去腎神經術在腎臟疾病治療中的應用進展

王赟昊，李文遠，李維

武漢大學人民醫院麻醉科，武漢 430060

支配腎臟的神經主要來源于腎叢的交感神經纖維和副交感神經纖維，當這些神經調節受到不適當的激活或調節不良時，可以導致腎臟損傷［1］。腎臟全部或部分失去、中斷、切除或移除傳出神經的狀態被稱為腎臟失神經支配。腎臟疾病為重大的全球性公共衛生挑戰，是腎臟本身疾病或由全身系統性疾病累及腎臟引起的疾病，包括慢性腎臟病（CKD）、腎小球疾病、腎臟囊腫性疾病、高血壓腎損害、腎性高血壓、糖尿病腎臟病等。去腎神經術是一種非藥物治療技術，包括使用射頻消融、超聲波或透過腎動脈壁向血管周圍間隙注射藥物三種方法。去腎神經術通過去除腎叢發出的神經纖維來減少交感神經活動，降低交感神經對血管內容量或血管張力等生理功能的影響［2］，可用于治療腎臟疾病，起到控制血壓、改善腎小球濾過率、延緩疾病發展等的作用。現就去腎神經術在腎臟疾病治療中的應用進展情況綜述如下。

1 腎臟的正常神經支配、失神經支配及失神經支配方法

1.1 腎臟正常神經支配 腎臟在調節水電解質和酸堿平衡、排泄新陳代謝產物以及維持機體內環境相對穩定等方面起著至關重要的作用。支配腎臟的神經主要來源于腎叢，腎叢由交感神經纖維和副交感神經纖維組成。這些神經纖維伴行于腎動脈及其分支，支配腎實質內的血管、腎小管和腎小球旁顆粒細胞［3］。腎交感（傳出）神經通過影響入球小動脈、腎小球旁顆粒細胞和腎小管上皮細胞的功能，在腎功能調節中發揮著重要作用，包括調節腎小球濾過率、腎小管的重吸收和腎素分泌等。腎臟還受到感覺（傳入）神經的支配，對腎內壓增高、缺血或腎間質化學環境的變化敏感，能夠向神經中樞傳遞信息以調節交感神經的活動［4］。腎盂內的病理生理狀態的改變會引起同側神傳入神經活性、對側傳出神經活性以及對側腎臟水鈉排泄功能的變化，這種交感神經反應被稱之為腎—腎反射［5］。當這些神經調節受到不適當的激活或調節不良時，可以導致腎臟損傷［6］。

1.2 腎臟失神經支配 腎臟全部或部分失去、中斷、切除或移除傳出神經的狀態被稱為失神經支配。在神經損傷、髓鞘疾病、神經肌肉接頭被破壞和神經細胞衰老的情況下，失神經支配可能產生負面影響。使腎臟處于失神經支配是一種微創干預措施，通過去除腎叢中的神經纖維來減少交感神經活動，降低交感神經對血管內容量或血管張力等生理功能的影響［2］。

1.3 腎臟失神經支配方法 去腎神經術是一種失神經支配方法，目前有三種通過經皮穿刺腎動脈行去腎神經術的方法，包括使用射頻消融、超聲波或透過腎動脈壁向血管周圍間隙注射藥物。射頻消融使用導管定位電極，利用中頻交流電產生熱量，腎動脈壁對產生的熱量具有很好的耐受性，但處于熱能場中的腎動脈周圍神經會被消融。超聲波是將一系列超聲波發射源安裝在帶有充氣球囊系統的導管上，進而起到干預作用。透過腎動脈壁向血管周圍間隙注射藥物是在較小的導管中嵌入同心放置的微小微針，當導管準確定位后，微針伸出，穿透腎動脈壁進入血管周圍間隙，并同時注入少量神經毒性物質，例如10%苯酚或無水乙醇。超聲和藥物注射的方法目前只針對腎主動脈，而射頻消融可以治療腎主動脈及其主要分支和副動脈，目前沒有明確的證據支持最佳的去神經方法。腎臟失神經支配效應通常被認為是由腎交感神經中斷引起腎臟的神經信號的降低，但是腎失神經支配的潛在機制和影響仍不完全清楚。

