張明利教授黏膜論思想探討*

劉 華,王維峰,王 欣,張明利

(河南省中西醫結合醫院,河南 鄭州 450004)

三焦膜系為五臟六腑屏障、谷氣津液流經通道、衛氣入里載體、藏精聯神的樞紐,易受內外邪氣侵襲發病。張明利教授是全國優秀中醫人才,擅長治療慢性咳嗽、鼻炎等肺系疾病,且在治療中不斷探索,尋求療效背后科學的中醫思想,如在治療咳嗽中張教授提出六腑咳概念,指出咳嗽的證治當從五臟六腑考慮,不能僅見肺治肺;在治療過敏性鼻炎時主張肺鼻同病、肺腎同調、通利玄腑的治療思路,基于其豐富的臨床經驗及對黏膜免疫歸巢效應的獨特見解,創新性地提出黏膜論思想。張教授的黏膜論思想是從臟腑黏膜平衡變化角度來治療三焦膜系疾病的一種學術思想,是中醫血異病同治思想的升華概括。臟腑黏膜參與三焦氣化、輸送廢物外排。三焦膜系為五臟六腑屏障,聯通臟腑黏膜來實現水液代謝、化生精微等氣化過程。三焦病變可累及臟腑,臟腑病變也可牽連三焦,故從臟腑黏膜入手治療三焦膜系病變已成為目前的研究熱點。但該理論的分子機制尚不明確,且近年來的研究多以單一疾病的研究為主,缺乏治療多種疾病的宏觀考量。筆者圍繞黏膜論的基礎理論內涵、機制研究及其臨床應用,探索張教授黏膜論思想指導治療疾病的新思路。

1 基礎理論內涵

1.1 中醫理論依據

黏膜論思想的學術要義可以歸納概括為“以膜治膜”,其核心在于理清臟腑、黏膜和三焦膜系的區別與聯系。黏膜是西醫學的稱謂,中醫典籍中無確切的命名。胡作為等[1]從黏膜的免疫功能角度入手認為:其與中醫學皮毛的概念、功能相類似。皮毛外合與肺,是肺的外延,是肺主防御功能的重要表現形式。黏膜免疫的發生發展過程是“皮病”與“肺病”之間相關聯的外在表現形式。研究發現,附著于各個器官內壁的黏膜發揮保護、吸收、分泌、排泄等生理功能和中醫“脾為之衛”的理念相同,在這一基礎上將脾主運化的基礎生理功能歸納為“脾主黏膜”的學術觀點[2]。相類似的更有黏膜免疫功來源于中醫衛氣之說[3]。故因黏膜的所屬器官定位不同,各醫家對其研究多呈現于單一定義而非整體觀察。關于黏膜具體的定位尚無清晰的定義。張明利教授認為黏膜的中醫歸屬定位應按照整體與部分來定,即黏膜功能的普遍性與特殊性的辨證統一。普遍性體現于皮毛的防御作用:皮毛依靠肺的宣發衛氣來發揮固密肌表、抵御外邪的作用,這與黏膜的非特異性免疫生理功能相類似,因此黏膜可歸屬于中醫學的皮毛概念,黏膜發揮的免疫作用也可用中醫的衛氣功能來解釋。特殊性以局部黏膜的特有功能來表示:如《素問·平人氣象論篇》曰:“臟真散于肝,肝藏筋膜之氣也……臟真通于心,心藏血脈之氣也……臟真濡于脾,脾藏肌肉之氣也……臟真高于肺,以行榮衛陰陽也……臟真下于腎,腎藏骨髓之氣也。”肌與肉、血與脈、營與衛、骨與髓,以其各自不同的功能特點把消化道黏膜、輸卵管黏膜、鼻黏膜分屬于中醫學“脾藏”“腎藏”“肝藏”范疇,進一步統歸于中醫五臟學說之中[4]。臟腑黏膜附著于臟腑筋肉之上,聯通血脈與絡脈,向內充盈臟腑營衛之氣,護骨益髓,發揮五臟之功能。

