IL-22在消化系統疾病中的研究進展

張夢婕 隋華 朱婧 湯慶豐

白介素22(IL-22)作為炎性過程中的關鍵細胞因子,自2000年被發現以來,被證實在多種消化道疾病患者中高度上調,并成為熱門研究靶點。IL-22具有抗感染,促進組織細胞修復的作用,但是IL-22長期過度表達也可以誘導炎性反應。IL-22在消化系統中的多個臟器和環節中表達,并在不同疾病中通過不同環節產生效應作用。因此,探究IL-22在哪些消化道疾病中產生影響,如何對相應組織和疾病產生作用,顯得格外重要。本文通過IL-22的概述、效應作用,其與炎癥介導、代謝紊亂、微生物介導的消化系統疾病和消化系統腫瘤的關系,在消化道黏膜修復過程中的作用,與腸道微生物的關系,較全面地闡述IL-22在消化道疾病中的研究進展。

1 IL-22概述

IL-22是一種α-螺旋細胞因子,由6個α-螺旋和連接環組成[1]。IL-22于2000年首次在IL-9刺激的胸腺淋巴瘤中被鑒定出來,因結構與人IL-10有25%的同源性,并且其活性由IL-10Rβ介導,故被命名為“IL-10相關T細胞衍生的誘導因子”[2-3]。除IL-22,IL-19、IL-20、IL-24和IL-26也有與IL-10結構和受體同源性,也是IL-10家族成員[4]。消化系統中,IL-22在腸道、肝臟、胰腺、脾臟中顯著表達[5-6],并在潰瘍性結腸炎、肝臟和胰腺損傷、某些感染和腫瘤等疾病中產生重要影響[6]。近年來,隨著對其研究的不斷深入,IL-22已被證實在消化系統疾病的各個環節中發揮重要作用。

IL-22是IL-10細胞因子家族的重要成員之一,其主要來源為T輔助17(Th17)細胞Th22細胞和3型固有淋巴樣細胞ILC3[7-9]。IL-22的其他細胞來源主要包括γδT 細胞、CD4+T細胞、中性粒細胞和NKT細胞(CD1d限制性T細胞)[1],以及外周血Th1細胞[10]、CD8+T細胞[11]、女性生殖道黏膜相關不變T細胞(MAIT細胞)[12]、巨噬細胞[13]、樹突狀細胞[14]、肥大細胞[15]和淋巴組織誘導細胞(LTi細胞)[16]。腸道黏膜穩態期間,IL-22主要由3型固有淋巴樣細胞產生[17];感染期間,IL-22可由Th17/Th22細胞擴增而大量產生[18]。此外,有研究表明,在葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠急性結腸炎期間,IL-22由結腸CD11c(+)細胞響應Toll樣受體刺激而分泌[19]。

2 IL-22的效應作用

2.1 IL-22的作用機制 研究顯示,IL-22能夠和上皮細胞及基質細胞上的IL-10R2鏈與IL-22R1鏈組成的受體復合物相結合[1],進一步激活Janus激酶1和非受體蛋白酪氨酸激酶2,從而使信號轉導與轉錄激活因子3(STAT3)酪氨酸殘基磷酸化,誘導細胞核中抗菌肽、黏蛋白和細胞增殖基因的表達[9,18,20]。另有研究顯示,IL-22還可以通過誘導STAT3 Ser727磷酸化來激活細胞應激反應、細胞凋亡以及與腸上皮細胞(IEC)中傷口愈合等相關通路[19]。IL-22誘導的其他信號傳導通路還包括絲裂原激活蛋白激酶、ERK、MEK、JNK和p38通路[20-21]。當腸類器官(來源于表達Lgr5標志物的腸干細胞離體培養,能夠密切復制功能性天然腸上皮的結構和細胞組成的細胞3D簇[22])受到生理刺激后,IL-22能夠導致短暫的內質網應激并進一步導致STING依賴性Ⅰ型干擾素信號的激活,放大IL-22下游的上皮TNF生成,促進程序性細胞壞死[23]。見圖1。

