新疆北疆地區類風濕關節炎患者中醫證候分布規律及不同證型IL-1β、BMP6 的差異性分析

歐陽文柏，張道雨，薛萌萌，劉永豐，唐 琪，劉 新

（新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊 830017）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）為自身免疫疾病，主要表現為肢體小關節出現疼痛、腫脹。往往造成患者行動受限、關節畸形甚至殘廢、并增加患者因心血管疾病死亡的風險［1］，目前臨床上藥物治療RA 主要采用非甾體抗炎藥、抗風濕藥物（Dmards）、生物制劑、糖皮質激素等藥物，通過免疫抑制來達到治療RA 的效果，然而這些藥物均存在不良反應，會抑制正常的免疫功能，并且引起肝腎損害、骨質疏松、胃腸道反應、皮膚病等不良反應［2-4］，中醫治療RA 有著悠久的歷史，對RA 的發病和治療都有著獨到的見解。新疆位于我國西北部，《素問·異法方宜論》指出“西方者……其民陵居而多風……其民不衣而褐薦，其民華食而脂肥，故邪不能傷其形體，其病生于內；北方者……風寒冰洌［5］”。《素問》所論述的觀點基本符合新疆的氣候地域特點、飲食、生活習慣。新疆北疆地區因其獨特的地理位置、自然條件、生活、飲食習慣等，RA 患病率較其它地區高，并且在中醫證型分布上有著獨特之處，本研究對新疆北疆地區RA 病人中醫證候以及相關實驗室檢驗指標進行調查，以總結該地區RA 發病特點，提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究，2021 年7 月～2022 年12月期間，選取位于新疆北疆地區人口構成穩定、RA患者群體較多及醫療資源相對豐富的烏魯木齊市、阿勒泰地區、塔城地區作為代表，以阿勒泰地區哈薩克醫醫院、阿勒泰地區人民醫院、新疆維吾爾自治區中醫醫院、塔城地區托里縣哈薩克醫醫院、塔城地區托里縣人民醫院的風濕免疫科的門診/病房就醫的RA 患者為研究對象，共217 例。本次研究已通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的批準（20180223-139）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 采用ACR/EULAR 2010 年類風濕關節炎診斷標準［6］。具體評分細則為：受累關節數為1～10 個中大關節為1 分，1～3 個小關節為2 分，4～10 個小關節為3 分，大于10 個且至少1 個為小關節為5 分；類風濕因子（rheumatoid factor，RF）或 抗 環 瓜 氨 酸 多 肽 抗 體（Anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP）至少l 項為低滴度陽性為2分，RF 或CCP 至少1 項為高滴度陽性為3 分；滑膜炎持續時間大于等于6 周為1 分；C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）或紅細胞沉降率出現異常增高為1 分。以上各項累計評分 6 分及以上可以診斷為RA。

DAS28 評分計算：以壓痛關節數、關節腫脹數與CRP 進行計算。計算公式：［0.56×壓痛關節數+0.28× 關 節 腫 脹 數+0.7×Ln（CRP）］×1.08+0.16。

1.2.2 中醫證型診斷 參考《中醫藥管理局醫政司2010 年22 個專業95 個病種中醫診療方案》中的尫痹（類風濕關節炎）中醫診療方案，設立風濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血兩虛證、肝腎不足證共6 種證型。按照中醫證候調查表設計調查問卷，對其中醫證型進行分類。

1.2.3 納入標準/排除標準 納入標準：符合診斷標準，性別不限，在新疆北疆地區居住生活超過5 年以上，經過知情同意并簽署同意書。排除標準：不屬于在新疆北疆地區居住生活超過5 年的患者，長期在該地區以外居住的患者，合并心臟、肝臟、腎臟等疾病以及精神病患者，患有除RA 外其他炎癥的嚴重感染者及哺乳、妊娠期婦女。

