西北燥證對新疆地區(qū)冠心病病人MACE發(fā)生率的預(yù)測研究

王勇花 周靖雅 李欣彤 李鵬

摘要?目的：構(gòu)建并驗證冠心病病人中遠(yuǎn)期主要不良心血管事件（MACE）的臨床預(yù)測模型，探討西北燥證等因素對新疆地區(qū)冠心病病人預(yù)后的影響。方法：收集2015—2020年在新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科就診的冠心病病人的臨床資料，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫（654例），并隨訪1年內(nèi)MACE發(fā)生情況，統(tǒng)計分析病人一般資料和西北燥證罹患情況。將所有病人隨機(jī)分為訓(xùn)練組（457例，70%）和驗證組（197例，30%），采用Lasso回歸優(yōu)化篩選出冠心病病人不良預(yù)后的潛在影響因素，并運用多因素Logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測模型，繪制列線圖。在驗證組中采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價模型的鑒別能力，Calibration校準(zhǔn)曲線評價其準(zhǔn)確性及決策曲線（DCA）分析評價其臨床實用性。結(jié)果：Lasso回歸與多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：吸煙、糖尿病史、心血管疾病家族史以及西北燥證是冠心病病人發(fā)生MACE的危險因素。將上述4個變量納入構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，訓(xùn)練組和驗證組的AUC分別為0.736［95%CI（0.685，0.788）］和0.713［95%CI（0.631，0.794）］，校準(zhǔn)曲線提示該模型校準(zhǔn)度良好，DCA分析表明閾值概率在0～0.875時，該列線圖預(yù)測模型預(yù)測MACE風(fēng)險具有較好的臨床實用性。結(jié)論：本研究構(gòu)建的該模型對新疆地區(qū)冠心病病人1年內(nèi)MACE發(fā)生情況具有良好的預(yù)測能力和校準(zhǔn)能力，有助于提早甄別易發(fā)生MACE的冠心病病人。

關(guān)鍵詞?冠心病；主要不良心血管事件；西北燥證；預(yù)測模型；危險因素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.008

冠心病（coronary heart disease，CHD）是最嚴(yán)重的心血管疾病之一，自2018年起，心血管疾病位列我國居民死因之首，其中冠心病的患病率在2025年也將達(dá)到1 895.91/10萬［1］，隨著人們不良生活習(xí)慣的增多，如飲酒、吸煙、飲食油膩、熬夜、缺乏規(guī)律運動等，冠心病的發(fā)病率和死亡率逐年升高［2］。主要不良心血管事件（MACE）最早于1993年提出，現(xiàn)用于評價心血管疾病的預(yù)后，冠心病病人是發(fā)生MACE的高危人群。西北燥證（northwest dryness syndrome，NDS）是以新疆為代表的西北地區(qū)特有的方域性病證，以感受當(dāng)?shù)卦镄盀橹饕l(fā)病原因，臨床表現(xiàn)為口鼻、咽喉、目睛、肌膚干燥、干咳、煩躁等一系列不適癥狀，嚴(yán)重影響著當(dāng)?shù)鼐用竦慕】岛蜕钯|(zhì)量。而冠心病作為新疆地區(qū)的高發(fā)病，可能與自然地理、氣候等因素影響導(dǎo)致的西北燥證存在著某種內(nèi)在關(guān)聯(lián)，周銘心、李鵬教授團(tuán)隊經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，西北燥證與新疆地區(qū)心血管疾病關(guān)系密切［3-4］，并進(jìn)行了進(jìn)一步研究，指出西北燥證與冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生、病變過程具有明確的相

基金項目?省部共建中亞高發(fā)病成因與防治國家重點實驗室開放課題項目（No.SKL-HIDCA-2021-ZY6）

作者單位?1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（烏魯木齊 830000）；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院（烏魯木齊 ?830000）

通訊作者?李鵬，E-mail：tgzymail123@126.com

引用信息?王勇花，周靖雅，李欣彤，等.西北燥證對新疆地區(qū)冠心病病人MACE發(fā)生率的預(yù)測研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1213-1218.