2 去腎神經術在腎臟疾病治療中的應用

2.1 去腎神經術在CKD治療中的應用

2.1.1 去腎神經術治療CKD 的作用機制 CKD 是主要由繼發性因素引起的慢性腎臟結構改變和功能障礙，具有多種不同的病理生理機制。患者交感神經系統的過度激活對于疾病進程產生重要影響，在病理過程中具有雙重作用，因為腎臟既是傳出交感神經信號的接收者，又是傳入神經活動的產生者。腎傳出神經的刺激激活腎臟產生血管緊張素Ⅱ，導致血管收縮、腎血流量和腎小球濾過率降低、鹽潴留增加［7］。OLIVEIRA 等［8］發現，尿毒癥患者通過神經激素機制，特別是血管緊張素Ⅱ和不對稱二甲基精氨酸水平的升高，會導致交感神經系統持續過度活躍。AUGUSTYNIAK 等［9］認為，血液透析患者以及輕度腎功能不全患者均存在交感神經的過度活躍，這導致了CKD 患者的血壓升高，并且可以被血管緊張素轉換酶抑制而使血壓正常化。文獻［10］發現，失神經支配狀態下大鼠在基線條件下和血管緊張素Ⅱ給藥后的全身及腎臟的血流動力學改變。這可能是通過調控血管緊張素受體和Mas 受體的表達，調控腎交感神經和腎素-血管緊張素系統（RAS），產生腎血流動力學影響［11］。腎傳入神經及其中樞連接的信號也在生理和疾病條件下在CKD 的發生機制中發揮重要作用。CAO 等［12］揭示了失神經支配后腎—腦多突觸神經通路交感神經放電減少，可減輕腎臟和心臟的結構損傷及功能障礙。上述研究結果提示，通過干預失神經支配使交感神經活動正常化有可能成為高危的CKD 患者群體的重要治療手段。在CKD 的慢性腎纖維化過程中，交感神經激活可以增加轉化生長因子β1蛋白的表達、間質α-平滑肌肌動蛋白的表達和細胞外基質的過度沉積，導致腎臟纖維化。失神經支配被證明可以減輕單側輸尿管梗阻后的腎纖維化［13］，缺血后再灌注損傷動物模型中也觀察到了類似的結果［14］。但是DOI等［15］的研究表明，失神經支配狀態下缺血再灌注損傷和脂多糖注射等急性腎損傷模型中纖維化的保護作用消失。

2.1.2 去腎神經術治療CKD的安全性和有效性 嚴格控制血壓是干預CKD 進展、降低心血管事件發生及死亡的最重要措施［16］。盡管許多研究都排除了腎功能嚴重受損的人群，仍有證據支持干預失神經支配幫助嚴重CKD 患者控制血壓作用的安全性和有效性。一項最新的觀察性研究［17］顯示，通過橈動脈入路進行了射頻消融去腎神經術的患者6個月后的動態血壓監測數據顯示患者的收縮壓顯著減少。一項單中心回顧性分析［18］中，47例患有CKD 的患者和127 例未患有CKD 的患者接受了去腎神經術治療，兩組的血壓降低情況無明顯差異，同時未觀察到任何的安全性差異。在一項評估高血壓合并CKD 患者行去腎神經術后的臨床結果的系統評價和薈萃分析中［19］，研究者認為對CKD 患者進行失神經支配是有效且安全的，總體并發癥率為4.86%。

2.1.3 去腎神經術治療CKD 的不足和改進 去腎神經術作為一種侵入性手術，其短期安全性迄今為止仍保持在可接受的水平。但腎臟神經具有再生能力，去腎神經術后神經功能的恢復是否預示著高血壓的復發和腎臟功能的惡化仍然未知，當前缺乏可靠的臨床研究評估去腎神經術長期的安全性和有效性。

