慢性阻塞性肺疾病合并骨質疏松癥的研究進展*

賀甜甜,郭思佳,邊 菲,黃雲菲,王亞娟

(1.天津中醫藥大學研究生院,天津301617;2.天津中醫藥大學第二附屬醫院呼吸與危重醫學科,天津 300250)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續的呼吸道癥狀和不可逆的氣流受限為主的臨床常見疾病。COPD常合并多種疾病,包括骨質疏松癥(osteoporosis,OP)、心血管疾病、肌肉萎縮、焦慮抑郁狀態、肺癌等[1]。OP作為COPD的肺外并發癥之一[2],可在COPD患者使用糖皮質激素、全身炎癥反應、維生素D缺乏、吸煙、BMI降低、肺功能障礙、活動量減少、高齡等危險因素的作用下發生。有研究表明,OP在COPD患者中十分常見,尤其是在中度、極重度COPD患者中更為常見,并且OP的患病率和嚴重程度隨COPD的嚴重程度增加而增加[3]。此外,OP還會導致骨折的發生,進一步惡化肺功能,造成COPD患者的殘疾和死亡[4]。兩種疾病形成惡性循環,給患者帶來沉重的負擔,極大地影響了其治療和預后[5]。然而,在COPD合并OP的治療方面存在著嚴重的不足[6]。因此,本文闡述COPD合并OP的危險因素、發病機制及治療的研究進展,以期為COPD合并OP的預防和治療提供思路。

1 危險因素

1.1 使用糖皮質激素

繼發性OP的一個常見誘因就是過量使用糖皮質激素[7]。糖皮質激素可以影響OP患者的成骨細胞和破骨細胞,并能抑制成骨細胞的功能[8]。吸入糖皮質激素還可以使成骨細胞的生成減少而破壞骨穩態,誘導OP[9]。當成骨細胞的功能被抑制時,會對骨代謝產生影響。此外,有研究表明,糖皮質激素會減少腸道鈣離子的吸收,使腎鈣丟失增加。大劑量的糖皮質激素可以通過抑制睪酮和/或雌激素水平,引起男性和絕經前女性性腺功能減退,從而進一步導致骨質流失[10]。另有研究發現,使用吸入性糖皮質激素的COPD患者,骨密度低于對照組,并且該組患者的BMI明顯低于非OP的患者[11]。有學者認為,糖皮質激素用于治療COPD惡化患者會增加其患OP的風險[12]。

1.2 全身炎癥反應

有學者提出COPD不僅是一種肺部疾病,而且越來越被認為是一種全身性炎癥性疾病[13]。胡磊等[14]研究表明,COPD患者的骨密度值和肺氣腫的程度具有負相關性,并與COPD所造成的系統性炎癥有關。炎性細胞因子可參與調節骨吸收,在COPD的發病機制中發揮重要的作用[15]。此外,COPD患者存在的全身性慢性炎癥可能對骨穩態有直接的局部影響。白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性細胞因子在COPD患者血液中的水平升高,刺激破骨細胞的發育從而使骨吸收上調[9]。有研究表明,IL-17在COPD的發病機制中起重要作用,也與炎癥性疾病中的骨破壞有關,其中IL-17A可能通過增強核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)在骨組織中的局部表達來參與破骨細胞的形成,也可通過調節一些促破骨細胞因子間接促進骨損失[16]。有學者認為IL-17A和IL-10的表達失衡可能是COPD合并OP發生及發展的機制之一[17]。全身炎癥反應促使COPD患者骨穩態受影響,成為COPD合并OP的又一危險因素。