2.2 與IL-22結合蛋白(IL-22BP,也稱IL22RA2)的相互作用 IL-22BP是IL-22的可溶性受體,其在膜表面可與IL-22特異性結合,并通過阻止IL-22與IL-22R1的結合來抑制IL-22信號傳導[24-25]。IL-22-IL-22BP軸在調節腸道組織的修復和結腸腫瘤的發生過程中發揮關鍵作用。研究表明,在穩定狀態下,IL-22BP在腸道中高度表達[24];當腸道上皮組織損傷時,IL-22BP表達下降[26]。Huber等[24]在結腸炎相關的結腸癌模型中發現,IL-22BP缺陷的小鼠腫瘤發生速度更快、數量更多、體積更大。Pelczar等[27]研究表明,從炎癥性腸病(IBD)患者腸道中分離的CD4+T細胞產生高水平IL-22BP,接受抗腫瘤壞死因子α治療(已知最有效的治療IBD方法之一)后, IL-22BP水平下降,使IL-22BP成為IBD的潛在治療位點。

3 IL-22與炎癥介導的消化系統疾病的關系

3.1 IL-22與IBD IBD是一種病因不明的腸道炎癥性疾病,主要分為克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎。研究顯示,近20%的IBD患者會發展為結腸炎相關癌癥,其中約有50%的患者最終死于結腸癌及其并發癥[28]。一項20例的臨床研究表明,IBD患者內鏡下結腸炎癥部位黏膜IEC中IL-22的表達比非炎癥部位增加1.4～13.6倍(P<0.05)[29];另有一項60例的臨床研究表明,對照組比較,潰瘍性結腸炎患者結腸活檢組織中IL-22和IL-22R1水平明顯高于正常結腸組織[30]。內質網應激反應是IBD發病的主要機制之一[31]。IL-22在結腸上皮細胞中協調內質網應激反應轉錄程序,從而減輕結腸炎的程度[32]。此外,IL-22可誘導STAT3介導的黏液相關蛋白表達和杯狀細胞的修復以增強腸道黏液產生,阻止細菌向結腸上皮細胞滲透,進而改善腸道炎癥[33]。IL-22還可通過誘導H19在腸上皮細胞中的表達,促進腸上皮增殖和黏膜愈合來改善炎癥性腸病[34]。另一方面,過量產生的IL-22可通過誘導上皮細胞產生中性粒細胞化學引誘物,導致中性粒細胞積聚和組織破壞而引起腸損傷,進而加重IBD[35]。

3.2 IL-22與胰腺炎 急性胰腺炎(AP)是胰腺對自身消化的一種急性炎性反應,可引起器官衰竭及繼發感染,并具有潛在的致死性[36]。研究表明,AP期間胰腺IL-22表達水平下降,而胰腺上皮細胞中的芳香烴受體的激活可上調IL-22表達,進而誘導胰腺中STAT3基因磷酸化,減少小鼠AP嚴重程度和相關器官損傷,用低劑量重組鼠 給藥可有效治療AP[37]。Perusina等[38]LANFRANCA研究表明,用重組鼠IL-22治療重癥AP可使受損的胰腺細胞在組織病理學上獲得改善,并降低腸黏膜損傷程度[39]。

4 IL-22與代謝紊亂相關的消化系統疾病的關系

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種非酒精原因引起的慢性肝臟進行性疾病,其特征是脂肪肝和肝細胞損傷,是臨床最為普遍的肝臟疾病之一[40]。Oh等[41]研究表明,IL-22可顯著降低NASH小鼠的肝臟重量和三酰甘油水平。IL-22還可抑制肝細胞外囊泡的促炎功能,從而減輕NASH中的肝臟炎癥[42]。進一步研究表明,其作用機制可能是通過磷酸肌醇3-激酶介導的JNK信號通路的抑制作用來防止NASH小鼠的肝細胞脂毒性[43]。

5 IL-22與微生物介導的消化系統疾病的關系

IL-22與幽門螺桿菌(H. pylori)引起的胃炎有一定關系。H. pylori是一種螺旋形的、可在胃黏膜中定植的細菌,是誘發胃炎的主要原因之一[44]。一項150例的臨床研究表明,感染H. pylori受試者胃竇組織中IL-22表達水平顯著高于未受感染的對照組[45]。IL-22可在胃上皮細胞和類胃腺中誘導抗微生物和趨化因子如IL-8、鈣衛蛋白、脂質沉積蛋白、β-防御素來抑制H.pylori的生長[46]。IL-22還可通過促進抗微生物肽如再生胰島衍生蛋白Ⅲβ的表達來殺滅H. pylori,對慢性H. pylori菌感染的小鼠注射IL-22Fc融合蛋白后,其感染程度降低[47]。由此推測IL-22通過抑制胃內H.pylori來改善H.pylori引起的胃炎。