2.2 去腎神經術在腎小球疾病治療中的應用

2.2.1 去腎神經術治療腎小球疾病的作用機制 腎小球疾病是一組臨床表現為以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和不同程度腎功能損害的疾病，是慢性腎衰竭的主要病因。根據病因可分為原發性、繼發性和遺傳性三大類。目前認為免疫反應介導的炎癥損傷在原發性腎小球疾病發病機制中起重要作用。RODIONOVA 等［20］的研究證明，腎臟傳入神經纖維的激活增加了腎內釋放的神經源性速激肽P 物質。神經源性速激肽P 物質可能通過神經激肽-1受體招募巨噬細胞和CD11（+）樹突狀細胞加劇腎內免疫過程，削弱交感抑制機制，促進了腎臟的神經源性炎癥。IKEDA 等［21］認為，腎傳入神經表現出雙重功能，通過傳入電活動控制中樞的交感神經流出，另一方面通過釋放生物活性多肽影響腎內免疫過程。可以推測在大鼠腎炎模型中，腎傳入神經失去了正確控制傳出交感神經活動的能力，同時通過增加降鈣素基因相關肽釋放影響腎臟炎癥。為了明確失神經支配后腎臟炎癥的減輕是由于失神經支配對炎癥信號傳導的直接影響還是繼發于失神經支配引起的動脈壓降低，BANEK 等［22］進行了研究，表明腎神經在一定程度上介導脫氧皮質酮鹽大鼠腎臟炎癥的發展，但介導這些效應與高血壓無關。此項實驗產生了兩個重要發現，首先，與對側受神經支配的腎臟相比，盡管腎臟具有相同的腎灌注壓，但失神經支配狀態下腎臟中的巨噬細胞浸潤明顯減少，而T 細胞的浸潤程度相似。這表明T細胞的浸潤可能與腎神經支配無直接關系，而巨噬細胞的浸潤可能部分依賴于腎神經。腎神經可能是通過直接的細胞間相互作用或通過神經遞質及旁分泌信號介導這些巨噬細胞的富集和激活。其次，失神經支配后腎臟中促炎細胞因子的分泌減少，特別是單核細胞趨化因子和腫瘤生長相關因子，來發揮抗炎作用。

2.2.2 去腎神經術治療腎小球疾病的安全性和有效性 去腎神經術雖然是一種干預失神經支配治療腎小球疾病患者頑固性高血壓的侵入性干預措施，但其治療效果尚存在爭議。BOEHNER 等［23］證明，失神經支配狀態下患者腎小球灌注和濾過的改變導致更多的致腎炎抗體沉積在腎小球中，增加了腎臟受到免疫復合物腎小球腎炎或內毒素誘導的腎臟炎癥影響的風險。此外，干預失神經支配可能會加劇內毒素和抗體誘導的急性腎損傷。然而單側去腎神經術增加了失神經支配腎臟的腎小球濾過率，失神經支配腎臟的腎小球濾過率的改善提供了針對腎盂腎炎相對的保護，可以預防小鼠罹患腎盂腎炎，但是降低了對側腎臟的腎小球濾過率，使對側腎臟的敏感性升高。遺傳性腎炎又常被稱為Alport 綜合征（AS），是遺傳基因突變所致的一種主要表現為血尿、腎功能進行性減退的遺傳性腎小球基底膜病。AS 的自然病程是隨著年齡增長，蛋白尿逐漸加重，腎功能進行性減退，最終導致腎衰竭，需進行腎臟替代治療。交感神經系統的亢進是血液透析患者發生高血壓的重要影響因素。交感神經系統亢進會加重高血壓，并可引起左心室肥厚、心力衰竭、心律失常和動脈粥樣硬化等并發癥。RAJU 等報告闡述了使用傳統射頻導管進行去腎神經術治療AS 和同種異體腎移植排斥的患者不受控制的高血壓，術后患者的平均血壓水平逐漸持續降低，經過24 個月的隨訪，患者的抗高血壓藥物日劑量從每日6 粒減少至2粒。

2.2.3 去腎神經術治療腎小球疾病的不足和改進 這些研究結果證實了去腎神經術在安全性、可行性和有效性方面的優勢。但去腎神經術對罹患腎小球疾病患者的潛在益處仍需要大型隨機對照研究的驗證，包括檢測其對腎功能、心血管損傷等并發癥的影響。

2.3 去腎神經術在腎臟囊腫性疾病治療中的應用

2.3.1 去腎神經術治療腎臟囊腫性疾病的作用機制 多囊腎病是一種先天性腎臟異常，雙側腎臟的皮質和髓質均可累及，雙腎的多個小管節段或腎小球囊進行性擴張，形成多個液性囊腫，從而導致不同程度的腎功能損害。作為腎衰竭最常見的遺傳性原因之一，其潛在機制尚未完全揭示。根據遺傳方式，多囊腎病可分為Ⅰ型（常染色體顯性遺傳多囊腎病）和Ⅱ型（常染色體隱性遺傳多囊腎病）兩類。常染色體隱性多囊腎病（ADPKD）是最常見的多囊腎病，其特征是腎囊腫在早期快速生長，可導致成年早期出現腎臟和心血管功能障礙。ROVELLA等證明ADPKD患者中交感腎動脈神經支配增加，這為交感神經的過度活躍在多囊腎病進展中的影響提供了解剖形態學證據。GAUTHIER 等證明，ADPKD 的臨床前模型多囊腎（PCK）大鼠的靜息腎傳入神經活動高于非囊性對照組的兩倍，并且基礎傳入腎神經活動與腎囊腫發生的程度呈直接相關，這一發現支持腎傳入神經支配在PCK 大鼠的囊腫發生中具有關鍵的作用。在進一步研究中GAUTHIER 等證明傳入腎神經的活動促進腎囊腫發生，而腎交感神經在血壓調節中發揮關鍵作用。失神經支配后多囊腎成年大鼠模型中的高血壓好轉且腎小球濾過率降低。