關(guān)性［5-7］。但針對新疆地區(qū)特殊致病因素西北燥證的影響，冠心病病人的預(yù)后研究卻報道較少，鑒于此，本研究在冠心病主要危險因素的基礎(chǔ)上，將西北燥證加入MACE預(yù)測模型中，旨在探討西北燥證等因素對新疆冠心病病人預(yù)后的影響，為其提供個性化預(yù)防、治療方案，減輕病人的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

1?資料與方法

1.1?研究對象

回顧性收集2015—2020年在新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科住院的冠心病病人電子病歷資料。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組制定的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［8］及2016年《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［9］。西北燥證診斷依據(jù)周銘心教授《西北燥證診治與研究》［2］中提出的標(biāo)準(zhǔn)與方法，即主證癥狀積分定性與證情指數(shù)定量相結(jié)合的方法判定是否罹患西北燥證。定性診斷，1）下述主癥（即肺衛(wèi)孔竅皮膚燥證）中，具備3個以上（含3個）即為西北燥證罹患病人：口唇干燥、口舌干燥、咽喉干燥、鼻孔干燥、目睛干燥、皮膚干燥；2）上述癥狀中具備2個以下并且具備3個以上（含3個）下述癥狀，亦為西北燥證罹患病人：咽喉疼痛、咽喉不暢、咽如物塞、咽喉癢、皮膚脫屑。定量診斷：主癥（即肺衛(wèi)孔竅皮膚燥證）積分≥10分，同時符合定性診斷中1）或2），并且符合定量診斷標(biāo)準(zhǔn)者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病歷信息不全病人；2）失訪或無法配合完成隨訪工作的病人；3）合并有惡性腫瘤及嚴(yán)重的血液、免疫、呼吸等系統(tǒng)疾病的病人。本研究屬于觀察性研究，沒有安全性風(fēng)險，研究者對冠心病病人臨床資料予以嚴(yán)格保密，嚴(yán)禁泄露研究數(shù)據(jù)，并通過了新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2?資料收集

1）一般情況：包括年齡、性別、靜息心率、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史（每天≥1支，持續(xù)6個月）、既往史（糖尿病病史、高血壓病病史、慢性腎病病史）、心血管疾病家族史等；2）西北燥證罹患情況。

1.3?隨訪

設(shè)計統(tǒng)一的隨訪表，每6個月通過電話隨訪1次，收集1年內(nèi)冠心病病人是否發(fā)生MACE的信息，結(jié)局指標(biāo)為MACE，結(jié)合文獻(xiàn)回顧和臨床實際情況，確定MACE包括復(fù)發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、心源性休克及死亡。

1.4?數(shù)據(jù)質(zhì)量控制

對收集臨床資料的研究員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，設(shè)置1名數(shù)據(jù)監(jiān)察員，對數(shù)據(jù)內(nèi)容進(jìn)行核對檢查，確保數(shù)據(jù)的真實性和準(zhǔn)確性。

1.5?統(tǒng)計學(xué)處理

采用SAS JMP10.0和R 4.3.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，連續(xù)型變量使用Kolmogorov-Smimovz正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，采用t檢驗比較兩組間差異；偏態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］描述，采用秩和檢驗進(jìn)行兩組間比較。定性資料采用絕對數(shù)和構(gòu)成比（%）描述，采用χ2檢驗比較兩組間差異。數(shù)據(jù)經(jīng)過嚴(yán)格的預(yù)處理后，將符合條件的病人（654例）按照7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組（457例）和驗證組（197例）。以訓(xùn)練組的MACE作為結(jié)局變量，采用絕對收縮與選擇算子方法（Lasso回歸）［10］篩選出潛在預(yù)測變量，進(jìn)而利用多因素Logistic回歸分析建立列線圖（Nomogram）預(yù)測模型，并通過驗證組數(shù)據(jù)驗證。對于模型的評價，采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、Calibration 校準(zhǔn)曲線和決策曲線（DCA）評價模型的鑒別能力、準(zhǔn)確度和臨床實用性，研究整體選取檢驗水準(zhǔn)為雙側(cè)0.05。

