基于“一體兩翼,疏調氣機”思想探討抑郁癥的治療機制

孫承賽,朱建平

(普洱市中醫醫院治未病科,云南 普洱 665000)

抑郁癥屬全球高發性精神障礙性疾病,表現為單次發作或反復發作,具有較高的復發風險。發作期存在顯著的情感、認知和軀體癥狀,發作間期癥狀緩解[1]。該病具有高復發、高致殘的特點,嚴重危害人類身心健康和社會穩定[2]。世界衛生組織在2017年發布的報告中指出,全球抑郁癥患者約有3.22億人,患病率4.4%,我國抑郁癥患病率約為4.2%[3]。臨床治療抑郁癥主要以抗抑郁藥物與心理療法為主,口服藥物以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為臨床一線及常用藥物,但有起效慢、副作用大等缺點。中醫學將抑郁癥歸屬于“郁證”范疇。目前,中醫藥治療抑郁癥的機制研究主要有單胺類神經遞質表達異常、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸紊亂、腸道菌群失調、線粒體結構異常等4個方面。張震教授為第三屆國醫大師。他結合60余年臨床與科研實踐,提出疏調氣機應為中醫藥內治大法之一,制定以“一體兩翼”為基礎、疏調氣機為治法、疏調湯為基礎方的臨床治療體系,并化裁疏調解郁湯作為治療抑郁癥的專方[4]。筆者從中西醫結合的視角探討張震教授“一體兩翼,疏調氣機”防治抑郁癥的作用機制,以期為臨床運用疏調氣機治法和疏調解郁湯治療抑郁癥提供科學依據。

1 “一體兩翼,疏調氣機”學術思想

張震教授認為,人身之氣來源有三,分天、地、人[5]。其中,人氣稟賦父母,源自先天,藏納于腎,為生命之根氣;飲食入胃,游溢精氣,脾氣散精,為地氣;肺為氣主,吸入空氣中之精氣,為天氣。如此由天、地、人三氣合一而成的人體之氣分屬體內臟腑,各有職司,功能各異,相互聯系,共同維持機體的生命活動。張震教授認為,氣機是一個多元性的、共同維系著人體生理活動的重要功能系統,包括臟腑、經絡,營衛之氣等的出入、升降、循環、轉化等規律性的運行活動[6]。當人體正常氣機受到六淫外感、七情內傷等內源或外源因素的干擾,喪失常態則氣機紊亂,人體由生理狀態向病理狀態轉變。氣機失常的病理改變一般有量的短缺、升降逆亂、出入障礙、郁滯不行等,臨床以氣虛證、氣陷證、氣滯證、氣逆證、氣結證等較常見。此類證候并非獨立存在,可并發、繼發或夾雜其他證候。若氣機自我調節、扶正不足以恢復常態,則需藥物助人體一臂之力。《素問·至真要大論篇》指出:“疏其氣血,令其調達而致和平。”對于氣機紊亂的治療,當以疏調氣機之法。張震教授結合60余年科研、臨床實踐,提出以“一體兩翼”(即肝為主體、脾腎為兩翼)為基礎、疏調氣機為治法、疏調湯為基礎方的臨床治療體系[7]。

“一體兩翼”是指以肝為主體,脾腎為兩翼。疏肝可斡旋氣機升降,使氣機暢行;健脾胃運轉樞紐,溫補腎陽為氣機運行提供動力。將先后天之本從根本上統一起來,使全身氣機暢行無阻。疏調湯由柴胡、香附、郁金、丹參、川芎、枳實、白術、白芍、茯苓、淫羊藿、山藥、薄荷、甘草片組成,具有疏肝理氣、補益脾腎、調暢氣機、活血行血的功效。疏調解郁湯在疏調湯基礎上加蒺藜、石菖蒲、佛手、甘松、玫瑰花、素馨花、厚樸花而成。蒺藜、佛手、甘松增疏肝解郁之功;石菖蒲開宣心腎二竅,寧神益智;佛手疏調肝氣;玫瑰花、素馨花、厚樸花氣味芳香,散肝郁結之氣,條達氣機。