2.3.2 去腎神經術治療腎臟囊腫性疾病的安全性和有效性 LI 等發現，去腎神經術不影響高血壓或RAS，表明去腎神經術可能不是青少年發病的ADPKD 個體的合適抗高血壓策略。據報道，60%的ADPKD 人群受疼痛影響，這種疼痛影響日常生活活動，并且通常難以控制。一項隨機對照試驗的結果顯示，基于經皮穿刺腎動脈的去腎神經術減輕了ADPKD 患者的疼痛癥狀并減少了鎮痛藥物的使用。對于大部分無癥狀的ADPKD 患者進行早期治療會減緩囊腫生長并延緩腎功能喪失，最終推遲對腎臟替代治療的需要，并對患者的生活質量產生積極影響。

2.3.3 去腎神經術治療腎臟囊腫性疾病的不足和改進 上述多項動物實驗為去腎神經術對腎臟囊腫性疾病的治療功效提供了原理上的證明，但是當前對其安全性和有效性的臨床研究結果不一，存在較大爭議。鑒于當前爭議的復雜性和專業性，有必要開展一項系統的多層次的醫學研究，以提供科學、嚴謹的回應。

2.4 去腎神經術在高血壓腎損害治療中的應用

2.4.1 去腎神經術治療高血壓腎損害的作用機制 高血壓腎病是長期控制不佳的高血壓的常見并發癥，是導致終末期腎病的第二大病因。鑒于交感神經系統和腎臟之間的機制在血壓調節中發揮重要作用，關于失神經支配在血壓控制方面的影響已成為研究的熱點。持續升高的血壓導致動脈重塑，并與動脈硬化的程度增加相關，其特征表現為細胞外基質成分的改變。在GKOUSIOUDI 等研究中，干預失神經支配可以逆轉彈性動脈的生物力學反應和細胞外基質的結構重構，來降低高血壓大鼠的平均動脈壓且去腎神經術后動脈結構仍然保持完整。NISHI 等報道，在神經源性高血壓的實驗模型中，交感前運動神經元的氧化應激會導致動脈壓力反射功能障礙，并增加對腎臟的交感神經驅動。失神經支配可能通過RAS 以及大腦區域中一氧化氮和活性氧之間的平衡及大腦的炎癥反應來調節這些過程。KATSURADA 等發現，失神經支配狀態下從腎臟到室旁核的傳入輸入以及從室旁核到腎臟的傳出輸出會中斷，從而抑制交感神經過度活躍，并對高血壓的控制產生有益作用。

2.4.2 去腎神經術治療高血壓腎損害的不足和改進 目前高血壓及高血壓腎損傷的病因尚不清楚，交感神經過度活躍是高血壓腎損傷發生的原因之一。但去腎神經術是否真的能控制患者交感神經活躍尚不清楚，其他部位或器官的交感神經是否會受到內外環境刺激而代償性升高血壓，都尚需進一步研究。

