尿病微血管及大血管慢性并發癥出現的主要原因［1-2］。血小板活性異常、凝血功能增強等現象在糖尿病病程早期就已經出現了，因此監測糖尿病的凝血狀況，早期發現血管并發癥高危人群，并加以干預，對降低慢性血管病變的風險具有重要的臨床價值。血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）具有快速、全面、精確的反映凝血過程的優勢，目前利用TEG 來監測病人的凝血功能已經越來越普遍，且TEG 能夠在臨床決策中起到重要作用。

1 TEG的應用原理

TEG 由德國 Harter 于1948 年發明，是一種基于血栓形成的物理和動力學特性對凝血進行全局動態評價的檢測方法，以圖形方式記錄了從凝血開始到溶血凝塊的全過程，能更好地反映凝血過程和纖維化過程。TEG 技術檢測類型主要包括普通杯檢測（TEG）、激活凝血檢測（快速TEG，Rapid TEG）、肝素酶對比檢測（肝素酶杯，HTEG）、功能性纖維蛋白原檢測（功纖杯，Functional Fibrinogen）、血小板圖試驗（血小板杯）。使用的激活劑不同，其主要功能也不同。如（1）TEG：主要激活劑和抑制劑為高嶺土，其主要功能為評估凝血全過程與基礎凝血狀態；（2）Rapid TEG：主要激活劑和抑制劑為高嶺土、組織因子，其主要功能為快速檢測凝血功能；（3）HTEG：主要激活劑和抑制劑為高嶺土、肝素酶，其主要功能為判斷肝素是否殘留；（4）Functional Fibrinogen：主要激活劑和抑制劑為組織因子、血小板抑制劑，其主要功能為檢測纖維蛋白功能；（5）血小板圖試驗：主要激活劑和抑制劑為AA 或ADP，其主要功能為評估血小板藥物的療效，如阿司匹林、氯吡格雷等。其中，普通杯檢測，其激活劑為高嶺土，由于試驗重復性和試劑穩定性高，常規在檢測中運用［3］。TEG 廣泛應用于輸血、手術、感染篩查、抗凝或抗血小板治療、腫瘤預測等方面，近年來也逐漸應用于糖尿病并發癥的診斷［4］。TEG 中主要指標的含義［5］：（1）R 為凝血反應時間，代表著從凝血一開始到第一塊纖維蛋白凝塊形成所需的時間，同時也反映著凝血因子的活性，評估凝血啟動過程中凝血因子的綜合作用。R 值參考范圍5～10 min。R＜4 min 代表高凝血因子活性；11 min＜R＜14 min 代表較低凝血因子活性；R＞14 min 代表低凝血因子活性。（2）K 和α 角都代表著血凝塊形成的速率，主要體現纖維蛋白原水平與功能。K 值參考范圍1～3 min、α角參考范圍53°～72°。K 延長、α 角減少：提示低凝出血風險，K 值縮短、α 角增大：提示高凝血栓風險。（3）MA 指的是血小板的聚集功能。MA 值參考范圍50～70 mm。46 mm＜MA＜50 mm 代表低血小板功能；41 mm＜MA＜45 mm 代表較低血小板功能；MA＞73mm 代表血小板功能亢進，若R＜4min 和MA＞73mm，則代表高凝血因子活性和血小板功能亢進。（4）CI代表凝血的綜合狀態，參考范圍：-3～+3，＞+3代表高凝，＜-3 代表低凝。（5）LY30 提示著是否存在纖溶亢進，參考范圍：＜7.5%，LY30≥7.5%、CI＜1 則代表原發性纖溶亢進；LY30≥7.5%、CI＞3 代表著繼發性纖溶亢進；LY30＜7.5%、CI＞3 則代表血栓前狀態。TEG 可以檢測整個凝血過程，相比傳統的凝血檢查來說，TEG 對于凝血過程體現得更加全面且檢查速度較傳統凝血檢查較快，易于操作，在病人床旁就可進行檢查［6］。