2 “一體兩翼,疏調氣機”與抑郁癥的相關性

郁證一般由憂思疑慮、情志內傷所致。其核心病機為肝失疏泄,氣機失調。若氣機調暢,血行暢達,則脾胃健運,氣血充沛;肝臟充盈,心神得養,腎氣得充,化精生髓,充養髓海,則人精神振奮,思維敏捷,能以自身適應性調節應對外界刺激。若氣機失調,以疏通氣機之法調復氣機正常運行亦能達到相應的治療效果。具體以“一體兩翼”而言:肝屬木,應東方,主升主動,喜條達而惡抑郁。肝臟斡旋全身氣機,受七情所擾。情志不舒,其氣當升不升,氣機失調,肝氣郁結失于疏泄,久則化火灼煉津液,聚而為痰。痰可隨氣流注全身,無處不到,上擾清竅見情緒低落、思維遲緩、記憶減退、神情呆滯等表現,如《醫碥·郁》云:“百病皆生于郁,郁而不舒,則皆肝木之病矣。”肝氣已然郁結,氣和則血和,氣病必損及血,氣血失和,血不歸肝,魂不入舍,可見思維遲緩、心神不定、多夢等表現。脾胃居于中央,脾升清而胃降濁,脾胃一升一降推動肝肺氣機升降,龍虎回環,和濟水火,交通心腎,推動臟腑氣機和諧通利,為氣機升降之樞紐。若肝氣郁結,其勢旺盛,肝木乘脾,使脾運化不得肝疏泄襄助而反受其害,可見乏力、神倦、納呆等伴隨癥狀。《本草備要》云:“人之記性,皆在腦中。”脾土受肝木克制,土虛木復乘之,氣血生化不足;而腦為元神之府,髓海失養,清竅失充,神明失用,可見記憶減退、思維遲鈍等表現。脾失健運,水液代謝不循常道,水濕停聚,聚而為痰。一則痰性黏膩,易阻滯氣機;二則痰隨氣上擾,可蒙蔽清竅。腎為先天之本,主骨生髓。腎陽為一身陽氣之根,可為氣機升降提供動力。腎陽虛衰則氣機運行遲緩,腎陰虛則陰液不足,腎精虧虛,髓海空虛,神機廢用,故常見郁郁寡歡、思維遲鈍等表現。五臟之間相互依存、互相制約,共同維持人體機能的平衡,一臟病則可互相傳變,相互影響。當病情遷延日久,氣機不利,木郁侮土,釀熱化火,灼傷陰液,可致心陰不足、腎陰虧耗、脾虛失運等臟腑功能失調。因此,郁證雖以肝失疏泄、氣機失調為病機核心,但在疾病的進展中常影響其他臟腑,或氣機不暢,變證叢生。如:氣機不利,血行滯緩,形成血瘀;氣機不化,水濕內停,致痰濕凝聚等。故治療當以“一體兩翼”為基礎、疏調氣機為治法、疏調湯為基礎方,在調暢全身氣機的同時增強疏肝解郁之效。對于痰濁、血瘀治療,《古今醫鑒》載:“痰生于脾胃,宜實脾燥濕,又隨氣而升,宜順氣為先,分導次之。”提出治痰先要治氣,氣順則津液順暢,痰隨氣消。又如《景岳全書》載:“故凡欲治血,則或攻或補,皆當以調氣為先。”因此,痰濁、血瘀均能通過調暢氣機而治。如治療難治性抑郁癥從多痰多瘀入手,于本法之中增強化痰、祛瘀藥物亦能取效。

3 “一體兩翼,疏調氣機”治療抑郁癥的內涵探討

3.1 肝脾腎-單胺類神經遞質-抑郁癥

單胺類神經遞質主要由大腦和腎上腺分泌,在大腦發育、情緒調節、應激反應等方面發揮核心作用。單胺類神經遞質假說由Schildkraut等[8]提出,認為大腦中單胺類神經遞質如5-羥色胺受體等水平的下降會導致抑郁癥的發生。目前,臨床治療抑郁癥以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為一線藥物便是從該假說衍生而來。研究[9]發現,神經元活性與腦內單胺類神經遞質相關,其水平下降會導致神經元活性下降而出現情緒低落,其中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺是主要的神經遞質。疏肝、健脾、補腎是張震教授疏調人體氣機大法的核心環節,亦是疏調解郁湯治療抑郁癥的基礎,疏肝、健脾、益腎法能夠調節單胺類神經遞質的表達,從而發揮治療抑郁癥的作用。孫哲等[10]研究認為,針刺聯合大柴胡湯合桂枝茯苓丸能升高患者血清5-羥色胺、去甲腎上腺素水平,改善卒中后抑郁癥癥狀。研究[11]表明,中藥復方如五合天參棗湯(具有解郁、補虛、安神功效)等參與單胺類神經遞質及其受體的表達,能夠升高5-羥色胺水平,進而改善抑郁狀態。

3.2 肝脾腎-HPA軸-抑郁癥

HPA軸在維持體內內分泌環境中發揮著重要作用,主要參與應激反應的調節。當機體受到刺激后,大腦向下丘腦釋放信號,激活HPA軸,促進下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH),誘發垂體釋放促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH),刺激腎上腺皮質釋放皮質醇(cortisol,CORT),使其保持較高水平來適應新環境。反之,腎上腺皮質釋放糖皮質激素,促使下丘腦減少促腎上腺激素皮質激素和升壓素的釋放,形成負反饋[12]。應激狀態下,異常釋放的激素使得HPA軸負反饋作用降低,使HPA軸呈亢進狀態,CRH過度分泌,導致CRH受體下調,使得過多分泌的CRH失去作用位點,在CRH過多分泌與受體下調的惡性循環中,最終導致抑郁癥狀的發生;同時高水平的CORT與海馬糖皮質激素受體結合,損傷海馬、藍斑等處的神經元,導致抑郁癥的惡化。研究[13]發現,小柴胡湯通過調節HPA軸來改善抑郁癥的癥狀。張艾嘉[14]采用溫陽祛邪針灸法降低血漿ACTH、CORT水平,可能通過調節HPA軸發揮治療抑郁癥效果。杜青等[15]研究表明,中藥復方百合疏肝安神湯等可調節HPA軸結構功能紊亂。

