年齡>30歲、ALT水平正常HBV感染孕婦的抗病毒治療時機

盛秋菊 汪玉涵 丁洋

摘要：《慢性乙型肝炎防治指南 （2022版）》 擴大了慢性乙型肝炎患者抗病毒治療適應證。ALT水平正常的慢性HBV感染者， HBV DNA陽性， 年齡>30歲， 指南建議開始抗病毒治療。但對于年齡>30歲的孕婦， 是否立即啟動抗病毒治療尚無統一觀點。有觀點認為， ALT水平正常的孕婦多為免疫耐受期， 抗病毒治療效果不佳， 且孕期用藥可能影響母嬰安全。因此， 即使孕婦年齡>30歲， 也不主張在孕早期開始抗病毒治療； 也有觀點認為， 孕期機體的免疫改變可能是HBV免疫清除的特殊時期， 若年齡>30歲， 即使ALT水平正常， 也應該立即抗病毒治療， 孕婦可能獲得更好的病毒學甚至血清學應答。本文將針對上述問題， 從孕期抗病毒治療目的、 治療時機和停藥時機等方面展開論述。

關鍵詞： 乙型肝炎病毒； 丙氨酸轉氨酶； 治療學； 母嬰傳播

基金項目： 遼寧省科技廳應用基礎研究計劃 （2022JH2/101500009）

Timing of antiviral therapy for pregnant women with HBV infection and normal alanine aminotransferase level

aged >30 years

SHENG Qiuju， ?WANG Yuhan， ?DING Yang. ? （Department of Infectious Diseases， ?Shengjing Hospital of China Medical University，

Shenyang 110022， ?China）

Corresponding author： ?Ding Yang， ?yding0903@sina.com ?（ORCID： ?0000-0003-0836-7790）

Abstract： Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 edition） expanded the indications for antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B. The guidelines recommend to initiate antiviral therapy for patients with chronic HBV infection who have a normal alanine aminotransferase （ALT） level， positive HBV DNA， and an age of >30 years. However， for pregnant women aged >30 years， no consensus has been reached on whether to start antiviral therapy immediately. Some experts believe that pregnant women with a normal ALT level are mostly in the immune-tolerant phase， and antiviral therapy tends to have an unsatisfactory therapeutic effect； in addition， medication during pregnancy may affect the safety of mothers and fetuses. Therefore， it is not recommended to start antiviral therapy immediately in early pregnancy even if the pregnant women are aged >30 years. Other experts believe that immune changes of the body during pregnancy may be a special period for HBV immune clearance， and if the patients are aged >30 years， antiviral therapy should be initiated immediately even if the patient has a normal ALT level； pregnant women may get better virologic and even serological response. With a focus on the above issues， this article elaborates on the purpose， treatment timing， and drug withdrawal timing of antiviral therapy during pregnancy.

Key words： Hepatitis B Virus； Alanine Transaminase； Therapeutics； Mother-to-Child TransmissionResearch funding： Applied Basic Research Program of Liaoning Science and Technology Department （2022JH2/101500009）

慢性乙型肝炎是由HBV感染引起的以肝臟受累為主的慢性傳染性疾病， 抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關鍵措施［1］ 。抗病毒治療通過長期抑制HBV復制， 不僅能夠減輕肝臟炎癥壞死和纖維化， 還可減少HBV傳播。母嬰傳播是HBV的主要傳播方式， 也是造成HBV慢性感染的主要原因。在我國， 孕產婦HBsAg陽性率約為6. 3%［2］ 。因此， 慢性HBV感染孕婦的抗病毒治療不僅關系到孕婦自身的療效及安全， 還關系到嬰兒的安全、 HBV母嬰傳播的阻斷， 并且對于世界衛生組織提出的 “2030年消除病毒性肝炎對公共衛生的威脅” 這一目標的實現也是至關重要的。

