熊去氧膽酸治療對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者妊娠結局的影響及不良妊娠結局危險因素分析

熊燁 熊光華 鐘漢

【摘要】 目的：分析熊去氧膽酸治療對妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）患者妊娠結局的影響及不良妊娠結局的影響因素。方法：選取瑞金市人民醫院婦產科2019年4月—2022年4月收治的ICP患者66例為研究對象，通過病歷號數字表抽簽法將患者分為觀察組（n=33）和對照組（n=33）。對照組采用常規方案治療，觀察組在對照組的基礎上聯合熊去氧膽酸治療。對比兩組治療前后肝功能[谷丙轉氨酶（ALT）、總膽汁酸（TBA）和谷草轉氨酶（AST）]；對比兩組臨床癥狀改善情況、臨床治療效果和不良妊娠結局等相關指標；對比不良妊娠結局和正常妊娠結局患者的臨床資料，并通過logistic回歸分析影響ICP患者妊娠結局的危險因素。結果：兩組治療后的ALT、TBA、AST、瘙癢評分均明顯降低，且相較于對照組，觀察組ALT、TBA、AST和瘙癢評分均明顯更低（P<0.05）；相較于對照組，觀察組黃疸消退時間明顯更早（P<0.05）；對照組臨床總有效率為78.79%（26/33），低于觀察組的96.97%（32/33）（P<0.05）；相較于對照組，觀察組孕周明顯更長，出生后5 min新生兒Apgar評分、產后出血量、剖宮產率、圍生兒死亡率、胎兒窘迫率和羊水糞染率均明顯更低（P<0.05）。不良妊娠結局患者ICP發病時間≤34周、總膽汁酸>40 μmol/L、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療占比均高于正常妊娠結局患者（P<0.05）；ICP發病時間≤34周、

入院時總膽汁酸水平>40 μmol/L、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療均是ICP患者不良妊娠結局的危險因素（P<0.05）。結論：熊去氧膽酸治療ICP的臨床效果較好，能夠明顯改善肝功能和臨床癥狀，同時降低不良妊娠結局的發生；ICP發病時間、總膽汁酸水平、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療是ICP患者妊娠結局的危險因素。

【關鍵詞】 熊去氧膽酸 妊娠期 肝內膽汁淤積癥 影響因素

Effects of Ursodeoxycholic Acid Therapy on Pregnancy Outcomes in Patients with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Risk Factors for Adverse Pregnancy Outcomes/XIONG Ye， XIONG Guanghua， ZHONG Han. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -157

[Abstract] Objective： To analyze the impact of Ursodeoxycholic Acid treatment on the pregnancy outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP） and influencing factors of adverse pregnancy outcomes. Method： A total of 66 ICP patients admitted to Ruijin People's Hospital from April 2019 to April 2022 were selected as the research subjects. The patients were divided into the observation group （n=33） and the control group （n=33） using the medical record number table drawing method. The control group was treated with conventional regimens， while the observation group was treated with Ursodeoxycholic Acid on the basis of the control group. The liver function [alanine transaminase （ALT）， total bile acid （TBA）， and aspartate transaminase （AST）] of the two groups were compared before and after treatment; the improvement of clinical symptoms， clinical treatment effectiveness， and adverse pregnancy outcomes between the two groups of patients were compared; clinical data of patients with adverse pregnancy outcomes and normal pregnancy outcomes were compared， and the risk factors affecting pregnancy outcomes in ICP patients through logistic regression were analyzed. Result： After treatment， the ALT， TBA， AST， and itching scores of both groups of patients were significantly reduced， and compared with the control group， the ALT， TBA， AST and pruritus scores in the observation group were significantly lower （P<0.05）; compared with the control group， the jaundice subsided time in the observation group was significantly earlier （P<0.05）; the total effective rate of the control group was 78.79% （26/33）， which was lower than 96.97% （32/33） of the observation group （P<0.05）; compared with the control group， the gestational age of the observation group was significantly longer， and the neonatal Apgar score at 5 min after birth， postpartum hemorrhage， cesarean section rate， perinatal mortality rate， fetal distress rate and meconium-stained amniotic fluid rate were significantly lower （P<0.05）. Patients with adverse pregnancy outcomes with ICP onset time ≤34 weeks and total bile acid >40 μmol/L， and the proportion of patients treated with ademetionine 1， 4-butanedisulfonate were higher than those of patients with normal pregnancy outcomes （P<0.05）; ICP onset time ≤34 weeks， total bile acid level at admission >40 μmol/L and ademetionine 1， 4-butanedisulfonate treatment were risk factors for adverse pregnancy outcomes in ICP patients （P<0.05）. Conclusion： Ursodeoxycholic Acid has a high clinical efficacy in treating ICP， significantly improving liver function and clinical symptoms， while reducing the occurrence of adverse pregnancy outcomes. The onset time and total bile acid levels， ademetionine 1， 4-butanedisulfonate treatment of ICP patients are risk factors for pregnancy outcomes.

