幽門螺桿菌感染患者病原菌根除治療后復(fù)燃、再感染的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

夏彩鈺，劉普，王志楠，劉改芳

1 河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北張家口 075123；2 河北省人民醫(yī)院消化科；3 河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

幽門螺桿菌是最常見的感染性病原體之一，據(jù)估計(jì)在世界人口中感染率超過50%，其較高的感染率仍是威脅社會(huì)的重大公共衛(wèi)生健康問題［1］。2022年馬斯特里赫特Ⅵ共識(shí)將幽門螺桿菌感染正式確認(rèn)為一種傳染病，并建議對(duì)幽門螺桿菌感染者進(jìn)行根除治療，無論有無臨床癥狀，有抗衡因素除外［2］。目前，推薦的幽門螺桿菌根除方案主要包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和鉍劑聯(lián)合兩種抗生素，即四聯(lián)療法，用于根除幽門螺桿菌的抗生素包括呋喃唑酮、克拉霉素、阿莫西林等［3］，這些治療方案可以達(dá)到90%的根除率［2］。然而，即使在目前最有效的治療方案下，幽門螺桿菌治療后隨訪試驗(yàn)的結(jié)果也不能保證后續(xù)的持續(xù)根除狀態(tài)。在過去的三十年中，由于幽門螺桿菌根除成功后很可能再次被檢測到，感染人數(shù)持續(xù)存在甚至增加［4］，這可能與幽門螺桿菌根除治療后出現(xiàn)復(fù)燃、再感染相關(guān)。幽門螺桿菌根除治療后復(fù)燃、再感染的發(fā)生與幽門螺桿菌活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍復(fù)發(fā)、胃癌等疾病進(jìn)展密切相關(guān)［4］，成功根除幽門螺桿菌并維持其長期陰性狀態(tài)尤為重要。影響幽門螺桿菌復(fù)燃、再感染因素很多，如抗生素高耐藥率、檢測方法單一性、家族聚集性感染、生活衛(wèi)生條件差、經(jīng)濟(jì)水平低、口腔內(nèi)幽門螺桿菌定植等因素。現(xiàn)就幽門螺桿菌感染患者病原菌根除治療后復(fù)燃、再感染的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 幽門螺桿菌復(fù)燃、再感染的定義

根除成功是指幽門螺桿菌感染患者經(jīng)指南推薦方案根除治療后停藥4 周以上，再次經(jīng)胃組織學(xué)活檢或尿素呼氣實(shí)驗(yàn)檢測，結(jié)果為陰性。復(fù)燃是指幽門螺桿菌感染根除成功后菌株被暫時(shí)抑制處于休眠狀態(tài)且無法檢測到被認(rèn)為是幽門螺桿菌原始菌株復(fù)發(fā)。再感染是指在原始幽門螺桿菌菌株被完全根除后，感染了新的幽門螺桿菌菌株［4-5］。由于幽門螺桿菌菌株鑒定需要依靠分子指紋技術(shù)、基因分型等檢測方法，而這些技術(shù)的操作步驟較為復(fù)雜，目前尚不能廣泛應(yīng)用于臨床，因此在臨床工作中有研究者認(rèn)為幽門螺桿菌感染成功根除后復(fù)發(fā)時(shí)間小于6個(gè)月為復(fù)燃，超過6個(gè)月為再感染［6］。由于幽門螺桿菌復(fù)燃率、再感染率具有地域差異性，同一國家甚至不同地區(qū)幽門螺桿菌復(fù)燃率、再感染率不同，全球僅少數(shù)研究報(bào)道了復(fù)燃率［5，7-9］。在我國僅有部分地區(qū)報(bào)道了幽門螺桿菌平均年再感染率，這些研究并未明確區(qū)分復(fù)燃率與再感染率［10-13］。研究［6］發(fā)現(xiàn)，在過去30 年間，幽門螺桿菌感染后總體再感染率沒有顯著變化，全球復(fù)燃率和平均年再感染率分別為2.2%和3.1%。然而近10 年隨著幽門螺桿菌根除治療廣泛開展，再感染率則呈現(xiàn)出逐年升高趨勢，由4%逐漸增長至12%［14］，這可能與幽門螺桿菌根除治療后發(fā)生復(fù)燃、再感染相關(guān)。