1.3 維生素D缺乏

維生素D是骨代謝的一種調節因子,其缺乏會影響腸道的鈣吸收,骨骼的鈣化受損,繼發甲狀旁腺功能亢進癥,使骨轉換率升高,以致骨丟失和骨折風險增加,進一步導致OP的發生[6]。葉品釗等[18]研究發現,老年COPD患者的肺功能與血清維生素D水平呈正相關。然而,維生素D缺乏則可能會增加炎性細胞因子的產生,參與COPD的發病[19]。研究表明,維生素D缺乏與呼吸道癥狀增加,功能狀態下降,運動耐量下降及嚴重惡化的頻率增加有關[20]。維生素D缺乏在COPD患者中常見,其發生率會隨COPD 的嚴重程度增加而增加,并且與OP的發病緊密相關[21]。另有研究表明,在3年隨訪期間,COPD患者的基線維生素D缺乏是OP發展的危險因素[22]。李考等[23]臨床研究發現,維生素D受體中的rs2853561與COPD并發OP具有相關性,但維生素D受體基因單核苷酸多態性在COPD并發OP的具體發病機制中所扮演的角色有待進一步研究。因此,維生素D缺乏作為COPD和OP發病的共同危險因素,也是COPD合并OP的一大危險因素。

1.4 吸煙

吸煙是COPD的重要危險因素,會嚴重影響血清炎癥因子的合成釋放,使機體的氧化應激增強,氧化失衡于抗氧化,打破免疫平衡,促進COPD的發展[24]。有研究表明,吸煙與OP和骨折的風險增加有關[25]。陳文文等[26]發現吸煙人群發生OP的概率升高,吸煙是OP的危險因素。此外,吸煙可能會提高老年男性骨轉換標志物水平,加快骨流失,增加OP患者骨折的風險[27]。吸煙還可以降低骨密度,并使男性和女性的脊椎骨折風險增加32%和13%,較高的吸煙率可能降低早期COPD患者的骨密度[28]。

1.5 BMI降低

BMI降低是造成COPD老年患者出現OP和骨量減少的危險因素之一[29]。有研究發現,COPD患者的BMI與其骨骼肌的功能及機體的骨密度緊密相關,可作為評價的指標[30]。此外,低BMI可降低COPD患者的肺通氣功能,影響患者的肺功能[31]。有研究結果表明,BMI與GOLD分級呈負相關,BMI越低,GOLD分級就越高[32]。BMI降低是相對公認的COPD合并OP的危險因素,具體作用機制尚需進一步探究。

1.6 肺功能障礙

肺功能障礙與OP互為因果,二者可同時存在。隨著病程的推進,在COPD患者的肺功能受損加重、活動量減少、日曬減少等因素綜合作用下,患者肌肉萎縮甚至骨量減少。研究表明,肺功能下降對COPD老年患者的骨量及骨密度有負面影響[29]。研究結果顯示,COPD患者出現OP和骨量減少都與COPD的嚴重程度有關,且OP的嚴重程度隨COPD嚴重程度的增加而增加[33-34]。COPD患者病情逐步加重,肺功能障礙,肺泡通氣不足,二氧化碳分壓增高,二氧化碳潴留引發高碳酸血癥。二氧化碳水平升高是破骨細胞活性有力的刺激因素,并且與低骨密度相關,高碳酸血癥對骨代謝有明顯影響[6]。宋安洋[35]認為高碳酸血癥可經過一系列病理生理機制出現高轉換的OP。

1.7 活動量減少

在一般人群中,體力活動減少是OP的已知危險因素。COPD患者的病情加重,會引發低氧血癥。患者增加體力活動時,缺氧會使其體力活動受限,從而導致體力活動的進一步減少[36]?；颊叩捏w力活動減少,長期臥床,陽光照射也會減少,進一步增加骨質流失。因此,其也是COPD合并OP的危險因素。

1.8 高齡

COPD和OP是相互聯系的,這兩種疾病有著許多共同的危險因素,高齡就是其中之一。研究表明,老年人群在COPD患者中OP的患病率相對較高[37-38]。隨著年齡的增加,COPD合并OP患者的病情逐步加重,骨代謝問題逐漸進展,骨流失和鈣吸收問題日趨嚴重[39]。因此,高齡是COPD合并OP的危險因素之一。

除以上已知的危險因素,有學者提出維生素K缺乏也可能是COPD合并OP的潛在聯系[40]。研究發現維生素K可影響骨代謝,其在維持骨強度方面發揮著重要作用,它可通過促進成骨細胞向骨細胞的轉變和限制破骨細胞的發生來調節骨重塑[41]。維生素K對COPD患者,尤其是肺氣腫具有積極作用,可減緩肺氣腫進程[42]。因此,維生素K在COPD合并OP患者發病過程中所起的作用需要更多深入的研究。