2 T2DM與T2DM慢性并發癥的發病機制

2.1 T2DM 的發病機制T2DM 是迄今為止最常見的糖尿病形式，占糖尿病病例的90%。T2DM 發病機制較為復雜，由多種病因引起的慢性高血糖狀態，胰島β 細胞功能缺陷和胰島素作用障礙導致脂肪、蛋白、碳水化合物代謝紊亂［7］。T2DM 發病的基本環節包括β細胞功能缺陷、胰島素抵抗、肝糖分泌過多等［8］，目前研究得比較清楚，但對于基本環節的發生機制還尚未明白。部分學者認為，胰島素抵抗為T2DM 的主要發病始動因素［9］，胰島素是一種由胰腺β 細胞產生的激素，其主要功能為維持體內葡萄糖穩態，胰島素抵抗時體內胰島素需求增加，通過β 細胞代償導致高胰島素血癥的發展，高胰島素血癥使代謝更加紊亂，加劇β 細胞衰竭和T2DM 的發展［10］。胰島素促進外周葡萄糖攝取和利用的效率下降和內源性葡萄糖刺激生成增加是胰島素抵抗的重要特征，目前通常認為脂肪細胞胰島素抵抗和炎癥是T2DM發病的主要因素［11］。T2DM中糖、脂代謝紊亂可導致血管內皮損傷和凝血功能異常，甚至于出現血栓前狀態，血管狹窄，循環受阻，這也是糖尿病慢性并發癥發生的主要機制。

2.2 T2DM 慢性并發癥的發病機制T2DM 以炎癥反應、血管功能障礙以及凝血功能異常與血栓形成為特征［12］。病人體內有不同程度的高胰島素血癥，可使游離脂肪酸轉變為極低密度脂蛋白，使極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高，進而導致大量低密度脂蛋白膽固醇積聚在血管內，高密度脂蛋白膽固醇濃度降低，血液凝固性提高，使血管壁彈性及血管內皮細胞和平滑肌細胞受損，導致血管內膜損傷，促使管腔內物質沉積于管壁產生粥樣斑塊，血管壁增厚，隨著疾病的發展動脈硬化逐漸加重，導致血栓形成、血管狹窄甚至閉塞［13］。糖尿病慢性并發癥早期沒有明顯癥狀，出現臨床癥狀后幾乎不能夠逆轉，也缺乏有效的治療手段。早期對于血液高凝狀態的監測與干預對臨床上預測、治療和改善并發癥的預后就有著非常重要的意義。

3 TEG對T2DM慢性并發癥的預測

T2DM 慢性并發癥的發病因素中，高血脂、高血糖引起的血液高凝狀態是血管損傷的重要因素。T2DM 血管并發癥與TEG 參數密切相關，對于單純糖尿病病人，在發病早期已經伴有K 值縮短，α 角增大，提示已經存在一定程度的高凝狀態；而對于糖尿病伴有血管病變病人來說，K 值縮短幅度更大，α角更大［14］。相比于單純性糖尿病病人來說，伴有血管病變病人具有較短的K 值和較高的α 角、MA 值，隨著血管并發癥的進展，晚期纖維蛋白和血小板的活化趨勢在血管并發癥中更加嚴重。TEG-K、α 角、MA 值可作為T2DM 無血管并發癥或微血管和大血管并發癥同時檢測的有價值指標。利用TEG 參數變化可評估T2DM 病人凝血狀態，如T2DM 病人的R值、K值減小，MA值、α角增加，則說明其血液凝固性較高，易引起血管病變［15］。TEG 對凝血狀態的檢測非常靈敏，也相對傳統凝血檢查較快捷，可以早期發現血液高凝狀態。