2 幽門螺桿菌根除治療后發(fā)生復(fù)燃的危險(xiǎn)因素

幽門螺桿菌根除成功后，由于幽門螺桿菌耐藥率不同，不同地區(qū)幽門螺桿菌感染率不同，以及根除方案治療時(shí)間窗不同，使胃內(nèi)菌株被暫時(shí)性抑制處于休眠狀態(tài)，導(dǎo)致胃內(nèi)幽門螺桿菌暫時(shí)無法檢出［15］。同時(shí)在臨床工作中幽門螺桿菌檢測方法具有多樣性，使用單一的檢測方法、尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）氣體采集時(shí)間控制不佳、UBT 閾值設(shè)定較低等因素都會(huì)影響檢測數(shù)值，使檢測結(jié)果出現(xiàn)假陰性，從而提高了復(fù)燃率。

2.1 幽門螺桿菌對(duì)抗生素產(chǎn)生高耐藥性 目前常見的用于根除幽門螺桿菌的抗生素包括克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素等。隨著抗生素耐藥性增加，幽門螺桿菌根除治療療效大幅下降，使得部分患者在根除治療后胃內(nèi)幽門螺桿菌被暫時(shí)性抑制處于休眠狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)了胃內(nèi)幽門螺桿菌暫時(shí)性清除，而非真正的根除［4］。自2017年以來，幽門螺桿菌因其耐藥性已被世界衛(wèi)生組織列入對(duì)人類健康構(gòu)成最嚴(yán)重威脅的20 種病原體之一［16］。一項(xiàng)包括世界衛(wèi)生組織范圍內(nèi)的幽門螺桿菌抗生素耐藥率Meta 分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)地區(qū)幽門螺桿菌對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率均＞15%，世界衛(wèi)生組織各地區(qū)對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率隨著時(shí)間的推移呈上升趨勢［17］。中國一項(xiàng)研究顯示，克拉霉素耐藥率從2000年的14.8%增加到2014 年的52.6%［18-19］。由此可見，抗生素高耐藥率已成為成功根除幽門螺桿菌并預(yù)防幽門螺桿菌復(fù)燃的關(guān)鍵。韓國一項(xiàng)研究報(bào)道了使用不同抗生素根除方案對(duì)幽門螺桿菌復(fù)燃率影響關(guān)系，其中PPI 聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)方案較PPI 聯(lián)合甲硝唑、四環(huán)素、鉍劑四聯(lián)方案復(fù)燃率高，復(fù)燃率分別為4.2%、2.1%［8］，抗生素治療的療效越低，復(fù)燃的可能性越大。幽門螺桿菌對(duì)抗生素耐藥性的發(fā)展與幽門螺桿菌復(fù)燃密切相關(guān)，反復(fù)的抗生素治療也增加了衛(wèi)生系統(tǒng)抗生素使用壓力及醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此依據(jù)不同地區(qū)人群幽門螺桿菌對(duì)抗生素耐藥率的流行病學(xué)研究為患者制定個(gè)體化根除方案，以實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)幽門螺桿菌真正的根除，從而降低幽門螺桿菌復(fù)燃率尤為重要。

2.2 檢測方法單一導(dǎo)致幽門螺桿菌檢測呈假陰性 準(zhǔn)確檢測幽門螺桿菌感染具有重要的臨床意義。目前，臨床上應(yīng)用較多的幽門螺桿菌檢測方法，包括UBT、糞便抗原檢測（SAT）、內(nèi)鏡下活組織檢測等。盡管研究證實(shí)上述檢測方法在診斷幽門螺桿菌感染靈敏度和特異度均＞95%，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)使用單一檢測方法仍會(huì)影響檢測結(jié)果準(zhǔn)確性［20-22］。這可能與使用內(nèi)鏡活檢檢測過程中由于藥物根除治療后胃內(nèi)細(xì)菌密度降低，導(dǎo)致操作者在活檢標(biāo)本選取時(shí)可能因?yàn)檫x取部位細(xì)菌密度低或活檢數(shù)量不同影響檢測結(jié)果，從而出現(xiàn)假陰性。或根除治療后幽門螺桿菌形態(tài)的暫時(shí)改變，使其從螺旋狀變?yōu)榍蛐危虺拈T螺桿菌以外的其他產(chǎn)尿素酶細(xì)菌都會(huì)導(dǎo)致檢測結(jié)果出現(xiàn)假陰性現(xiàn)象［4］。WANG 等［23］對(duì)484 例患者分別采用單一UBT 及單一內(nèi)鏡下活組織檢測方法，比較幽門螺桿菌檢測結(jié)果準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)UBT陽性患者與幽門螺桿菌組織病理學(xué)陽性患者一致率為84.5%，UBT 陰性患者與幽門螺桿菌組織病理學(xué)陰性患者一致率為87.2%。一項(xiàng)在兒童人群范圍內(nèi)比較采用UBT 與SAT 檢測方法顯示，檢測結(jié)果陽性患者一致率為89.5%，檢測結(jié)果陰性患者一致率為95.5%［18］，SAT 的陰性結(jié)果可能并不意味著沒有幽門螺桿菌感染，尤其對(duì)重度萎縮性胃炎及腸上皮化生患者，由于胃內(nèi)幽門螺桿菌定植減少，導(dǎo)致糞便樣品中幽門螺桿菌抗原的濃度較低，此外在一些特殊情況下，如消化道出血或接受含鉍劑治療的患者中SAT 的靈敏度可能會(huì)降低［25-26］。因此，使用單一的檢測方法在一些特殊情況下可能會(huì)導(dǎo)致檢測出現(xiàn)假陰性，對(duì)于檢測結(jié)果不確定的患者應(yīng)重復(fù)進(jìn)行檢測或采用其他診斷性試驗(yàn)以確診幽門螺桿菌感染。