對于慢性HBV感染者， 既往臨床多將ALT水平升高作為肝臟炎癥的替代指標， 也是啟動抗病毒治療的依據。隨著越來越多的研究證據［3-4］ 表明， ALT水平并不能完全代表肝臟炎癥、 纖維化程度， 以及預測HBV相關肝硬化、肝細胞癌 （HCC） 的發生風險。因此， 是否應該啟動抗病毒治療并不只依靠ALT水平， 而需結合HBV DNA、 年齡、家族史、 無創或肝組織炎癥/纖維化判定結果、 HBV相關肝外表現進行綜合決定［5-8］ 。因此， 我國最新版慢性乙型肝炎防治指南 （以下簡稱 《指南》） ［1］ 擴大了慢性HBV感染者的抗病毒治療適應證。對于HBV DNA持續陽性， ALT水平正常的慢性HBV感染者，《指南》 建議： 若符合有HBV相關肝硬化/HCC家族史、 年齡>30歲、 無創或肝組織學證據提示肝臟明顯炎癥 （G≥2） /纖維化 （F≥2）、有HBV相關肝外表現以上任意1條， 則應長期抗病毒治療。對于慢性HBV感染的孕婦，《指南》 建議： 妊娠期ALT水平正常的慢性HBV感染者， 如果HBV DNA定量>2×105 IU/mL， 建議于妊娠第 24～28 周開始抗病毒干預［1， 9］ ； 同時建議免疫耐受期抗病毒治療的孕婦， 可于產后即刻或服用1～3個月后停藥。對于孕婦這一特殊人群， 尤其是年齡>30歲的慢性HBV感染孕婦， 應立即啟動抗病毒治療， 還是等待至妊娠24～28周再啟動抗病毒治療是一個值得深入探討的問題。

1 孕婦抗病毒治療目的決定抗病毒治療時機

慢性HBV感染孕婦中包括慢性乙型肝炎患者和慢性HBV攜帶者， 區別在于患者是否有HBV所致的肝臟炎癥發作。臨床多將ALT水平升高作為肝臟炎癥發作的替代指標， 但妊娠期ALT水平升高的影響因素復雜， 并非僅有HBV感染單一因素。妊娠期間， 機體發生多種生理和激素相關變化， 各器官功能均受影響［10-11］ 。3%～5%的孕婦在妊娠期出現肝功能異常［12-13］ ， 原因可能是妊娠劇吐、 妊娠肝內膽汁淤積、 溶血肝酶增高血小板減少綜合征、 妊娠急性脂肪肝、 代謝功能障礙相關脂肪性肝病、 妊娠期膳食補充劑導致的藥物性肝損傷等［14］ 。此外， 由于年齡是決定HBV感染 “免疫耐受期” 的重要因素， 而妊娠女性相對年齡不大 （多為25～35歲）， 因此多數妊娠期HBV感染者處于 “免疫耐受期” ［15］ 。有研究［16］ 報道， 妊娠期慢性HBV感染者病情相對穩定， 肝炎發作或肝衰竭很少發生。未接受抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦中，妊娠期肝功能異常率為34. 6%， 而分娩后則易出現肝炎活動， ALT水平異常比例高至50%［17］ 。謝堯教授團隊［18］研究顯示， 上述現象與妊娠期母體的激素和免疫變化密切相關， 妊娠期體內的雌激素、 孕激素和人絨毛膜促性腺激素等通過誘導調節性T淋巴細胞 （Treg） 或上調免疫抑制細胞因子參與免疫耐受， 其中輔助性T淋巴細胞2（Th2） 在Th1/Th2中占主導地位， Treg在Th17/Treg平衡中占主導地位， 均有利于母胎免疫耐受。因此， 慢性HBV感染者妊娠期若出現ALT水平輕度異常， 臨床醫生應根據病史、 臨床癥狀和實驗室檢查綜合分析。無論是2018年版 《感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識》 ［19］ ， 還是2021年版 《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程》（以下簡稱 《流程》） ［20］ ， 均建議HBV DNA陽性的慢性乙型肝炎孕婦， 排除其他因素后， ALT水平呈顯著異常 （>5×ULN）， 經過充分溝通和知情同意， 應立即開始抗病毒治療； ALT≤5×ULN的慢性HBV感染孕婦， 可隨訪觀察等待至妊娠24～28周， 若HBV DNA仍≥2×105 IU/mL， 為降低母體HBV DNA， 阻斷HBV母嬰傳播，可給予替諾福韋酯 （TDF） 抗病毒治療。因此， 不同的疾病嚴重程度決定妊娠期抗病毒治療不同的目的， 不同的目的決定不同的治療時機：（1） 妊娠期慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥發作， 抗病毒治療目的是盡快控制HBV激活引起的肝臟炎癥壞死， 減少重癥肝病的發生， 保證母體的安全。因此， 若判斷ALT水平升高是由慢性乙型肝炎發作導致， 則無需考慮年齡， 無需考慮孕周， 隨時立即開始抗病毒治療。（2） 妊娠期慢性HBV攜帶者則通常HBV DNA載量高， 母嬰傳播風險高， 但無肝臟炎癥活動， 抗病毒治療主要目的是降低HBV DNA， 減少HBV母嬰傳播。因此， 從妊娠中期24～28周啟動抗病毒治療即可。疾病嚴重程度不同， 治療目的不同， 治療時機不同，停藥標準也不相同。除了ALT水平， 慢性HBV感染者的疾病嚴重程度判斷還依賴于HBsAg定量、 HBeAg狀態、HBV DNA載量［1］ 等指標綜合分析。