[Key words] Ursodeoxycholic Acid Pregnancy period Intrahepatic cholestasis Influence factor

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Ruijin People's Hospital， Ruijin 342500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.034

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）患者易伴黃疸、皮膚瘙癢、肝功能及膽汁酸異常上調[1]。ICP會增加不良圍產結局風險，威脅產婦及胎兒的生命安全，所以采取有效的治療具有較高的臨床意義[2-3]。熊去氧膽酸是目前臨床上對于ICP的主要治療藥物，能夠明顯改善患者臨床癥狀[4]。但目前關于其對妊娠結局的影響仍存在一定的爭議，分析影響妊娠結局的因素較少。基于此，旨在探討熊去氧膽酸治療ICP對妊娠結局的影響，探討影響妊娠結局的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取瑞金市人民醫院婦產科2019年4月—2022年4月收治的ICP患者66例為研究對象，納入標準：（1）符合ICP的診斷標準[5]；（2）無慢性肝炎病史；（3）無心肝腎等重要器官衰竭；（4）于本院初次接受相關治療。排除標準：（1）對試驗藥物存在過敏；（2）無法完成隨訪；（3）合并惡性腫瘤；（4）存在其他需要提前終止妊娠的疾病。通過病歷號數字表抽簽法將患者分為觀察組（n=33）和對照組（n=33）。均取得患者知情同意及本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用常規方案治療，注射丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生產廠家：北京雙鷺藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20203260；規格：0.5 g/支）

1 000 mg，靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液（生產廠家：天津金耀藥業有限公司，批準文號：國藥準字H12020516，規格：1 mL∶2 mg）10 mg，1次/d。觀察組在對照組的基礎上聯合熊去氧膽酸膠囊（生產廠家：Losan Pharma GmbH，批準文號：H20100502，規格：250 mg/粒）口服，250 mg/次，2次/d，均治療3周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）肝功能：治療前及治療后抽取清晨餐前血5 mL，高速離心獲得上清液待檢。通過博科醫療器械有限公司的BIOBASE全自動生化分析儀測量谷丙轉氨酶（ALT）、總膽汁酸（TBA）和谷草轉氨酶（AST）水平。（2）臨床癥狀改善情況：觀察治療前及治療后皮膚瘙癢評分和黃疸消退時間，其中皮膚瘙癢通過Ribala評分標準型5級評分法評分，0～4分，無瘙癢（0分）、偶爾瘙癢（1分）、輕度瘙癢頻率較低（2分）、斷斷續續瘙癢（3分）及持續的瘙癢（4分）。（3）臨床療效：顯效，相較于治療前，治療后的肝功能指標恢復，臨床癥狀完全消失；有效，治療后的肝功能指標降低50%以上，臨床癥狀明顯改善；無效，上述臨床癥狀及實驗室指標無任何改變。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（4）妊娠結局：記錄兩組分娩孕周、胎兒窘迫、羊水糞染、剖宮產、產后出血、出生后5 min新生兒Apgar評分、圍生兒死亡情況。新生兒Apgar評分標準，皮膚為淡粉紅色為2分，四肢呈紫色為1分，全身紫色為0分；心率每分鐘>100次為2分，心率每分鐘<100次為1分，沒有聞及心音為0分；呼吸節奏正常為2分，呼吸節奏不正常為1分，沒有聞及呼吸為0分；肌張力正常為2分，肌張力低下為1分，肌張力松弛則記0分；彈足底啼哭聲響為2分，小聲哭泣為1分，沒有反應為0分。（5）危險因素分析：收集不同妊娠結局患者的一般資料（年齡、產次、發病時間、入院時總膽汁酸水平、治療藥物），其中Apgar評分<4分、出現胎兒窘迫、羊水糞染、剖宮產、產后出血和圍生兒死亡的均列入不良妊娠結局組。

1.4 統計學處理

所得數據采用SPSS 20.0進行統計分析。年齡計量資料以（x±s）的形式表示，組間采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用字2檢驗；影響因素采用logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組年齡24～37歲，平均（29.32±3.75）歲，孕周30～37+4周，平均（36.69±1.25）周，產次1～3次，平均（1.63±0.36）次。對照組年齡24～37歲，平均（29.46±3.68）歲，孕周29+4～37+2周，平均（36.69±1.25）周，產次1～3次，平均（1.59±0.38）次。兩組基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后肝功能對比

治療前兩組ALT、TBA和AST水平差異均無統計學意義（P>0.05），兩組治療后ALT、TBA和AST水平均下降（P<0.05），觀察組ALT、TBA和AST水平均低于對照組（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后癥狀情況對比

治療前兩組瘙癢評分差異無統計學意義（P>0.05），兩組治療后瘙癢評分均下降，且研究組瘙癢評分低于對照組（P<0.05），研究組黃疸消退時間早于對照組（P<0.05），見表2。