2?結(jié)?果

2.1?一般情況

654例冠心病病人中，男402例（61.47%），女252例（38.53%），年齡（62.77±11.45）歲，發(fā)生MACE者204例，未發(fā)生MACE者450例。發(fā)生MACE組與未發(fā)生MACE組吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、慢性腎病史、心血管疾病家族史以及西北燥證罹患情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2?MACE發(fā)生的危險因素

以訓(xùn)練組是否發(fā)生MACE為因變量，以性別、吸煙史、高血壓病史等為自變量進(jìn)行賦值（見表2），并將以上9個因素連同其余為連續(xù)變量的因素作為自變量，進(jìn)行Lasso回歸分析（見圖1），選擇10倍交叉驗證誤差最小λ＋1（λ最小值的1 SE＝0.001）作為模型的最優(yōu)值，篩選出的預(yù)測變量包括吸煙史、糖尿病史、心血管疾病家族史及西北燥證。??將以上預(yù)測變量納入多因素 Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙史、糖尿病史、心血管疾病家族史和西北燥證是冠心病病人發(fā)生 MACE的危險因素。詳見表3。

2.3?冠心病病人MACE發(fā)生率預(yù)測模型的構(gòu)建

將吸煙史、糖尿病史、心血管疾病家族史以及西北燥證納入列線圖預(yù)測模型（見圖2），相加所有變量的單項分?jǐn)?shù)即可得到對應(yīng)病人MACE的發(fā)生率，總分越高，發(fā)生MACE的風(fēng)險越高。

2.4?冠心病病人MACE發(fā)生率列線圖預(yù)測模型的預(yù)測價值

繪制該列線圖預(yù)測模型的ROC曲線，訓(xùn)練組的AUC為0.736［95%CI（0.685，0.788）］，截斷值為0.352，敏感度為73.8%， 特異度為

63.5%；驗證組的AUC為0.713［95%CI（0.631，0.794）］，截斷值為0.295，敏感度為70.8%，特異度為65.7%，表明該預(yù)測模型具有良好的預(yù)測區(qū)分能力。詳見圖3。

2.5?冠心病病人MACE發(fā)生率列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

在訓(xùn)練組和驗證組中，該列線圖的Calibration校準(zhǔn)曲線均顯示預(yù)測結(jié)果與觀測結(jié)果吻合較好（見圖4），Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗顯示模型不顯著（P＞0.05），同樣說明模型與觀測結(jié)果擬合較好。

2.6?冠心病病人MACE發(fā)生率列線圖預(yù)測模型的DCA分析

繪制該列線圖預(yù)測模型的DCA，結(jié)果表明當(dāng)病人的閾值概率為0～0.875時，使用列線圖預(yù)測冠心病病人發(fā)生MACE風(fēng)險的臨床適用性較好，可以起到提前預(yù)警的作用，提示該模型是一個良好的評估工具。詳見圖5。

3?討?論

冠心病加重容易誘發(fā)MACE，而此類惡性事件可能會使病人及其家屬承擔(dān)高額的治療費用和痛苦。因此，構(gòu)建冠心病病人MACE風(fēng)險的預(yù)測模型，早期預(yù)警，可對其進(jìn)行有針對性的臨床干預(yù)，符合中醫(yī)“治未病”對慢性疾病防治的思想，也可顯著降低MACE的發(fā)生風(fēng)險。本研究為探求西北燥證等因素對新疆地區(qū)冠心病病人MACE發(fā)生情況的影響，運用Lasso回歸分析篩選潛在預(yù)測因子，運用多因素Logistic回歸分析建立列線圖預(yù)測模型，借助現(xiàn)代數(shù)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等方法，實現(xiàn)疾病預(yù)測模型的可視化、個體化，可優(yōu)勢互補、衷中參西，為中醫(yī)學(xué)注入源源不斷的現(xiàn)代方法學(xué)思想和內(nèi)涵。

本研究結(jié)果顯示，吸煙史、糖尿病史、心血管疾病家族史和患有西北燥證均是新疆地區(qū)冠心病病人發(fā)生MACE的危險因素。Juan-Salvadores等［11］經(jīng)過長達(dá)9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)吸煙和冠狀動脈疾病家族史是心血管疾病顯著的危險因素，即使煙草暴露時間有限，患嚴(yán)重冠狀動脈疾病的風(fēng)險依舊增加了近3倍，有吸煙史和冠狀動脈疾病家族史人群的MACE發(fā)生率明顯更高，與本研究結(jié)果一致。