2 HBeAg陽性高病毒載量患者分層治療決策

如上所述， HBeAg陽性高病毒載量孕婦， HBV DNA>2×105 IU/mL， 可于妊娠第24～28周啟動TDF抗病毒治療， 降低HBV母嬰傳播［1］ 。但如果患者年齡>30歲， 妊娠前或妊娠早期檢測已明確HBV DNA高載量狀態， 是否需要在孕早期立即開始抗病毒治療值得思考。盡管既往研究［21］ 報道年齡是肝臟疾病進展和HCC發生的獨立危險因素， 但對于孕婦這一特殊群體， 筆者認為年齡不應是決定開始抗病毒治療的唯一依據。在HBeAg陽性、 高病毒載量、 ALT水平正常的孕婦中， 真正的免疫耐受期患者 （即慢性HBV攜帶者） 一般年齡較小， HBV DNA定量水平通常較高 （>2×107 IU/mL）， 血清HBsAg水平通常較高 （>1×104 IU/mL）， 無創診斷肝臟炎癥/纖維化程度很低， 此類患者即使孕早期立即抗病毒治療， 以當前的藥物也無法達到滿意的治療效果， 因此在孕24～28周啟動抗病毒治療以預防HBV母嬰傳播即可。

在HBeAg陽性、 ALT水平正常的孕婦中， 有一部分所謂 “不確定期” 或 “灰區” 的患者， 其特點是HBV DNA定量水平在2×105～2×107 IU/mL， 血清HBsAg水平在2×103～1×104 IU/mL， 還有一部分人群HBV DNA<2×105 IU/mL，盡管ALT水平正常， 但上述類型不屬于真正的免疫耐受期患者。該人群肝炎發作風險增高， 應在孕期增加隨訪頻率。尤其是2次隨訪HBV DNA、 HBeAg、 HBsAg出現明顯變化時， 肝炎發作風險更高。對此， 可在充分溝通和知情同意情況下啟動抗病毒治療， 也可在密切隨訪中發現ALT水平升高后再啟動治療。需要注意的是， 部分患者在ALT水平正常時啟動抗病毒治療后出現ALT水平持續升高的情況， 臨床上應做好充分的解釋溝通。

3 HBeAg陰性或HBV DNA≤2×105

IU/mL患者抗病毒治療利弊

約85%未經抗病毒治療的HBeAg陽性孕婦HBV DNA水平>2×105 IU/mL［22］ ， 而HBeAg陰性孕婦HBV DNA水平則大多較低。若采用高靈敏試劑檢測孕婦HBV DNA持續陰性， 即 “非活動性HBsAg攜帶狀態者”， 則無需在孕期接受抗病毒治療。若孕婦ALT水平正常， HBV DNA陽性且≤2×105 IU/mL， 即 “不確定期” 或 “灰區” 人群， 不滿足妊娠中后期高病毒載量預防母嬰阻斷抗病毒治療指征時， 是否應該妊娠期全程等待也是需要探討的問題。