三焦膜系與臟腑黏膜有聯系但又有所不同。宋代陳無擇《三因極一病證方論·卷之八·三焦精腑辨證》首次提出三焦膜系概念,曰:“三焦者有脂膜如掌大,正與膀胱相對。”明代虞摶《醫學正傳·卷之一·醫學或問 (凡五十一條) 》進一步指出:“三焦者,指腔子而言……其體有脂膜在腔子之內,包羅乎五臟六腑之外也。”使三焦的定義由具象的五臟六腑擴展為包裹其外的脂膜。清代唐容川《血證論·卷一·臟腑病機論》以三焦分布的形態將其明確定義為聯通的外部膜系。近代學者以不同膜層功能將三焦膜系分為內通性膜系和外通性膜系。前者多為呼吸道、消化道與泌尿生殖道內的膜層,吸納營養排出廢物而內輸;后者即由內向外聯通的膜層,供運營養遍及全身及排出廢物而外輸。基于此,三焦膜系貫通全身,聯絡周身上下內外,故而容易感受外來邪氣。邪氣入體,人體正氣與之相搏,正氣不足而導致正不敵邪,邪氣過盛亦會導致邪氣肆虐,兩種情況都會使邪氣布散,順著三焦膜系的形態結構將病變傳至臟腑,故可見一種疾病表現涉及全身多臟腑、多系統。臟腑黏膜與絡脈并行連接,深入臟腑內部,通過水液代謝、化生精微物質等氣化過程完成氣機升降出入、向內輸送營養、向外排泄廢物的過程。上焦如霧,在肺系黏膜的運作下自然界清氣進入肺部完成氣體交換。中焦脾胃的運化作用依賴于脾胃部的黏膜,中焦如漚,飲食至脾胃,在其黏膜的作用下吸收食物中的水谷精微,并在一升一降中完成氣機的運行,進而帶動水谷精微熏潤全身。下焦膜系的生理功能主要依靠腎和膀胱的微膜,下焦如瀆,在腎陰腎陽的滋潤和溫煦作用下體內的濁物外排,清者上行輸布全身。臟腑黏膜與三焦膜系緊密聯系,共同完成機體的氣化功能,氣機通過三焦膜系上通下達,維持全身精微物質的散布,外在化生的精微物質亦通過三焦膜系內達臟腑,通過臟腑黏膜的特殊生理功能輸送氣機至外部腠理肌骨,發揮防御護衛之功。

1.2 現代理論內涵

臟腑黏膜類似西醫學解剖之臟器黏膜部分,各臟腑黏膜中相連的絡脈發揮血管循環作用,且在大量黏膜間質結締組織、微上皮結構及彈性纖維的支持下進行血液循環,發揮免疫作用[5]。呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道及某些淋巴組織各司其職又密切聯系,使黏膜免疫成為一個具有相對獨立作用的系統。作為人體免疫系統的第一道防線,黏膜中存在大量免疫細胞附著于黏膜固有層及上皮細胞層中,發揮強有力的免疫防御作用。免疫細胞又可分離成集結的淋巴組織和單獨的淋巴小結,兩者是誘導黏膜免疫發生的關鍵場所。黏膜免疫發生的關鍵過程是免疫細胞歸巢的進行過程,在這一過程中免疫細胞會定向遷移至外周的免疫器官或者炎癥部位進行細胞的再次循環,其過程發生的分子基礎是免疫細胞表面的免疫細胞歸巢受體與內皮細胞上相應的血管地址素的相互作用[6]。病原體入侵時,黏膜表面的免疫球蛋白會根據病原體的特性進行精準反應與識別,快速啟動體液免疫與細胞免疫進程,對病原體和抗原進行清除與排斥[7]。黏膜表面的4層屏障主動開啟,即由腸道黏膜上皮細胞和緊密相連的細胞間結締組織所構成的機械屏障,由各種消化液、腸黏膜絨毛分泌的黏液及腸道菌群分泌的酶類組成的化學屏障,由宿主和正常的腸道菌群所形成的生物屏障,以及由各種免疫分子如淋巴細胞、免疫彌散細胞、球蛋白、生長因子等分子構成的免疫屏障[8]。4種屏障通過細胞因子、蛋白之間的相互作用來激活腸道氧化應激、炎癥反應及免疫調節功能,通過相互聯系和作用共同抵抗有害物質對機體的侵襲[9]。