4 TEG與T2DM慢性并發癥

4.1 TEG 與T2DM 慢性大血管病變T2DM 大血管病變是糖尿病病人死亡最主要原因［16］，大血管病變基本病理改變為毛細血管基底膜增厚所致的微循環障礙、組織缺氧和損害，臨床病理改變為動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）［17］，其主要機制為凝血異常與纖溶系統失衡，與心腦血管事件的發生密切相關［18］，TEG 對于凝血功能的監測可以更好地提示心腦血管事件的發生與病情嚴重程度。T2DM 是冠心病的重要危險因素之一［19］，TEG 的R 值、K 值、α角、MA 值、LY30 值能夠反映T2DM 伴冠心病病人的病情嚴重程度［20］。T2DM 伴冠心病病人R 值、K 值、LY30 值均減少，α 角、MA 值均增加，且病變血管的數目越多，病人病情越嚴重，TEG 指標的變化就越明顯［21］，凝血功能異常也就越明顯。對于糖尿病病人來說，即使沒有表現出特別的臨床癥狀，其發生腦血管事件的危險性是正常人的3～4 倍；腦卒中給病人生活帶來極大的不便，不及時發現和治療會嚴重影響病人生活質量，早期防治顯得尤為重要。在臨床上可以利用TEG 來發現早期凝血功能異常狀況并控制危險因素，TEG 具有一定診斷價值，T2DM伴腦卒中病人，α 角、MA 值明顯增大，R 值、K 值縮短［22］。Yao［23］等將病人分為三組TEG-MA＜62.4 mm、TEG-MA=62.4～66.0 mm、TEG-MA＞66.0 mm，各組分別有70、69、72例病人，數據分析采用SPSS 18.0。計量資料用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。得出T2DM 是腦卒中的獨立危險因素（t=4.28，P=0.014）。通過回訪調查，發現在發生不良后果的病人中，有39.6%的病人MA＞66 mm，有35.8%的病人MA 62.4～66 mm，有24.6%的病人MA＜62.4 mm，認為MA 的值與腦卒中嚴重程度相關當MA＞66 mm時，病人更容易發生腦卒中。利用TEG 指標變化，可加以預防，減少此類并發癥的發生。

4.2 TEG 與T2DM 慢性微血管病變T2DM 慢性微血管病變一旦發生往往很難逆轉，將嚴重影響病人生活質量，減少其發生率與延緩其進展對于改善病人生活質量及預后是非常重要的。

微血管病變是糖尿病的重要慢性并發癥，由于血糖長期處于高值，病人視網膜、腎臟、神經等血管內基底膜出現增厚或肥厚［24］，而微血管變化不僅僅局限于此，也會影響到多種器官，如皮膚、肌肉、大腦、牙齦等。典型微血管病變的并發癥為糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）與糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR），其發病機制復雜，目前研究得出與代謝異常、凝血及纖溶紊亂有密切關系。DKD 的發生主要由于病人長期高血糖狀態與糖基化終產物的形成引起腎小球高濾過、高灌注，跨毛細血管壁壓力增高、上皮細胞足突融合，最終發生腎小球硬化。DKD 病人在凝血功能異常下容易導致血栓的發生，TEG 對于凝血功能的監測可以更好地對血栓的形成進行早期提示。蘇陽等［25］提出T2DM 病人在沒有出現蛋白尿前，血栓風險已經高于健康成人，王安陽等［26］將DKD 病人按照是否服用阿司匹林分為Ⅰ組（非阿司匹林組 101例）與Ⅱ組（阿司匹林組 59 例），其中又將Ⅰ組按照尿微量白蛋白肌酐比（UACR）分為ⅠA 組34 例（UACR＜30 g/mol）ⅠB 組41 例（UACR30～300 g/mol），ⅠC 組26 例（UACR＞300 g/mol）。將Ⅰ組中UACR 與TEG 圖各項指標進行相關分析。采用SPSS 17.0 軟件包進行數據處理。TEG 指標與尿UACR 的線性相關采用Pearson 相關分析；P＜0.05 表示差異有統計學意義。證實TEG 中R 值、K 值與尿微量白蛋白肌酐比（UACR）水平呈負相關（r值分別為-0.68，-0.70，均P＜0.05），MA 值、α 角、CI 值與UACR 水平呈正相關（r值分別為0.57，0.57，0.76，均P＜0.05），代表著隨著UACR 水平的增加，病人血液高凝風險也隨之增加。早期T2DM 腎病病人和普通糖尿病病人和健康人比較，TEG 參數r值、K 值均減少，α 角、MA 值、CI 值均增加。對于早期DKD，TEG可以精確的發現血液高凝狀態，有效預測DKD 病人血栓發生風險，并監測DKD 腎臟病變凝血功能紊亂［27］，當TEG 指標出現變化時，在臨床上對應地給予抗凝治療，可以有效地防止血栓的發生，延緩DKD 的進展。TEG 的參數變化，對DR 早期診斷也有著一定的價值，視網膜微血管內皮細胞和平滑肌細胞損傷及纖溶功能異常血管內血栓形成是導致DR 發生的重要因素［28］，血液濃縮呈高凝狀態，受到炎癥因素作用，視網膜組織缺血缺氧，從而導致DR的發生。凝血功能異常將會導致DR 的進一步發展。纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）為凝血功能、炎癥的一項指標，TEG 中α 角與K 值主要反應Fib 的功能，α 角增大、K 值縮短代表著Fib 高功能狀態；α 角減小、K 值延長表著Fib 低功能狀態。T2DM 伴DR病人與無DR病變的T2DM病人相比，其α角增大、K值縮短都較明顯，可早期提示病變的發生。非增殖期DRα 角增大、K 值縮短，增殖期DRα 角增大、K 值縮短更加明顯，可提示病情的嚴重程度。DR 可通過監測TEG 中α 角與K 值的變化，通過凝血功能指標進行早期診斷，并可提供潛在的血清生物標志物進一步明確診斷［29］。因此利用TEG 也可以對DR 進行早期診斷并可早期改善循環，使病人有良好預后。