3.3 肝脾腎-腸道菌群-抑郁癥

正常人體的微生物群落數量為10萬億～100萬億個,細菌種類約有500～1 500種[16]。腸道菌群與宿主長期共存、互利共生,在抵御病原入侵、保護胃腸功能、提高免疫力等方面發揮重要作用。根據其與宿主共存的利弊可將其分為益生菌、中性菌和病原菌3大類。腸道菌群的多樣性和豐度可在一定程度上反映機體的健康狀況[17]。近年來,關于抑郁癥相關研究逐漸增多,越來越多的證據表明腸道菌群與抑郁癥的發病存在密切的聯系。腸道菌群失調為抑郁癥發病的潛在病因,通過微生物-腸-腦軸影響大腦的功能、情緒和認知等[18]。研究[19]表明,抑郁癥模型小鼠(以慢性不可預知溫和應激誘導的抑郁癥小鼠模型)伴隨著腸道菌群多樣性及豐度的改變。其潛在的調控機制主要有:①通過調控HPA軸發揮抗抑郁作用。HPA軸是抑郁癥發病的重要機制之一,生理或心理應激均可激活HPA軸[20]。研究[21]發現,無菌小鼠給予雙歧桿菌能抑制過度激活的HPA軸,腸道菌群對HPA軸的應激反應具有調節作用。②通過調控編碼或非編碼核糖核酸(non-coding ribouncleic acid,ncRNA)影響抑郁癥。抑郁癥的發病與信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)的異常表達相關。失調的腸道菌群影響RNA轉錄和轉錄后調節主要通過改變相應基因的表達,從而使中樞神經系統mRNA和ncRNA表達異常,引發神經精神疾病[22]。③調控神經細胞營養因子。包括腦源性神經營養因子和膠質細胞源性神經營養因子,其水平的降低與抑郁癥發病有關[23]。④調節炎性細胞因子。當機體長期暴露于高水平的炎癥細胞因子中,可誘發神經遞質異常表達,進而引發神經精神疾病[24]。此外,腸道菌群可能通過調控核轉錄因子κB及Toll樣受體4相關信號通路參與抑郁癥的發生發展。有學者[25]指出,腸道菌群是脾的藏象表現之一。脾胃功能的強弱與腸道菌群豐度及物種數量相關,脾的功能失調使得腸道菌群呈失調狀態。更有學者[26-27]提出腸道菌群屬腎精的假說,認為腸道菌群與腎精的定義、內涵及功能高度一致,如四君子湯等益腎法能夠調節失衡的腸道菌群。

3.4 肝脾-線粒體-抑郁癥

線粒體是機體物質代謝和提供能量的重要場所,線粒體通過三羧酸循環及氧化磷酸化、氧化營養物質生成腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP),可直接為細胞及機體生命活動供能,被稱為“ATP的生產基地”“細胞的動力站”。線粒體生理功能與中醫學脾的功能極為相似,為后天之本、氣血生化之源[28]。近年來,有學者指出線粒體能量代謝障礙可能為抑郁癥發病機制之一[29],主要體現在線粒體氧化應激、能量障礙、線粒體DNA異常和線粒體缺陷介導的線粒體功能紊亂[30]。其中,脾虛證與線粒體能量代謝障礙密切相關,脾不升清的本質是線粒體能量代謝障礙[31]。由于線粒體產生的ATP是細胞獲取能量的主要來源,線粒體功能受損時,ATP合成減少,此可能是產生情緒低落、缺乏活力、易疲勞等癥狀的原因[32]。李陽等[33]研究發現,醒脾解郁方可提高外周血ATP含量,改善抑郁癥患者癥狀。

4 小 結

抑郁癥是常見的精神障礙性疾病,已成為世界上普遍的公共衛生疾病之一,發病率有逐年增高的趨勢。目前抑郁癥的治療仍以藥物治療為主,但有起效慢、副作用多、停藥后癥狀反復等缺點。中藥單藥及復方憑借著多成分、多靶點的作用方式,在防治抑郁癥方面具有獨特優勢,且經過合理配伍,有減毒增效的優勢。國醫大師張震教授認為,抑郁癥的核心病機為肝失疏泄,氣機失調。治療時以“一體兩翼”為基礎、疏調氣機為治法、疏調湯為基礎方調暢全身氣機的同時,宜增強疏肝解郁之效,兼顧脾腎二臟,協助氣機的運行。針對痰濁、血瘀等病理因素亦能化裁使用,取效于臨床。筆者發現,采用疏肝、健脾、益腎或具有相應功效的藥物,能夠通過調節單胺類神經遞質的表達、HPA軸、腸道菌群及ATP含量進而發揮抗抑郁的效果。據此推測,以“一體兩翼,疏調氣機”治療抑郁癥可能是通過多途徑、多靶點發揮抗抑郁的效果,但其作用機制尚未完全闡明,值得臨床及實驗進一步探討。