2 實驗機制研究進展

黏膜論思想認為臟腑黏膜與上、中、下三焦膜系疾病聯系密切,從分子機制方面能夠更加科學地解釋其發生的微觀病理改變,給黏膜論思想指導臨床提供更加有力的科學依據。通過總結發現臟腑黏膜主要通過以下4種方式與三焦膜系疾病相互作用。

2.1 氧化應激反應

氧化應激是黏膜受損的主要機制之一,是機體內活性氧(reactive oxide species,ROS)于機體內發生的抗氧化進程的失衡現象[10-11]。生理情況下,人體會產生適量的ROS來發揮自噬反應以保護細胞和器官免受到外界微生物和病原體的侵害;同時,發揮其第二信使的作用由上到下激活細胞內外各種復雜傳導信號,來促進細胞的穩態和正常的生理活動。病理狀態下,大量的ROS聚集可導致脂質過氧化物丙二醛和一氧化氮氧化因子與谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化劑不能相互制約,進而影響核因子-κB。轉錄調節因子的產生可破壞體內氧化還原反應的平衡性,造成黏膜細胞中的脂質、蛋白質氧化性損傷,從而導致黏膜損傷[12]。習媛等[13]發現,變應性鼻炎大鼠可通過改善鼻黏膜中ROS產生、下調核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白/胱天蛋白酶1/消皮素D通路來減輕大鼠噴嚏、鼻癢、鼻涕等過敏性癥狀。陳旭青等[14]研究發現,通過恢復變應性鼻炎小鼠鼻黏膜線粒體長度和形態,改善線粒體結構紊亂,調節線粒體動態變化及ROS內生,小鼠上焦呼吸系統病變有所改善。

2.2 微循環障礙

黏膜免疫功能紊亂后出現微循環障礙,黏膜表面通透性增加,微循環與黏膜免疫屏障功能障礙互為影響。AQP水通道蛋白(water channel protein;aquaporin,AQP)存在于內皮屏障組織中,其特殊的生理特性在液體轉運平衡及腺體的分泌中有重要作用。AQP1能促進水腫液的吸收,主要是通過兩側跨膜離子的轉運形成梯度的滲透壓,從而推動細胞間水分子的運行輸布[15]。張田等[16]通過動物實驗發現,大鼠鼻黏膜中AQP1、p-環腺苷酸(cyclic adenylic acid,cAMP)反應元件結合蛋白表達水平降低,AQP5蛋白水平升高能夠抑制激活因子/cAMP信號通路,緩解肺部膜系中上皮細胞的水腫情況。杜啟雪等[17]通過下調變應性鼻炎大鼠鼻黏膜中AQP1表達,減輕毛細血管擴張及其通透性,改善水腫,從而促進鼻黏膜修復,緩解上焦病變。翟勇聰等[18]研究表明,改善慢性潰瘍性結腸炎小鼠機體凝血系統的紊亂來保護腸黏膜毛細血管內皮細胞,增加腸黏膜毛細血管密度和血流灌注量,加快血細胞移動速度,降低移動血細胞濃度,促進腸黏膜修復,改善腸黏膜微循環障礙以緩解腸道疾病帶來的不適癥狀。