2.4 兩組臨床療效對比

對照組臨床總有效率為78.79%（26/33），低于觀察組的96.97%（32/33），差異有統計學意義（字2=5.120，P=0.023），見表3。

2.5 兩組不良妊娠結局對比

相較于對照組，觀察組孕周明顯更長，出生后5 min新生兒Apgar評分、產后出血量、剖宮產率、圍生兒死亡率、胎兒窘迫率和羊水糞染率均明顯更低（P<0.05），見表4。

2.6 不同妊娠結局患者的單因素分析對比

發生不良妊娠結局31例，不同妊娠結局患者的年齡和產次對比差異均無統計學意義（P>0.05）；不良妊娠結局患者ICP發病時間≤34周、入院時總膽汁酸>40 μmol/L、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療占比均高于正常妊娠結局患者（P<0.05）。見表5。

2.7 ICP患者不良妊娠結局的多因素分析

以是否發生不良妊娠結局為應變量（是=1，否=0），發病時間（≤34周=1，>34周=0）、入院時總膽汁酸（>40 μmol/L=1，≤40 μmol/L=0）、治療藥物（丁二磺酸腺苷蛋氨酸=1，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸膠囊=0）為自變量，經logistic回歸分析發現，ICP發病時間≤34周、入院時總膽汁酸水平>40 μmol/L、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療是ICP患者不良妊娠結局的獨立危險因素（P<0.05），見表6。

3 討論

ICP是妊娠中晚期常見的并發癥，臨床上主要表現為皮膚瘙癢及膽汁酸升高[6]。熊去氧膽酸是目前較為常見治療藥物，可改善患者的臨床癥狀，但目前關于其對妊娠結局的影響及ICP患者妊娠結局影響因素的研究也較少[7]。本研究為此展開討論，旨在為臨床上ICP的治療及降低不良妊娠結局提供理論參考。

妊娠期體內的雌激素明顯升高，這會影響機體肝臟的膽紅素代謝酶，促進毛細血管通透性增加，使膽汁內水分向血管外滲透，而機體的膽酸排泄被影響后會對感覺神經末梢進行刺激，進一步出現瘙癢的狀況[8-9]。熊去氧膽酸能夠發揮護肝利膽的功能，可明顯增強膽汁酸的親和性，對腸道吸收疏水性膽酸的重吸收進行抑制，進而達到改善患者肝功能的效果[10-11]。本研究結果顯示，觀察組ALT、TBA、AST水平、瘙癢評分均低于對照組，而黃疸消退時間早于對照組（P<0.05），這與既往文獻[12]研究結果一致。可見，熊去氧膽酸可明顯改善ICP患者的肝功能和臨床癥狀。這可能是因為，熊去氧膽酸能夠抑制毒性膽酸造成的枯否細胞活化，從而改善肝細胞引起的氧化損傷；并且其能夠增強膽酸硫酸化，抑制血內膽酸水平，而腺苷蛋氨酸甲基化后能夠抑制兒茶酚雌激素，從而降低雌激素，進而改善ICP的臨床癥狀[13-14]。本研究結果顯示，觀察組臨床療效顯著。提示，熊去氧膽酸對ICP患者的治療效果較高。ICP可影響胎兒的生長和發育，高水平的膽汁酸會引起胎兒類固醇物質代謝異常，促進脫氫表雄酮表達，生成雌二醇進而引發早產。并且ICP還會引起胎盤絨毛間質水腫，導致絨毛間腔狹窄，使母體和胎兒的血液交換障礙，影響新生兒結局[15-16]。本研究結果顯示，相較于對照組患者，觀察組患者孕周明顯更長，出生后5 min新生兒Apgar評分、產后出血量、剖宮產率、圍生兒死亡率、胎兒窘迫率和羊水糞染率均明顯更低（P<0.05）。這也進一步證實了熊去氧膽酸對ICP的治療效果，改善患者的臨床癥狀，并降低不良妊娠結局。但經過治療后仍然有4例患者出現不良妊娠結局，進一步對比本次研究中不同妊娠結局患者的資料發現，ICP發病時間、入院時總膽汁酸水平、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療是ICP患者不良妊娠結局的獨立危險因素（P<0.05）。究其原因是因為：（1）ICP發生的時間越早，其疾病影響的時間也相應更久，對于胎兒和孕婦的影響也明顯更長；（2）高膽汁酸具有較高的毒性，對于胎兒和孕婦的毒性均較為明顯，同時也可對肝臟凝血因子的合成進行抑制[17-19]。

綜上所述，熊去氧膽酸治療ICP的臨床效果較好，能夠明顯改善肝功能和臨床癥狀，同時降低不良妊娠結局的發生；ICP發病時間、入院時總膽汁酸水平、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療是ICP患者不良妊娠結局的危險因素。

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（收稿日期：2023-10-07） （本文編輯：何玉勤）