索拉非尼對(duì)碘難治性分化型甲狀腺癌患者血清及影像學(xué)變化研究

董鵬 羅麗媛 陳杰 霍占江

現(xiàn)階段,對(duì)碘難治性分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行治療時(shí),一般依據(jù)患者的病理、部位實(shí)施不同靶點(diǎn)的絡(luò)氨酸激酶抑制劑、放療、手術(shù)等治療方案[1]。索拉非尼是新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物,患者使用后,可對(duì)血管和腫瘤細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生藥物藥效,以往臨床在肝細(xì)胞癌患者中廣泛使用索拉非尼治療[2-3]。隨著對(duì)藥物的不斷深入研究,在分化型甲狀腺治療中,索拉非尼治療也能夠獲得一定的臨床療效,能夠增加患者的生存期[4-5]。本研究在碘難治性分化型甲狀腺癌患者中使用索拉非尼治療,探討其治療效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2020年12月我院收治的碘難治性分化型甲狀腺癌40例,其中男14例,女26例;年齡30～65歲,平均年齡(47.6±10.9)歲;隨訪時(shí)間122～303 d,平均(225.2±34.3)d。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①患者均符合放射性碘難治條件,與以下任意一條即可判斷為碘難治:累計(jì)接受放射性碘治療劑量≥22.2 GBp;擁有1次治療后12個(gè)月疾病進(jìn)展,每2次放射性碘治療中,患者的劑量≥3.7 GBp,治療時(shí)間間隔<12個(gè)月;近12個(gè)月內(nèi),患者靶病灶疾病進(jìn)展,并接受過劑量≥3.7 GBp的單次放射碘治療;放射性碘治療下,靶病灶攝碘能力消失。②應(yīng)用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后確定患者參與研究前14個(gè)月發(fā)生疾病進(jìn)展。③低分化癌、Hurthle細(xì)胞、乳頭狀濾泡狀轉(zhuǎn)移性或晚期分化型甲狀腺癌,計(jì)算機(jī)斷層顯像顯示≥1個(gè)經(jīng)治療的可測(cè)量病灶,且病灶經(jīng)測(cè)量后長(zhǎng)徑≥10 mm。(4)患者年齡30～65歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①哺乳期或妊娠期女性。②有沙利度胺及其衍生物治療史,或除低劑量增敏外的化療抗甲狀腺治療。③存在出血傾向,凝血功能異常。④近90 d內(nèi)出現(xiàn)嘔血、黑便情況,大便隱血(++),有活動(dòng)性消化潰瘍病灶等存在胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。⑤伴腸梗阻、慢性腹瀉、無法吞咽等會(huì)干擾藥物吸收的因素。⑥心功能不全,心律失常及冠心病≥Ⅱ級(jí),嚴(yán)重高血壓。⑦近6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過舒尼替尼、樂伐替尼、卡巴唑替尼等VEGFR-TKI小分子藥物。⑧分化型甲狀腺癌外的其他甲狀腺癌組織學(xué)亞型,如肉瘤、淋巴瘤、髓樣癌。

1.3 方法 患者均服用索拉非尼藥物,口服,2次/d,200 mg/次。1個(gè)治療周期為4周,每4周記錄患者的不良反應(yīng)情況,復(fù)查免疫功能指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo),監(jiān)測(cè)腫瘤病灶的表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC值)應(yīng)用彌散加權(quán)成像技術(shù)。治療過程中,每個(gè)治療周期不可增加藥物劑量,但允許減小藥物劑量,可減小2次,或停藥1次。

1.4 觀察指標(biāo) (1)患者臨床療效;(2)患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NAGL)、甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、三酰甘油(TG)];(3)患者治療前后免疫功能指標(biāo)(CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+);(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況;(5)患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分;(6)患者治療前后ADC值變化。

2 結(jié)果

2.1 40例患者臨床療效情況 患者隨訪時(shí)間122～303 d。隨訪期間,達(dá)總生存期終止隨訪4例,原因是發(fā)生肺部感染停藥。未持續(xù)服藥用藥4例,原因是無法耐受不良反應(yīng)。在停藥后出現(xiàn)新病灶4例,經(jīng)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后判定為疾病進(jìn)展。最終,截止隨訪303 d時(shí),判定為疾病進(jìn)展4例;出組4例,出組時(shí)判定為疾病穩(wěn)定;死亡4例;轉(zhuǎn)為疾病穩(wěn)定4例;判定為部分緩解24例,40例碘難治分化型甲狀腺癌患者使用索拉非尼治療后,客觀緩解率為60.0%(24/40),疾病控制率為80.0%(32/40)。

2.2 患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 患者治療后VEGF、NAGL、TG-Ab、TG水平均低于治療前(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 n=36,

2.3 患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 患者治療后的CD8+高于治療前,患者治療后的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比值均低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 n=36,