1.3 指標檢測方法

清晨空腹抽取靜脈外周血以制備血清，室溫環境靜置血液15 min 之后放置入離心機（購自湖南邁克爾實驗儀器有限公司，型號VL-6B）內，設置速率為3 000 r/min 進行20 min 的離心，吸取上清液存入EP 管內，于-80 ℃冰箱（海爾DW-86L728J）保存。檢測時取出血清樣品，于室溫下解凍后進行相關檢測。血清中CRP、RF 由患者所在醫院檢驗科提供的檢驗報告為準，白細胞介素6（Interleukin-6、IL-6）、白細胞介素1β（Interleukin- 1β、IL-1β）、CCP、骨生 長 因 子6（bone morphogenetic proteins 6，BMP6）采用ELISA 法進行檢測，所有ELISA 試劑盒均統購于江蘇晶美生物科技有限公司，批號202205。

1.4 統計學處理

使用SPSS26 軟件輸入數據和進行分析，用方差分析對符合正態分布的數據進行組間比較，以（±s）來描述其數據分布，非正態分布的定量數據以M［P25，P75］來 描 述 其 數 據 分 布，通 過Kruskal-Wallis 檢驗方法對不同中醫證性之間的實驗室指標、評分等進行對比，并通過Bonferroni 法修正P值，多組間比較使用Kruskal-Wallis 多重比較，不同中醫證型間的癥狀、舌苔脈象的比較采用卡方檢驗，卡方檢驗表內的組間檢驗使用z檢驗。

2 結果

2.1 RA 患者的基本資料

RA 患者共217 例，其中阿勒泰地區86 例，塔城地區79 例，烏魯木齊市52 例，男性33 例，女性184例，男女比例為1∶5.92，病程為（8.6±8.2）年，患者的年齡為13～80 歲，平均年齡分布為（51.7±15.8）歲，其中49 歲以上的女性108 例，40 歲以上的男性31 例。

2.2 RA 患者的中醫證型分布規律

各中醫證型之間患者性別、年齡分布無統計學差異（P＞0.05），各中醫證型構成比為寒濕痹阻證＞肝腎不足證＞痰瘀痹阻證＞濕熱痹阻證＞風濕痹阻癥＞氣血兩虛證。各中醫證型患者的病程分布存在統計學差異（P＜0.05），總體上病程≥5 年患者數量多于病程＜5 年患者數量，在病程＜5 年的RA患者中，各中醫證型例數從高到低為寒濕痹阻證＞肝腎不足證＞風濕痹阻癥＞痰瘀痹阻證。在病程≥5 年的RA 患者中各中醫證型例數從高到低為寒濕痹阻證＞痰瘀痹阻證＞肝腎不足證＞濕熱痹阻證＞風濕痹阻證＞氣血兩虛證。其中病程大于等于5 年痰瘀痹阻證患者比例多于病程小于5 年的該證型患者比例。見表1。

表1 各中醫證型RA 患者的性別、年齡分布表Tab 1 Gender and age distribution of RA patients with different TCM syndromes

2.3 不同中醫證型RA 患者主要癥狀分布情況

對217 例患者出現頻數較高癥狀進行統計，發現關節晨僵、關節痛有定處、關節疼痛喜按、遇寒痛增、關節屈伸不利、腰膝酸軟、睡眠障礙、疼痛日輕夜重、陰雨天疼痛加重、肢體沉重、神疲乏力等癥狀較為常見，舌苔脈象以舌質淡、舌苔白、舌苔膩、脈沉較為常見。其中，不同中醫證型RA 患者之間的關節痛有定處、腰膝酸軟、肢體沉重、關節晨僵、舌苔膩、遇寒痛增、關節屈伸不利等癥狀分布存在差異，差異具有統計學意義（P＜0.05）。不同中醫證型RA 患者之間的神疲乏力、睡眠障礙、舌質淡、舌苔白、脈沉等癥狀分布差異不具有統計學差異（P＞0.05）。風濕痹阻證出現關節痛有定處的比例低于其他中醫證型，差異具有統計學意義（P＜0.05）。濕熱痹阻證出現遇寒痛增比例低于風濕痹阻癥、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證。寒濕痹阻證出現遇寒痛增比例高于氣血兩虛證、肝腎不足證，差異具有統計學意義（P＜0.05）。肝腎不足證出現腰膝酸軟的比例高于其他中醫證型，同時氣血兩虛證出現腰膝酸軟比例低于濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證，差異具有統計學意義（P＜0.05）。痰瘀痹阻證出現舌苔膩的比例高于其他中醫證型，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2～4。