4.3 TEG 與T2DM 周圍神經病變（DPN）糖尿病病人血糖升高后會引起一系列反應，將導致血小板及凝血因子功能亢進，血液高凝，形成血栓，同時微血管受到縮血管物質的影響，會進一步收縮，引起微循環障礙，在此情況下病人外周神經功能受損，導致DPN 的發生［30］。DPN 可累及神經系統的各個部位，是糖尿病病死率和致殘率升高的重要原因，早期發現DPN 顯得格外關鍵。TEG 在心腦、腎臟血管疾病方面的應用已相當普遍，在T2DM 周圍神經病變中，TEG 也具有重要的應用價值。有學者將病人分為DPN 組和非DPN 組，每組有43 例病人，數據分析采用SPSS 21.0。計量資料用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。得出非DPN 病人APTT，PT，TT 水平均高于DPN 病人（t=13.40，14.92，16.49，P＜0.05），DPN 病人相比于非DPN 病人，其R 值及K 值都較低（t=6.49，8.84，P＜0.05），α 角及MA 值都較高（t=7.49，3.77，P＜0.05）。提示DPN 病人體內凝血功能處于活化狀態，凝血活性顯著增強［31］，與非DPN病人相比，DPN 病人更容易處于高凝狀態，主要表現在K 值縮短，且K 值是DPN 的獨立危險因素［32］。早期對DPN 的防治是治療的關鍵手段，在DPN 發生之前，凝血狀態異常時，可利用TEG 對病人的凝血功能進行評估，發現病人血液早期高凝狀態，TEG可以敏感地反映凝血功能異常，監測機體整個凝血過程，結合降糖、抗凝等治療，如早期改善微循環，給予血管擴張劑、改善血液高凝、抗血小板聚集藥物等［33］，對改善神經細胞的功能，促進受損神經細胞的修復，延緩DPN 的發生與發展都有很好的作用。目前DPN 發病機制尚未完全研究明確，對DPN進行診治需要考慮多種因素，由于DPN 發生后很難逆轉，積極預防DPN的發生則顯得尤為重要。

5 小結及展望

T2DM 并發癥的發生與凝血功能異常具有緊密的聯系，常規凝血檢查無法準確地對凝血過程做出全面反應，TEG 可以對T2DM 病人的凝血功能出現的紊亂進行全面的檢測，掌握病人的血管變化和凝血狀態的變化，是對常規凝血檢查的一種補充［34］。TEG 可以在T2DM 慢性并發癥早期發現凝血狀態的異常，從而指導臨床給予早期干預處理，有效延緩T2DM慢性并發癥的發生；若已經發生T2DM慢性并發癥，通過觀察TEG 的指標變化也對指導病人的治療和預后有一定幫助。臨床醫生可利用TEG 了解T2DM 血管病變病人凝血功能狀態，分析凝血狀態的變化、血栓狀態出現的原因，指導抗凝治療。早期發現T2DM 病人凝血狀態的變化可指導臨床醫生重視分析高凝狀態出現的原因，對病人的病情變化做出快速的臨床反應，為及時調整治療方案提供良好的參考，改善病人的預后。總之，TEG 結合傳統常規凝血檢查能更全面評估病人凝血狀態，臨床應用價值高［35］，對于T2DM 并發癥的預測，治療及預后具有一定價值，值得在臨床進一步普及及推廣。