6 IL-22與消化系統腫瘤的關系

IL-22在消化系統腫瘤發生過程中具有雙向調節作用,Perez等[48]證實,短期產生的IL-22可在細胞遺傳毒性應激中發揮保護作用,而不受控制的IL-22將促進腫瘤生長。在炎癥條件下,IL-22通過STAT3依賴性信號傳導直接促進腫瘤生長或誘導“干細胞樣”癌細胞,為正常和惡性細胞提供促腫瘤信號[49-50],加入STAT3抑制劑可阻斷IL-22的促腫瘤作用[51]。此外,IL-22還可在體外誘導腫瘤中新生血管的形成,用中和抗體阻斷IL-22可顯著抑制與微血管密度相關的腫瘤生長[52]。

6.1 IL-22與肝癌 肝癌是全球范圍內的常見癌癥,其致死率較高,位居惡性腫瘤中第四位[53]。IL-22在肝細胞癌(HCC)的發生發展中起著雙重作用,一方面,IL-22是一種公認的肝臟保護性細胞因子,其通過誘導AMP活化蛋白激酶、AKT和哺乳動物雷帕霉素靶標來改善線粒體功能障礙從而改善肝損傷、促進肝臟的愈合和組織的修復,防止細胞凋亡[54-55];另一方面,IL-22可通過抑制受損肝細胞的凋亡來誘導HCC的發生[56],并且增強肝組織對HCC發展的敏感性以促進腫瘤生長[57]。在HCC微環境中發現過量的IL-22可以導致腫瘤生長,并通過激活STAT3通路從而促進腫瘤轉移[58]。Shi等[59]研究表明,血清IL-22水平從慢性乙型肝炎(CHB)、非典型增生到HCC逐步增加。

6.2 IL-22與胰腺癌 胰腺癌是一種侵襲性很強的疾病,幾乎沒有有效治療方法。IL-22水平在胰腺癌發展過程中增加,與存活時間縮短有關[38]。胰腺導管腺癌是胰腺癌中最常見的一種形式,在所有癌癥中致死率最高[60]。胰腺癌的發生過程中,IL-22通過IL-22RA1/STAT3信號傳導能夠促進胰腺癌干細胞生成,致使胰腺導管腺癌細胞的自我更新、致瘤性和轉移特征更加的明顯[61]。

6.3 IL-22與胃癌 研究表明,與健康對照組織相比,在胃癌組織中可以檢測到高水平的IL-22和IL-22R1,IL-22通過STAT3和ERK的激活來增強胃癌細胞的侵襲能力[62]。IL-22還可在胃癌細胞系中通過誘導基質金屬蛋白酶的表達來增強腫瘤細胞的侵襲性[63]。此外,IL-22通過JNK信號通路調節胃癌細胞的活力,降低MAPK信號通路的激活,促進體外胃癌細胞(AGS細胞)細胞活力[64]。

6.4 IL-22與結直腸癌 在穩態條件下,IL-22可通過保持消化道黏膜屏障完整性來預防癌癥[49]。慢性結腸炎情況下,不受限制的IL-22大量產生會導致結直腸腫瘤的發生率增加[65]。研究表明,CD4+T細胞特別是Th17細胞中的TGF-β信號能夠促進IL-22的產生,從而促進小鼠的結直腸癌形成[48]。一旦腫瘤形成,IL-22可通過誘導腫瘤細胞增殖和抗凋亡蛋白表達來促進腫瘤生長[51]。在結直腸癌發生過程中,IL-22促進STAT3的磷酸化并抑制Wnt和Notch信號通路[66],加速小鼠結直腸腫瘤發生,并導致侵襲性腺癌形成[67]。在已發展為結直腸癌的情況下,IL-22激活癌細胞中的STAT3磷酸化級聯反應并誘導干細胞標志物(SOX2、NANOG和POU5F1)表達,從而增加癌癥干細胞特性和致瘤潛力[68]。