2.3 幽門螺桿菌呼氣檢測樣本采集時(shí)間控制不佳 檢測人員對(duì)UBT 氣體采集時(shí)間控制不恰當(dāng)或操作不規(guī)范等因素，都會(huì)導(dǎo)致檢測結(jié)果出現(xiàn)假陰性。UBT 是診斷幽門螺桿菌最廣泛、最準(zhǔn)確的無創(chuàng)檢測方法，靈敏度和特異度均大于95%［21］。在我國UBT主要應(yīng)用13C尿素呼氣試驗(yàn)（13C-UBT）和14C尿素呼氣試驗(yàn)（14C-UBT），兩者之間診斷準(zhǔn)確性幾乎沒有差異［27］。有研究認(rèn)為，口服13C 尿素試劑后超過30 min行13C-UBT檢測超基準(zhǔn)值δ（DOB）較30 min時(shí)明顯升高［28］，13C-UBT 質(zhì)量控制專家共識(shí)意見指出［29］，在口服試劑后10 min 內(nèi)DOB 值多受口腔內(nèi)產(chǎn)尿素酶雜菌影響，而40 min 后的DOB 值多受腸道產(chǎn)尿素酶雜菌的影響，因此在20～30 min 內(nèi)采集氣體更能準(zhǔn)確反映胃內(nèi)幽門螺桿菌感染情況。由于14C-UBT 具有少量輻射，在一些國家地區(qū)限制使用，因此目前對(duì)14C-UBT檢測值每分鐘衰變與氣體采集時(shí)間相關(guān)性研究較少。基于亞洲人群一項(xiàng)Meta分析檢測幽門螺桿菌感染準(zhǔn)確性研究顯示，口服13C尿素試劑后分別比較10～15、20、30 min 時(shí)DOB 值特異度分別為94%、99%、96%，調(diào)整呼氣樣本采集時(shí)間可以提高檢測結(jié)果準(zhǔn)確性［30］。由此我們認(rèn)為，氣體采集時(shí)間是也影響幽門螺桿菌復(fù)燃的影響因素之一。

3 幽門螺桿菌根除治療后發(fā)生再感染的危險(xiǎn)因素

幽門螺桿菌再感染在發(fā)展中國家遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家［31］，這可能與幽門螺桿菌存在家庭聚集性感染、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平低、生活衛(wèi)生條件差、口腔內(nèi)存在幽門螺桿菌定植等因素相關(guān)。

3.1 家庭聚集性感染 幽門螺桿菌具有家族聚集性感染的特點(diǎn)，是再感染的危險(xiǎn)因素，常見的傳染途徑包括共用餐具、共用食物、親吻、不良衛(wèi)生習(xí)慣等，尤其當(dāng)父母感染幽門螺桿菌時(shí)，其子女感染率明顯增加［32］。日本一項(xiàng)關(guān)于以家庭為單位治療幽門螺桿菌感染組與以個(gè)體為單位治療幽門螺桿菌感染組系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析顯示，在治療后6、12、18、24 個(gè)月以上，以家庭為單位治療幽門螺桿菌感染組再感染率均低于以個(gè)體為單位治療幽門螺桿菌感染組［25］，感染幽門螺桿菌的家庭成員始終是潛在的感染源，有繼續(xù)傳播細(xì)菌使根除成功的家庭成員再次感染幽門螺桿菌的可能。最新一項(xiàng)Meta 分析顯示，以家庭為單位（7.2%）的幽門螺桿菌根除治療方案在減少幽門螺桿菌再感染率中顯著低于單一個(gè)體治療方案（18.4%）［26］。國內(nèi)也有類似研究報(bào)道，關(guān)于29 個(gè)省份的多中心研究發(fā)現(xiàn)，以家庭為單位的幽門螺桿菌感染率為50.27%～80.06%，平均感染率為71.21%［33］，家庭成員之間密切接觸，幽門螺桿菌感染高流行率都可能是導(dǎo)致幽門螺桿菌再感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素。這些研究結(jié)果表明，家庭內(nèi)傳播是幽門螺桿菌再感染的重要原因，對(duì)于許多家庭來說，由于受傳統(tǒng)習(xí)俗的影響，很少使用公筷公勺及分餐等生活方式，尤其是在家庭聚餐及外出就餐時(shí)，這些都是影響幽門螺桿菌再感染的危險(xiǎn)因素。