2.3 細胞因子及炎癥因子釋放

黏膜免疫活動產生免疫損傷效應可導致黏膜損害,繼而發生炎癥反應。在機體免疫應答異常發生過程中,白細胞介素(interleukin,IL)發揮了關鍵作用。在免疫應答的活躍期,巨噬細胞能夠釋放大量的如IL-6、IL-8誘發局部炎癥反應而破壞黏膜屏障,致使黏膜通透性增加;同時,炎癥可使使血液呈現高凝狀態,加重細胞缺血缺氧狀態,最終造成黏膜損傷、糜爛。高凝狀態下的凝血酶及血小板能夠激活其下游產物產生大量的炎癥因子,進而加重黏膜的損傷程度[19]。邵金華等[20]究發現,萎縮性胃炎小鼠血清胃泌素水平升高,腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6水平、胃黏膜細胞凋亡指數、胃黏膜組織增殖細胞核抗原、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、B淋巴細胞瘤2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)蛋白表達量降低,通過抑制NF-κB/Bcl-2信號通路激活調控胃黏膜細胞增殖-凋亡失衡狀態,降低炎癥反應,進而改善慢性萎縮性胃炎小鼠中焦膜系病變。張倩等[21]研究發現,刺激小鼠鼻黏膜可下調變應性鼻炎小鼠IL-4表達和上調干擾素-γ,平衡輔助性T淋巴細胞1(Th1)和輔助性T淋巴細胞2(Th2)間細胞關系,減少Th2釋放過量的炎癥因子,從而改善小鼠鼻系疾病反應。向麗等[22]在治療細菌性陰道炎大鼠中發現陰道黏膜基質細胞衍生因子-1/趨化因子CXC亞家族受體軸能殺滅致病菌,降低大鼠炎癥反應,修復陰道黏膜功能,改善下焦泌尿系統的病理狀態。

2.4 免疫屏障受損

黏膜屏障是機體最大的免疫器官,能夠隔絕病原體的侵襲。研究[23]發現,IL-6、IL-10的表達能影響分泌型免疫球蛋白的分泌。李爽等[24]研究發現,模型大鼠成熟的B淋巴細胞能夠調節炎癥因子的水平,升高大鼠鼻黏膜組織中B細胞活化因子、免疫球蛋白A、多聚免疫球蛋白受體的蛋白表達,促進黏膜免疫效應分子分泌型免疫球蛋白的分泌,增加鼻黏膜免疫屏障功能,進而治療寒冷刺激引發的大鼠上呼吸道癥狀。此外,腸黏膜中Ca2+表達升高能夠促進小腸上皮細胞遷移、黏膜修復及E-鈣黏蛋白和β連環蛋白表達,改善小鼠胃腸功能障礙[25]。

3 臨床應用

上焦膜系疾病多以心肺功能及大腦功能紊亂為主要研究方向。如:心力衰竭與腸黏膜、腎臟黏膜的關聯性研究,發現以附子、桂枝溫化下焦腎臟黏膜,使氣行上焦膜系,水濕得除,上焦心慌、胸悶癥狀改善[26];給予心力衰竭患者早期腸內營養能修復腸道黏膜屏障功能,繼而改善心功能[27]。胃腸道黏膜調節機制與大腦功能紊亂的相互性研究證實了失眠與胃腸道疾病的相互轉化性,以及中樞神經系統的功能紊亂與胃黏膜健康度的關系。研究發現,胃黏膜受損可以影響中樞神經系統,易使患者產生焦慮不安等負面情緒,進而引起失眠[28]。長期的焦慮和失眠可致迷走神經興奮,刺激腎上腺皮質激素、胃酸與胃蛋白酶的分泌,加重胃黏膜受損,形成惡性循環[29]。趙曉杰等[30]采用黃連溫膽湯促進膽汁反流性胃炎伴失眠患者胃泌素的生成,抑制幽門螺桿菌引起的氧化應激對胃黏膜的損傷,進而提高患者睡眠質量。王蔚陸等[31]發現使用交泰丸能修復胃黏膜及治療口瘡,維持內環境穩態,限制炎癥損傷,進而抑制神經突觸興奮,改善睡眠。李發枝教授使用甘草瀉心湯治療復發性口腔潰瘍,發現其能影響胃腸道消化功能[32],也可改善口瘡、頭昏、發汗等上焦膜系濕熱癥狀[33],可能與甘草瀉心湯中的成分改善淋巴細胞亞群失衡、降低血清一氧化氮及一氧化氮合成酶水平、調節機體免疫功能繼而改善胃黏膜損傷有關[34]。肺黏膜通過三焦膜系與肌膚關節筋骨相連。李瑞等[35]通過人參、麥冬補肺氣,蜜麻黃、苦杏仁宣肺氣,金銀花、浙貝母清肺熱來改善肺纖維化的肺黏膜損傷,間接改善患者肌肉關節疼痛癥狀。