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 截止隨訪303 d時(shí),40例患者全部發(fā)生不良反應(yīng)。因4例患者發(fā)生Ⅳ級(jí)低鈣血癥,故為其他36例患者調(diào)整用藥劑量,做下調(diào)處理,后續(xù)治療中,除4例肺部感染而停藥患者外,其他患者均能耐受藥物不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率最多的有脫發(fā)、高血壓、手足綜合征、乏力、腹瀉,發(fā)生率均>20%;其次較多的吞咽困難、蛋白尿、胃痛不良反應(yīng)發(fā)生率也患者>10%。見表3。

表3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (例,%)

2.5 患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 患者治療后的精神健康、感情職能、社會(huì)功能、精力、一般健康狀況、軀體疼痛、生理職能、生理功能各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均大于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、5。

表4 患者治療前后精神健康、感情職能、社會(huì)功能及精力評(píng)分比較 n=36,分,

表5 患者治療前后一般健康狀況、軀體疼痛、生理職能及生理功能評(píng)分比較 n=36,分,

2.6 患者治療前后ADC值變化情況比較 患者治療前影像學(xué)顯示ADC值為(1.21±0.1)×10-3mm2/s;患者治療1個(gè)治療周期時(shí),ADC值為(1.49±0.3)×10-3mm2/s;患者治療2個(gè)治療周期時(shí),ADC值為(1.53±0.2)×10-3mm2/s;患者治療3個(gè)治療周期時(shí),ADC值為(1.63±0.4)×10-3mm2/s?；颊呤褂盟骼悄嶂委熀?患者的ADC值呈持續(xù)升高趨勢(shì)。

3 討論

分化型甲狀腺癌患者中,大部分的患者屬于碘難治性分化型甲狀腺癌[6]。碘難治性分化型甲狀腺癌患者的10年生存率偏低,因?yàn)榛颊卟≡畹牟粩z碘,在使用131I治療后,碘難治性分化型甲狀腺癌患者的臨床療效并不是理想,因此,越來越多的臨床醫(yī)師越來越重視對(duì)碘難治性分化型甲狀腺癌治療的臨床研究[7-8]。

索拉非尼屬于新型靶向治療藥物,是一種口服多酶抑制劑,能夠?qū)Χ喾N靶點(diǎn)的活性進(jìn)行抑制,包括血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)受體-3、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)受體-2、Ret、kit、Flt-3等[9-10]。索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用機(jī)制,一方面可以對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)進(jìn)行間接抑制,另一方面可以對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)行直接抑制[11-12]。前者作用機(jī)制是利用對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子進(jìn)行抑制,來發(fā)揮對(duì)腫瘤新生血管形成進(jìn)行阻斷的作用。后者的作用機(jī)制是作用在MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路方面,對(duì)由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行阻斷來產(chǎn)生作用[13-14]。索拉非尼藥物還能夠?qū)δ承┑鞍椎氖荏w進(jìn)行選擇性的靶向發(fā)揮作用,可起到分子開關(guān)的作用。索拉非尼間接抑制腫瘤細(xì)胞增殖,直接阻斷腫瘤細(xì)胞形成新生血管,從兩方面共同發(fā)揮藥物機(jī)制,最終實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)患者總生存期,延緩患者疾病進(jìn)展的目的[15-16]。本研究中,40例碘難治分化型甲狀腺癌患者使用索拉非尼治療后,患者疾病客觀緩解率為60.0%,疾病控制率為80.0%;治療后的VEGF、NAGL、TG-Ab、TG各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)均低于治療前;CD8+指標(biāo)高于治療前,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比值均低于治療前。表明索拉非尼可有效抑制患者疾病進(jìn)展,降低患者血清學(xué)指標(biāo)水平,增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能。本研究中,40例患者均發(fā)生不同程度的脫發(fā)、吞咽困難、蛋白尿、低鈣血癥、胃痛、高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、乏力、惡心嘔吐、肝功能損害、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉不良反應(yīng),雖然治療出現(xiàn)了諸多的不良反應(yīng)表現(xiàn),但患者的疾病治療效果良好,患者的生活質(zhì)量也獲得較大改善,進(jìn)一步肯定了索拉非尼對(duì)碘難治性分化型甲狀腺癌患者的治療價(jià)值[17-18]。除此之外,本研究中,治療1、2、3個(gè)治療周期時(shí)的ADL值均高于治療前,且呈現(xiàn)出持續(xù)升高趨勢(shì),表明使用索拉非尼治療,患者病情呈現(xiàn)出持續(xù)緩解趨勢(shì)。治療后,腫瘤細(xì)胞發(fā)生持續(xù)壞死、凋亡,腫瘤細(xì)胞增殖被抑制,新生血管被阻斷,患者病情得到有效延緩[19-20]。

綜上所述,碘難治性分化型甲狀腺癌患者使用索拉非尼治療,患者血清學(xué)指標(biāo)明顯下降,免疫功能顯著改善,雖然存在不良反應(yīng),但疾病控制率相對(duì)較高,治療效果較為理想,患者生活質(zhì)量可得到較大提高。同時(shí),索拉非尼治療后經(jīng)影像學(xué)檢查患者的ADL值,一定程度上可發(fā)揮客觀評(píng)價(jià)作用,為患者后續(xù)治療提供一些指導(dǎo)。