3.2 經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件差 人類發(fā)展指數(shù)（HDI）是用來衡量經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的指標(biāo)，從三個(gè)基本維度來衡量人類發(fā)展成就的綜合指標(biāo)：①出生時(shí)的預(yù)期壽命；②平均受教育年限和預(yù)期受教育年限；③人均國民總收入。HDI 被分為很高、高、中和低。最新一項(xiàng)Meta 分析顯示，很高HDI 的國家幽門螺桿菌平均年再感染率是3.1%，高HDI的國家平均年再感染率為6.2%，中或低HDI 的國家平均年再感染率為10.9%［6］。阿拉斯加州對(duì)生活在城市與農(nóng)村的人群對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，生活在農(nóng)村地區(qū)的人群累計(jì)2 年再感染率（22%）明顯高于居住在城市地區(qū)人群（12%），生活衛(wèi)生條件差、飲用水污染是生活在農(nóng)村的居民幽門螺桿菌再感染重要的危險(xiǎn)因素。由此可見，幽門螺桿菌再感染率與HDI呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)濟(jì)水平低的國家同時(shí)伴有生活衛(wèi)生條件差，幽門螺桿菌再感染率較高，同時(shí)幽門螺桿菌流行率也相對(duì)較高，因此接受高等教育、提高國民收入可提高公眾對(duì)根除幽門螺桿菌的依從性，養(yǎng)成良好的飲食衛(wèi)生習(xí)慣，可能有助于降低再感染率。

3.3 口腔內(nèi)幽門螺桿菌定植 目前普遍認(rèn)為，幽門螺桿菌通過口—口途徑、糞—口途徑和胃—口途徑在人群中傳播，幽門螺桿菌需要到達(dá)口腔并在口腔中繼續(xù)生存，口腔是幽門螺桿菌傳播到胃內(nèi)的第一個(gè)通道，因此認(rèn)為口腔內(nèi)幽門螺桿菌定植是導(dǎo)致胃內(nèi)幽門螺桿菌再感染的影響因素之一。一項(xiàng)關(guān)于評(píng)價(jià)牙菌斑中幽門螺桿菌存在與胃內(nèi)幽門螺桿菌感染之間的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，一半的研究報(bào)道了二者之間具有相關(guān)性，某些微氧環(huán)境適合幽門螺桿菌在口腔中生存，如菌斑、根管等，口腔致病性幽門螺桿菌菌株是可能是胃內(nèi)幽門螺桿菌再感染的重要原因［34］。在與幽門螺桿菌相關(guān)的胃疾病患者中研究發(fā)現(xiàn)，與單純根除胃內(nèi)幽門螺桿菌治療相比，牙周輔助根除治療可以減少胃內(nèi)幽門螺桿菌復(fù)發(fā)，使胃部疾病患者胃內(nèi)幽門螺桿菌持續(xù)存在的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了63%［35］。然而也有研究認(rèn)為，牙菌斑中的幽門螺桿菌很難根除，在三聯(lián)藥物治療14 d后，幾乎所有患者的胃黏膜中幽門螺桿菌被根除，而牙菌斑和舌苔中未檢測到變化［36］。因此，僅從胃黏膜清除幽門螺桿菌不足以防止胃內(nèi)幽門螺桿菌復(fù)發(fā)，還應(yīng)注重口腔衛(wèi)生以清除牙菌斑中的幽門螺桿菌，提高患者口腔衛(wèi)生意識(shí)，預(yù)防胃內(nèi)幽門螺桿菌再感染。

綜上所述，幽門螺桿菌對(duì)抗生素高耐藥性，采用單一的檢測方法，以及呼氣試驗(yàn)氣體采集時(shí)間控制不規(guī)范等原因，都是幽門螺桿菌復(fù)燃的影響因素。而家族聚集性感染，家庭成員之間密切接觸，生活衛(wèi)生條件差，口腔內(nèi)幽門螺桿菌定植，是幽門螺桿菌再感染影響因素。