中焦膜系疾病不外乎胃腸病理癥狀。基于中醫理論整體觀思想,通常從“肺與大腸相表里”“培土生金”等方向對上焦膜系疾病進行治療。如:肺系調治方可提高肺組織分泌型免疫球蛋白水平,修復肺部黏膜屏障,進而調節腸道菌群及其分泌物[36]。李鶴仙[37]發現肺炎喘嗽小兒伴有腸道菌群紊亂,用柴葛芩連湯調控晚期糖基化終末產物/晚期糖基化終末產物受體信號通路、IL-17信號通路修復肺黏膜發生的炎癥反應,進而調控腸道菌群紊亂,增加菌群多樣性,改善中焦濕熱腹瀉癥狀。此外,腦-腸軸的研究也證實了通過調控中樞神經系統能夠改善胃腸功能障礙。如:殷越等[38]用四神丸調節腦黏膜上皮細胞及平滑肌細胞中5-羥色胺、P物質、谷胱甘肽過氧化物酶等腦腸肽的含量,有效治療脾腎陽虛型老年功能性腹瀉疾病。

下焦膜系疾病主要集中在腎臟、膀胱及女性疾病。如:在腎-腸軸的基礎上發現在下焦膜系疾病中常伴有胃腸黏膜損傷,采用三七注射液能夠減輕腸道微炎癥狀態,調控腸黏膜功能和腸道菌群的影響,延緩腎纖維化的進展[39]。消化道癥狀為下焦膜系疾病發生時的首要并發癥狀,治療時常標本同調。許正闖[40]發現西藥麥滋林在治療胃部黏膜受損的同時能夠減輕下焦慢性腎功能衰竭出現的下肢浮腫及其繼發的心慌胸悶癥狀。胃腸道黏膜與女性少腹痛、帶下異常等密切相連。在子宮肌瘤術后通過改善胃腸C反應蛋白及炎癥因子,促進胃黏膜的恢復,加強胃腸功能,從而緩解少腹痛脹、排氣困難等下焦不適癥狀[41]。肺黏膜在生理免疫方面與下焦腎系疾病密切相關。如:張佩青教授基于三臟三腑黏膜軸理論以黃芪、熟地黃、黨參補益肺脾之氣使肺黏膜減少分泌型免疫球蛋白A的產生,降低腎臟血肌酐及尿素氮的含量,減輕腎小球膜系區的損傷[42]。

4 小 結

張明利教授熟讀經典師古而不泥古,將中醫經典理論與臨床實踐相結合形成了自己獨特的見解。張教授從中醫臟腑黏膜與三焦膜系的關聯出發,創新性提出黏膜論思想,在臨床治療三焦膜系疾病方面發揮了良好療效,但尚未對其機制有確切探討。筆者通過調節臟腑黏膜氧化應激、微循環、炎癥因子及免疫屏障的方式來改善三焦膜系疾病,發現其在指導臨床治療疾病時并非以一膜治一膜,如通過腸黏膜的調控既能治療上焦肺部膜系疾病,又能調控下焦腎臟膜系癥狀。應用天麻鉤藤飲、鎮肝熄風湯治療原發性高血壓有時未能取得較好療效,而使用補中益氣湯通過補益脾胃以滋養關節和肌肉卻能達到較好效果[43]。筆者前期的研究已證實甘草瀉心湯在治療失眠伴隨口瘡發作的過程中對胃潰瘍及結腸炎也有一定的改善作用[44],在治療難治性咳嗽期間能夠對呼吸系統和消化系統同時起到雙向良性調節作用[45],說明甘草瀉心湯在黏膜論思想的指導下治療疾病具有巨大潛力。但也有醫家認為黏膜在中醫理論中的定位尚不明確,以中醫五臟聯系,五行相生相克辨治疾病更科學[46],因此針對張教授黏膜論進行全面的探討尤為重要,今后將繼續從黏膜論思想出發,對肺結節、變異性咳嗽、過敏性鼻炎等膜系病的科學機制進行深入探討,并探究一些疾病如焦慮失眠等神志病與臟腑黏膜的關系,尋找甘草瀉心湯在黏膜論指導下的多種調控方式及其作用機制,為黏膜論思想指導異病同治及臨床用藥提供深入而全面的理論依據。