表2 各中醫證型RA 患者的主要癥狀分布表Tab 2 The main symptom distribution of RA patients with different TCM syndromes

表3 各中醫證型RA 患者的主要癥狀分布表Tab 3 The main symptom distribution of RA patients with different TCM syndromes

表4 各中醫證型RA 患者的舌脈分布表Tab 4 Tongue and pulse distribution in patients with RA syndrome type of TCM

2.4 RA 患者檢驗指標與中醫證型的關系

不同中醫證型患者的CRP、BMP6、DAS28 疾病活動度，差異具有統計學意義（P＜0.05）。不同中醫證型患者的IL-6、IL-1β、CCP、RF 水平差異不具有統計學意義（P＞0.05）。風濕痹阻證的CRP 水平高于肝腎不足證，差異具有統計學意義（P＜0.05），寒濕痹阻證的DAS28 水平高于肝腎不足證，濕熱痹阻證的BMP6 水平高于風濕痹阻證、寒濕痹阻證，差異具有統計學意義（P＜0.05），痰瘀痹阻證BMP6水平高于風濕痹阻證，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表5、6。

表5 各中醫證型RA 患者相關實驗室指標［M（P25，P75）]Tab 5 Laboratory indexes of patients with RA syndrome type of TCM syndromes［M（P25，P75）]

表6 各中醫證型RA 患者的相關實驗室指標與疾病活動度［M（P25，P75）]Tab 6 Laboratory indexes and disease activity of patients with RA syndrome type of TCM［M（P25，P75）]

3 討論

RA 在傳統中醫的文獻中被稱為“厲節”“痹癥”“痛風”等。傳統中醫對RA 有著其獨特的認識，本文結合傳統中醫理論，從環境、飲食、生理等各方面因素對RA 進行討論。

3.1 環境、飲食因素對證型分布的影響

本次調查中，外邪風濕痹阻證病人比例較低，僅占9.21%，內邪致病證型占90.79%，符合《素問》中所提出的西部地區“病生于內”的觀點。新疆北疆地區氣候冬季寒冷，夏季炎熱，晝夜以及冬夏溫差大。新疆居民有食用牛羊肉等食物進行滋補的習慣，稱其能肥腠理，增加機體對抗風邪能力，降低“風邪”對機體的影響，但嗜好肉類、燒烤、瓜果等辛辣滋膩之品的飲食習慣容易影響脾胃運化，導致脾虛生濕，加之新疆溫差大、寒熱變化明顯，因此寒濕痹阻證、濕熱痹阻證較風濕痹阻癥多發。

3.2 年齡、性別對RA 的影響

本次調查中發現，女性RA 患病人數高于男性，與其他研究結論一致［7，8］。《素問·上古天真論》提出“女子……，七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭。丈夫……五八，腎氣衰，發墮齒槁［5］”。即女子49 歲以及男子40 歲時開始進入“腎氣衰”的階段，在本次調查中，49 歲以上的女性108 例，40 歲以上的男性31例，總計139 例，占RA 患者構成比的64.05%，處于《素問》中腎氣衰的年齡，腰膝酸軟在本次調查中出現頻數較高，共152 例（構成比64.40%），提示隨著年齡增大腎氣衰竭，易出現腰膝酸軟等肝腎不足引發的癥狀。有報告指出，49 歲以上女性進入更年期，其體內孕激素、雌激素容易出現紊亂，引起免疫系統變化，增加RA 的風險［8］。《金匱要略·中風厲節病脈證并治第五》曰：“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝［9］”。即表示筋衰骨弱、肝腎不足、脈沉弱是痹癥的表現特點。現代研究結果 表 明，RA 患 者 多 伴 有 維 生 素D 缺 乏［10］、骨 質 疏松［11，12］，并且存在韌帶活動受限的表現［13］，這與傳統中醫的觀點相互印證。