7 IL-22在消化道黏膜修復過程中的作用

IL-22在消化道黏膜受病原體入侵期間有助于維持和恢復上皮屏障功能的完整性[69]。IL-22可通過誘導 Lgr5+腸干細胞中STAT3磷酸化,促進上皮干細胞再生和增殖來維持腸道損傷后屏障和器官功能的完整性[70]。在腸道黏膜穩態受到干擾時,如結腸炎和腸道損傷期間,IL-22可激活STAT3以驅動組織再生和保護, IL-22誘導IEC STAT3活化,介導黏膜傷口愈合來促進腸上皮修復和黏膜傷口愈合[19],并促進功能性黏蛋白1產生的能力來增強腸道黏液屏障完整性防止細菌侵入[71]。IL-22基因敲除的小鼠腸道受感染后,腸上皮損傷、全身細菌負荷和病死率增加[72],在結腸感染檸檬酸桿菌的肥胖小鼠中,外源性IL-22可恢復宿主黏膜防御[73]。此外,IL-22還參與DNA損傷反應(DDR)。DDR是消化道黏膜細胞損傷修復過程中不斷監測基因組完整性、確保遺傳信息完整傳遞的細胞修復機制[74]。DDR可通過細胞周期阻滯、DNA修復或凋亡來避免細胞突變或癌變,其中,IL-22是腸上皮干細胞中DDR機制有效啟動所必需的,缺乏 IL-22并暴露于致癌物的結腸上皮干細胞逃避了DDR,出現更多的基因突變,并更易引起結腸癌[75-76]。見圖2。

圖2 IL-22在消化道黏膜修復過程中的作用

8 IL-22與腸道微生物的關系

高度多樣化的微生物群是維持消化道內穩態的重要因素,通過和IL-22通路間的相互作用調節宿主腸道防御、代謝等各個方面[77]。生命初期,腸道環境共生細菌的初始定植觸發產生IL-22[78]。而后,微生物群產生的纖維衍生短鏈脂肪酸和包括GPR43在內的游離脂肪酸受體誘導固有淋巴樣細胞介導的IL-22表達可防止微生物入侵,并預防代謝綜合征[79]。這種表達由髓樣樹突細胞間接介導,并且部分依賴于IL-23和IL-1β[80]。Pham等[81]研究表明,IL-22信號促進的上皮巖藻糖基化可防止機會性病原體(如糞腸球菌)的過度定殖,并避免相關致命菌感染和化學誘導的結腸炎。吲哚-3-乙酸是一種微生物群衍生的芳烴受體配體,腸道內正常水平的吲哚-3-乙酸可維持IL-22正常表達,防止炎癥和細菌轉移到肝臟[82-83]。無菌小鼠和不含特定細菌小鼠腸道中IL-22的水平相當[84],當IL-22缺乏時,小鼠結腸微生物群中的有益菌乳酸桿菌豐度降低,而致病菌如沙門氏菌、螺桿菌的豐度增加[85]。

另一方面,IL-22除了通過限制有害腸道微生物感染發揮保護作用之外,也可能導致病原體在腸道持續定植,并且進一步促進與Th1和Th17細胞因子相關的透壁炎癥[86]。此外,如果IL-23-IL-22信號通路失活,將會導致腸道屏障的惡化、穩態失調和病原菌的擴張[87]。

綜上所述,近年來,IL-22作為一種可多方面影響上皮、基質細胞、消化道黏膜及腸道微生物的細胞因子,已在消化系統疾病中成為熱門研究靶點。通過本綜述,可了解IL-22對組織和疾病的作用可因內環境、疾病種類、是否處于炎性或腫瘤狀態而不同。IL-22的介導可促進疾病相關環節向正向發展的同時,也可導致疾病的進一步發展。因此,還有待在細胞、動物組織和臨床等層面進行更廣泛、更精確、更深入的研究來充分了解IL-22在消化系統生理、病理和疾病等各個環節中的效應作用,以便進一步應用于臨床,為消化系統疾病的治療提供新的方向。