既往有研究表明，糖尿病病人動脈粥樣硬化的風(fēng)險是非糖尿病病人的2～4倍，糖尿病病人動脈粥樣硬化加速的確切機(jī)制可能與多種病理因素誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥和血管功能障礙有關(guān)［12-14］。有研究提示，冠心病病人合并2型糖尿病時，其冠狀動脈病變會更加嚴(yán)重，發(fā)生MACE的風(fēng)險也會更高［15］，與本研究結(jié)果一致。

新疆地處中國西北內(nèi)陸，距海遙遠(yuǎn)，四周高山環(huán)繞，使得濕潤的海洋氣流難以到達(dá)，加上其年日照時間長，降水量少，干燥氣候尤其明顯，另外結(jié)合當(dāng)?shù)鼐用耧嬍臣吧盍?xí)慣，在此基礎(chǔ)上形成的特殊證候西北燥證影響著廣大居民的健康狀態(tài)。西北燥證是新疆地區(qū)人群亞健康的主要表現(xiàn)形式，更是新疆地區(qū)多發(fā)疾病的危險因素。西北燥證是指以新疆為代表的西北地區(qū)，以感受燥邪為主要病因，以口鼻、咽喉、肌膚干燥、干咳和煩躁等各種不適癥狀為主要特征的一組中醫(yī)證候，是影響新疆地區(qū)居民健康的共同病證狀態(tài)。周銘心、李鵬教授團(tuán)隊通過對新疆地區(qū)多發(fā)疾病中醫(yī)病因及證候方面的大量探索，在長期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，西北燥證是新疆地區(qū)冠心病的誘發(fā)因素和臨床伴隨癥狀，并通過對4 730例流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)西北燥證罹患病人冠心病發(fā)病率可達(dá)4.46%，是非罹病人的2.55倍［3-6］。MACE屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛、真心痛、心悸、心衰、厥證、脫證、亡陰、亡陽等”范疇，病因主要有血瘀痰濁、寒邪侵襲、飲食失宜、內(nèi)傷勞倦、情志不和、亡血失津、年邁體虛等，屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證。本研究結(jié)果表明，西北燥證是冠心病病人發(fā)生MACE的危險因素。另有小鼠實驗顯示，西北燥證能影響機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫功能的平衡，燥邪可激活單核/巨噬細(xì)胞聚集，釋放大量促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，有研究進(jìn)一步證實了慢性炎癥是發(fā)生急性心肌梗死的重要機(jī)制，當(dāng)血管壁有脂質(zhì)沉積時，損傷的血管內(nèi)皮會激發(fā)促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，加重沉積進(jìn)而形成動脈粥樣硬化，促進(jìn)冠心病的發(fā)生或加重，增加MACE風(fēng)險［16-18］。

本研究的局限性：本研究是單中心、觀察性的回顧性分析，可能存在一定程度的選擇偏倚和信息偏倚，模型驗證也僅采用內(nèi)部驗證，未進(jìn)行外部驗證。病人發(fā)生MACE不可避免地可能受到各種復(fù)雜因素的干擾，可能存在某些混雜偏倚。因此，希望今后可通過多中心、大樣本、前瞻性的研究控制偏倚，使研究結(jié)果進(jìn)一步得到證實與細(xì)化分析。

綜上所述，吸煙史、糖尿病史、心血管疾病家族史和西北燥證是冠心病病人發(fā)生MACE的危險因素，本研究構(gòu)建的預(yù)測模型可以為罹患西北燥證的新疆地區(qū)冠心病病人預(yù)防MACE提供理論指導(dǎo)，具有一定的臨床應(yīng)用價值，同時結(jié)合中醫(yī)因地制宜思想對改善新疆地區(qū)冠心病病人預(yù)后具有現(xiàn)實意義。

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（收稿日期：2023-06-27）

（本文編輯王麗）