2.5 去腎神經術在腎性高血壓治療中的應用

2.5.1 去腎神經術治療腎性高血壓的作用機制 腎性高血壓是臨床最常見的繼發性高血壓類型，交感神經系統過度激活是腎性高血壓的病理生理標志，也是腎性高血壓的發病機制之一。腎內交感神經興奮會誘導球旁裝 置β1-腎上腺素受體介導的腎素分泌和近端腎小管中α1-腎上腺素受體介導的鈉重吸收。腎交感神經對不同程度的刺激會有不同的反應，低水平刺激下導致腎素的釋放增加，中水平刺激下導致鈉排泄減少，高水平刺激下導致腎血管阻力增加。LAUAR 等的研究表明在2腎1夾腎血管性高血壓模型中，腎臟灌注減少引起的高血壓依賴于腎感覺神經，腎感覺神經與腎臟炎癥和血管加壓素釋放的慢性增加密切相關。干預失神經支配主要通過消融傳入腎神經減輕了動物模型中的腎臟炎癥和交感神經活性，破壞了雙向的腎臟神經—體液調節通路。AMANN 等在腎次全切除的大鼠模型中發現，亞抗高血壓劑量的α 和β 受體阻滯劑及其組合對腎臟形態和白蛋白尿的有益影響。在腎損傷的發生中，交感神經過度活動由交感神經遞質如5'-三磷酸腺苷和神經肽Y介導，通過不依賴血壓方式起作用。RODIONOVA 等的另外一項研究表明，高血壓時腎傳入神經的活動增加，發揮交感興奮作用。在腎血管性高血壓中，具有來自腎臟的傳入投射的背根神經節神經元的活性根據腎內炎癥的程度的增加而增強，交感興奮性和交感抑制性腎傳入神經纖維受損可能導致2 腎1 夾腎血管性高血壓模型中交感神經活動增加。在HOSSEINI 等［7］研究中失神經支配狀態下腎血管性高血壓大鼠的交感神經過度激活減少、前腦區域氧化應激水平降低和腎內RAS 系統激活改善，腎損傷的程度減輕，但與其降低血壓的作用無關。

2.5.2 去腎神經術治療腎性高血壓的不足和改進 腎性高血壓與靶器官損傷和不良預后密切相關，去腎神經術治療可能對腎性高血壓有效，但目前沒有直接的臨床研究來評估其療效。

2.6 去腎神經術在糖尿病腎臟病治療中的應用

2.6.1 去腎神經術治療糖尿病腎臟病的作用機制 糖尿病腎臟病是糖尿病的主要并發癥之一，是發達國家患者中導致終末期腎臟病的首位病因，目前糖尿病腎臟病的患病率亦呈上升趨勢。糖尿病是由遺傳和環境因素引起的代謝紊亂，導致胰島素不敏感、胰島素缺乏和胰島素生物功能受損，由胰島素代謝紊亂而致的長期高血糖是糖尿病腎臟損傷發生的最關鍵原因。OLIVEIRA 等研究了導管去腎神經術對糖尿病小鼠的影響，結果表明失神經支配糖尿病大鼠的腎交感神經活性更高，而血糖和尿糖顯著降低，同時腎細胞膜上鈉—葡萄糖共轉運蛋白2 的表達降低且腎交感神經活性正常化。

2.6.2 去腎神經術治療糖尿病腎臟病的安全性和有效性 MANUKYAN 等研究表明，失神經支配后2型糖尿病患者除了血壓控制改善外，其空腹血糖水平下降，胰島素敏感性提高，可以改善葡萄糖耐量和炎癥變化，這可能是交感神經系統活動減弱對糖代謝和血糖調節產生的額外積極影響。PRKACIN等研究結果表明，失神經支配對患有CKD、2 型糖尿病和頑固性高血壓的患者具有積極影響，表現為患者失神經支配后血壓的晝夜節律恢復且腎病蛋白尿的情況改善。非下降的血壓模式和蛋白尿會增加心血管并發癥的風險并加速腎臟疾病的進展。

2.6.3 去腎神經術治療糖尿病腎臟病的不足和改進 因此，為了使這一高危患者群體受益，有必要進一步研究患有2型糖尿病和頑固性高血壓的慢性腎病患者失神經支配后報告的這些影響的具體機制，并開展更多的臨床試驗以得出明確的結論，以確定失神經支配對糖尿病腎病患者血糖控制的積極作用。

綜上所述，去腎神經術可以調節交感神經活動、神經—體液免疫并減輕炎癥損傷反應，有助于控制腎臟疾病患者的血壓，有效減少抗高血壓藥物的使用，改善腎小球濾過率，延緩疾病發展，改善患者預后，降低并發癥發生的風險，減輕患者的不適癥狀，提高患者生存質量。目前，通過經皮穿刺腎動脈行去腎神經術誘導失神經支配效應對難治性高血壓的介入治療是研究的焦點。大部分基于失神經支配治療的臨床試驗采用無標測的消融方式，存在一定的隨機性和盲目性。基于失神經支配的治療能否減少或代替抗高血壓藥物治療，尚未得出準確結論。其他類型的失神經支配對于各種疾病的作用機制尚不清楚，需要進一步的研究。作為移植腎獨特的病理特征，失神經支配在腎缺血再灌注損傷、時鐘基因晝夜節律和腎移植中的作用可能成為潛在的研究方向。