2 發病機制

2.1 骨保護素(osteoprotegerin,OPG)/核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)/RANKL系統

骨骼是一種動態組織,骨的形成和吸收是一個動態平衡過程。OPG、RANK及RANKL參與或調節這一平衡[43]。OPG/RANK/RANKL系統在OP的發病機制中起關鍵作用,并且RANKL和OPG之間的精細平衡受損是OP發生的原因。COPD患者血清中的炎性細胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1、RANKL水平升高,使OPG/RANK/RANKL軸的平衡向RANKL傾斜,從而導致COPD患者發生OP[7]。有研究表明,OPG/RANK/RANKL系統、TNF-α及基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9在COPD穩定期的男性患者的骨密度下降和肺損傷過程中,可能發揮正向的協同作用[44]。另有研究顯示,吸煙會激活破骨細胞中RANKL/RANK/OPG通路,導致骨密度降低,最終發生OP[16]。此外,有學者表示該系統的紊亂可能參與了COPD的骨丟失,研究發現RANKL、CD4+T細胞及Th17細胞的表達可能參與了OP的發病機制,是肺部疾病與其主要共病OP的共同機制紐帶[45]。所以,OPG/RANK/RANKL系統可能是COPD合并OP的發病機制。

2.2 Wnt信號通路

Wnt信號通路是調控OP發生、發展的一個重要信號系統,它通過影響間充質干細胞和成骨細胞祖細胞的增殖、分化及破骨細胞的骨吸收來維持骨穩態[46]。Wnt家族蛋白成員Wnt1的突變與成骨缺陷及早發性OP的病理進程密切相關[47]。同時,成骨細胞和骨細胞中Wnt信號通路的下游靶基因會受到炎性細胞因子的影響而下調表達,導致成骨細胞和骨細胞的活性被抑制,使得骨質流失加劇,誘發OP[48]。然而,Wnt信號通路的激活則能促進骨形成并緩解OP的發生。此外,Wnt信號通路還可促進氣道上皮細胞分化及肺泡的再生,調節肺的正常發育和分化,而該通路的失衡,則會促進COPD等疾病的發生[49]。該通路與COPD的慢性氣道炎癥、氣道重塑及肺氣腫的發生與發展密切相關[50],從而在COPD的發生和發展中發揮關鍵作用[51]。KNEIDINGER等[52]發現肺移植后COPD患者肺組織中的Wnt信號活性降低,而Wnt信號通路的活性受損可能解釋了肺氣腫和OP的發生。COPD作為一種慢性炎癥性疾病,在促炎細胞因子的影響下會抑制骨形成,增加破骨細胞的生成,并通過誘導特定的蛋白與細胞因子來抑制Wnt信號通路,阻礙骨形成,導致OP的發生[53]。因此,Wnt信號通路可能在COPD合并OP的作用機制中發揮重要作用,但目前對這方面的研究有待深入探討。

2.3 MMP

MMP由破骨細胞和破骨細胞前體細胞及單核/巨噬細胞產生,其刺激破骨細胞性骨吸收,促進OP。MMP水平的升高可能解釋COPD患者OP的發生[7],而MMP-9可能是COPD中骨量減少或OP發生的標志[54]。炎性細胞因子會增加COPD患者MMP-9的釋放,作用于肺泡細胞外基質及骨基質,使OPG/RANK/RANKL系統失衡,破骨細胞活化,MMP-9出現高表達,使得骨基質吸收增加,最終發生OP。MMP-9還可促進炎性細胞因子在氣道內趨化及積聚,進一步加重炎癥反應,使氣道損傷加重,造成不可逆的氣流受限[55]。因此,MMP可能作用于COPD合并OP的發病機制。