莊輝教授曾在《不確定期慢性乙型肝炎應否治療？》 ［23］ 一文中提出： 如不接受抗病毒治療， 不確定期慢性乙型肝炎患者發生HCC風險顯著高于非活動期患者，尤其是≥40歲患者， 因此， 應考慮是否對不確定期慢性乙型肝炎患者抗病毒治療。竇曉光教授［24］ 提出： 擴大慢性乙型肝炎治療應從HBeAg陰性者開始。原因在于：（1）HBeAg陰性慢性HBV感染者疾病進展隱匿， 若不接受長期抗HBV治療， 則肝硬化或HCC發生率高；（2） HBeAg陰性慢性HBV感染者HBV DNA低載量、 HBsAg低水平，無論是核苷 （酸） 類似物還是聚乙二醇干擾素α （PEG-IFN-α）， 治療效果更佳。對于ALT水平正常、 HBeAg陰性的慢性HBV感染者應否治療， 筆者認為擴大治療在疾病控制、 治療效果及經濟/成本效益比等方面均獲益［25］ 。然而， 疾病進展和HCC風險證據均來源于長期的隊列隨訪研究［6， 26］ ， 在妊娠短暫的10個月時間內， 患者肝臟病理炎癥纖維化的進展風險并不會太高。因此， 如果患者尚未完全接受孕期的核苷 （酸） 類似物治療， 可以在密切監測ALT的情況下隨訪， 待分娩后再啟動治療。但從另一個治療效果的角度考慮， 低病毒血癥患者妊娠期抗病毒治療后， 易獲得更好的病毒學應答， HBV DNA陰轉將進一步降低HBV母嬰傳播的風險。該類患者HBsAg水平較低， 分娩后序貫或轉換為PEG-IFN-α治療， 可能獲得更多的臨床治愈。因此， 可在與患者充分溝通獲得知情同意的情況下， 啟動抗病毒治療。

4 HBeAg陽性高病毒載量患者停藥時機避免 “一刀切”

《指南》 指出： 免疫耐受期口服TDF治療的孕婦， 可于產后即刻或服用1～3個月后停藥。停藥后肝炎發作的比例為17. 2%～62. 0%， 且大部分發生在停藥24周內［27-28］ 。因此， 建議應增加隨訪頻次， 產后1、 3、 7個月復查， 若肝炎活動， ALT水平升高， 則立即啟動抗病毒治療。

事實上， 在ALT水平正常、 HBV DNA高載量的患者中也有一部分并非真正處于耐受期。免疫耐受期患者抗病毒治療效果通常欠佳， 尤其是僅3個月左右的短期治療。筆者團隊［29］ 研究數據顯示， 免疫耐受期孕婦應用替比夫定治療1個月， HBV DNA平均下降3. 13 log IU/mL， 繼續治療2個月至分娩前， HBV DNA繼續下降1. 08 log IU/mL， 達到3. 98 log IU/mL左右。但其中也有少數患者僅通過這3個月的短暫治療即達到HBV DNA陰轉， 對于這類患者應密切關注， 而不應死板地 “一刀切” ——均在分娩時或分娩后1～3個月立即停藥。筆者研究團隊給予HBV DNA陰轉者分娩后繼續治療不停藥， 按照該方案管理患者，停藥后肝炎發作比例僅為4. 18%。《流程》 ［20］ 中也提出停藥時機不應 “一刀切”， 若是以阻斷HBV母嬰傳播為目的， 分娩后應檢測HBsAg和HBeAg定量， 如果兩者水平顯著下降， 提示抗病毒治療效果良好， 可繼續抗病毒治療； 如果兩者下降水平不明顯， 產后可立即停藥。

對于上述提及的其他 “不確定期” 或 “灰區” 者， 多數為慢性乙型肝炎患者， 若妊娠期已啟動抗病毒治療， 則不建議在分娩后停藥， 應與慢性乙型肝炎患者一致接受長期治療。分娩后/哺乳期后可以根據HBeAg狀態和HBsAg水平調整治療方案為PEG-IFN-α， 以期獲得更好的臨床治愈。

總之， 盡管 《指南》 擴大了慢性乙型肝炎抗病毒治療適應證， 但年齡>30歲、 ALT水平正常的慢性HBV感染孕婦抗病毒治療時機需要結合HBsAg定量、 HBeAg狀態、 HBV DNA載量、 抗病毒治療效果綜合分析， 判斷出慢性HBV攜帶者和慢性乙型肝炎患者的不同疾病嚴重程度， 從而明確治療目的， 決定合適的啟動治療及停藥時間。相關標準制定仍需未來開展更多臨床試驗， 提供更為充分可靠的循證依據。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 盛秋菊負責撰寫修改文章； 汪玉涵負責

查閱文獻； 丁洋負責擬定文章思路并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-29； 錄用日期：2024-04-07

本文編輯：邢翔宇