3.3 病程對證型的影響

在本次調查中，痰瘀痹阻證在病程5 年以上的RA 患者構成比顯著高于這一證型在病程5 年以下的構成比（P＜0.05），受痰瘀互結影響，隨著RA 疾病的病程延長，對滑膜、軟骨等組織的損害也愈發嚴重，導致關節出現腫脹甚至、畸形，造成關節活動障礙。痰瘀痹阻證大量病人出現關節屈伸不利癥狀（94.74%），而其他證型很少出現，《素問·痹論篇》指出：“病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通［5］”。關節屈伸不利是久病經絡不通的表現。《類證治裁·痹證》云：“痹久必有濕痰敗血瘀滯經絡［14］”。痰瘀既是臟腑失衡、外邪侵襲的病理產物，也是阻塞氣血運行、經絡不通的致病因素，痰瘀可隨著病程的發展而出現。彭江云［15］在云南地區進行的相關調查也表明，RA 病程較長者多有痰瘀互結之證。

3.4 不同證型BMP6 間存在差異性表達

BMP6 能調控骨骼的生長分化，其異常表達會造成關節損傷、畸形［16］，有相關研究表明［17］，BMP6在RA 患者的滑膜細胞中存在高表達，并且可能協同性參與了炎癥反應。滑膜的炎癥反應會引起關節紅腫，久之則導致關節損傷加重、侵蝕軟骨、導致畸形。另外也有研究表明［18］，RA 患者的BMP6 異常表達與骨質疏松癥存在相關性。本次調查中BMP6 水平在不同證型間存在差異（P＜0.05），且BMP6 在濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證中出現相對高水平表達，這可能與不同證型的癥狀表現不同有關。關節紅腫、畸形在RA 中醫分型中被認為是濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證的表現特征。RA 患者受“濕熱”“痰瘀”的影響而出現關節紅腫、畸形等骨關節的異常癥狀，RA 患者BMP6 出現較高表達則可能是關節紅腫、畸形等癥狀在實驗室檢查指標上的體現。

3.5 北疆地區RA 患者的主要中醫證候特點

本調查出現“ 遇寒痛增”的患者175 例，（80.65%），寒濕痹阻證為本調查中最多出現的證型，其DAS28 疾病活動度也較高。北疆地區冬季氣候寒冷，易于感受寒邪。此外，舌苔膩患者127 例（58.52%），肢體沉重患者137 例（63.13%），濕邪具有重濁、黏滯的特點，舌苔膩以及肢體沉重均為濕邪的表現特征，提示該地區RA 患者多為“寒”“濕”證型。《壽世保元·痛風篇》提出：“論痛風，腰背手足肢節疼痛，乃血虛氣弱，經絡枯澀，寒滯而然也［19］”。《時方妙用》提出：“痛風久不能愈，必大補氣血，以為勝邪之本［20］”，“氣血兩虛”是痹癥的相關病機。本次調查中，舌質淡這一舌象出現較多（97 例，44.70%），提示多數患者都夾雜氣血兩虛。《靈樞·百病始生》曰：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人［21］”。本次調查中“陰雨天疼痛加重”“舌質淡”“關節疼痛喜按”“脈沉”“腰膝酸軟”“神疲乏力”等癥狀出現頻數較多，說明北疆地區RA 患者多夾雜“虛”，主要中醫證候特點為虛、寒、濕。

3.6 不足與展望

RA 是自身免疫性疾病，多數RA 患者多年遷延不愈，癥狀多而復雜，對主要癥狀分析發現，RA 的病機較為復雜，不同中醫證型患者可以同時見到多種中醫證候癥狀表現。本調查只對嚴重程度相對更高的主要癥狀進行了中醫證型分型。本研究存在一些不足，由于調查地為醫院的門診及病房，調查對象多因為癥狀明顯前來就醫，多處于疾病活動度較高的時期，處于RA 疾病早期及緩解期患者相對較少。基于以上不足，今后研究將增加早期和緩解期的RA 患者，增大樣本量。

作者貢獻度說明：

歐陽文柏：設計研究方案，參與調查問卷的制作、發放、填寫、錄入數據，分析數據，撰寫論文。張道雨：參與調查問卷的制作、發放、填寫、錄入數據。薛萌萌：參與調查問卷的制作、發放、填寫、錄入數據。劉永豐：參與調查問卷的制作、發放、填寫，錄入數據。唐琪：參與調查問卷的制作、發放、填寫、錄入數據。劉新：設計研究方案，提供行政、材料、技術支持，對論文進行審閱及指導。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。