3 治 療

COPD合并OP患者的治療可以通過非藥物和藥物干預來實現[56]。

3.1 非藥物

戒煙、適量增加體力活動等措施在一定程度上有利于改善COPD合并OP患者的病情及預后。吸煙是COPD合并OP的危險因素,可降低COPD患者的骨密度,加劇其骨折風險。因此,戒煙在COPD合并OP患者的治療過程中具有重要作用,對預防疾病的進展有一定的作用。就體力活動增加而言,有指南提出穩定期COPD患者應定期進行適當的運動訓練[57]。運動訓練等體力活動的增加與肺功能、運動能力及全身炎癥的有益變化有關[58]。此外,COPD患者增加體力活動,還能改善患者的預后[59]。早期就有研究表明,體力活動水平的提高對OP患者有益,可以減少骨丟失。OP患者在增加戶外體力活動時,可以促進骨代謝,從而改善骨密度[60]。

3.2 藥物

應當在COPD藥物治療的基礎上,同時對OP進行治療,但在使用糖皮質激素時應對療程和劑量有所控制[60]。臨床上對COPD合并OP治療藥物的研究相對較少,但用于治療OP的藥物指南也可應用于COPD合并OP患者[61]。OP的治療藥物主要包括骨吸收抑制劑、骨形成促進劑等[62]。

3.2.1骨吸收抑制劑

雙膦酸鹽類、降鈣素屬于骨吸收抑制劑。有學者提出,雙膦酸鹽是目前呼吸系統疾病合并OP患者的首選藥物[63]。相關研究表明,在治療COPD合并OP時,將阿侖膦酸鈉與鈣爾奇D聯用可改善患者的骨代謝,且有益于患者肺通氣功能的提高[64]。唑來膦酸治療COPD合并OP,可以改善骨生化指標,增加骨密度,并能改善患者的肺功能及生活質量[65-66],其作用機制可能與抑制RANKL介導的NF-κB信號通路有關[67]。杜娟等[68]研究表明,具有抑制甲狀旁腺作用的鮭魚降鈣素與吸入糖皮質激素聯合治療COPD合并OP患者,能明顯改善其肺功能,調節血鈣水平,提高骨密度,并可減輕骨痛。

3.2.2骨形成促進劑

特立帕肽屬于骨形成促進劑,該藥在治療原發性OP及繼發性OP方面均有良好療效,在治療糖皮質激素繼發性OP患者時,可以明顯增加患者的骨密度[69]。COPD合并OP患者的危險因素之一就是過量使用糖皮質激素,因此,特立帕肽也可用于COPD合并OP患者的治療。

3.2.3其他藥物

阿法骨化三醇治療COPD合并OP,可改善其骨代謝[70],還能改善COPD患者的肺功能、臨床癥狀及生活質量[71]。鈣補充劑與仙靈骨葆膠囊聯合應用使COPD緩解期患者的骨代謝得到明顯改善,且對由COPD繼發的OP有較好的治療作用[72]。維生素D、鈣劑等治療OP藥物聯合COPD治療的部分常規藥物,也可使COPD合并OP患者受益。維生素D是一種必需的補充劑,既可以促進骨形成過程中的鈣吸收,也可以改善呼吸系統病變[63]。COPD穩定期患者補充充足的維生素D可以保持血鈣、血磷平衡,使肺功能得到改善,炎癥得以減輕,并能提高患者的生存質量,改善其預后[73]。黃榮等[74]研究表明,外周血維生素D水平與COPD急性加重期患者的肺功能嚴重程度具有相關性,維生素D水平越低,患者的肺功能則越差,通過補充維生素D可以幫助改善肺功能。維生素D可以調節COPD患者免疫細胞的活性,增強患者氣道的肌肉力量[75]。

此外,阿法骨化醇、碳酸鈣D3在治療COPD合并OP的基礎上再聯合唑來膦酸可幫助改善肺功能,這可能與其降低血清炎癥細胞因子水平有關[76]。

4 小結與展望

COPD與OP都是中老年患者的好發疾病,二者相互關聯,可在多種危險因素的影響下通過OPG/RANK/RANKL系統、Wnt信號通路、MMP等可能機制合并發生,嚴重影響患者的健康。因此,在臨床治療COPD患者的過程中,應注意對其骨密度的篩查,以判斷其是否合并OP。在臨床研究方面,目前國內外對COPD合并OP的研究多集中于危險因素分析,在發病機制和治療方面的研究相對較少。然而,了解其發病機制,掌握其治療手段尤為重要。因此,未來對COPD合并OP的發病機制和治療的進一步探究對防治該病具有深遠意義。