維生素B12注射液、甲鈷胺注射液及注射用腺苷鈷胺注射足三里治療DSPN的療效及藥物經濟學評價*

史曉偉,裴文麗,連 琯,張定華,王轉弟,張梅娟,陳文英,劉存蓉

(1.甘肅省中醫院,甘肅 蘭州 730050; 2.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730030)

神經病變是糖尿病常見的慢性并發癥之一,其中糖尿病遠端對稱性多發性神經病變(distal symmetric polyneuropathy,DSPN)最常見[1]。由于檢查方法的差異,DSPN患病率5%～60%,平均約30%[2-3]。DSPN誘發的糖尿病足是導致非創傷性截肢的主要原因[4]。采用維生素B12及其兩種活性形式注射液(甲鈷胺注射液和注射用腺苷鈷胺)注射足三里治療DSPN,臨床療效較理想,但3種注射藥物價格差異較大、為減輕患者經濟負擔、探索高效而廉價的治療方案,本研究對比維生素B12注射液、甲鈷胺注射液、注射用腺苷鈷胺注射足三里治療DSPN的臨床療效和藥物經濟學差異,為臨床篩選更優的治療方案。現總結報道如下。

1 一般資料

選擇甘肅省中醫院內分泌科收治的DSPN患者180例,采用隨機數字表法分為A組(維生素B12注射液組)、B組(甲鈷胺注射液組)和C組(注射用腺苷鈷胺組)。A組60例,男35例,女25例;年齡36～72歲,平均(56.13±4.73)歲;病程0～8年,平均(3.72±0.85)年。B組60例,男34例,女26例;年齡37～70歲,平均(55.88±4.65)歲;病程0～9年,平均(3.77±0.91)年。C組60例,男35例,女25例;年齡35～71歲,平均(57.06±4.83)歲;病程0～9年,平均(3.68±0.92)年。3組患者一般資料對比,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經甘肅省中醫院倫理委員會審查通過(審批號2021-016-04)。

2 DSPN診斷標準

按照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]和《糖尿病神經病變診治專家共識(2021年版)》[6]中相關標準。①明確診斷為2型糖尿病者。②神經病變出現在2型糖尿病診斷之時或之后。③有感覺異常、麻木、疼痛者,溫度覺、壓力覺、振動覺、針刺痛覺和踝反射5項檢查中有任何1項出現異常;無感覺異常、麻木、疼痛者,5項中有任意2項檢查出現異常。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述DSPN診斷標準者;②年齡18～75歲,男女不限;③降糖方案中有胰島素使用,且胰島素連續使用時間≥3個月者;④全天血糖波動值(最高血糖-最低血糖)<7.8 mmol/L者;⑤就診前1周未服用任何治療DSPN藥物者;⑥同意并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標準

①糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等急性并發癥者;②腫瘤、心肌梗死、腦出血、腦梗死、心力衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭等危重疾病者;③精神疾病者;④由頸或腰椎病變、格林-巴利綜合征、淋巴管炎、靜脈栓塞等嚴重動靜脈血管性病變引起的神經病變者,維生素B12缺乏、人類免疫缺陷病毒感染性疾病、化療藥物等引起的神經損傷者;⑤妊娠或哺乳期婦女。

4 治療方法

給予調控血糖、血壓、體質量基礎治療,采取飲食管理、運動及藥物等治療措施,標準為:空腹血糖4.4～7 mmol/L,非空腹血糖<10 mmol/L,糖化血紅蛋白<7%;血壓<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);體重指數<24 kg/m2[7]。A組在基礎治療上給予維生素B12注射液(由國藥集團容生制藥有限公司生產,產品批號2105308,0.5 mg/支),0.5 mg/次,隔日1次,雙側足三里注射。B組在基礎治療上給予甲鈷胺注射液(由亞寶藥業集團股份有限公司生產,產品批號210101,0.5 mg/支),0.5 mg/次,隔日1次,雙側足三里注射。C組在基礎治療上給予注射用腺苷鈷胺(由哈爾濱三聯藥業股份有限公司生產,產品批號2104171E1,1.5 mg/支),1.5 mg/次,隔日1次,雙側足三里注射。6 d為1個療程。

3組均治療2個療程判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 神經傳導速度

觀察3組神經傳導速度即感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)和運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity,MCV)。

5.2 成本-效果分析

采用成本-效果分析的藥物經濟學評價方法。療程成本為成本(cost,C),有效率(effective rate,E)為效果,分別計算3組治療方案的成本-效果比(cost-effectiveness ratio,CER)。采用增量分析法對多個治療方案進行經濟評價,選出最佳方案。相對于已確定的參考方案,每組治療方案療效增加1%時成本增加的量為增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),分別計算3組治療方案的ICER,明確3組治療方案的藥物經濟學差別。C=藥品單價×用藥次數。藥品單價按研究期間甘肅省中醫院藥品零售價格(維生素B12注射液0.195元/支,甲鈷胺注射液4.30元/支,注射用腺苷鈷胺34.98元/支)。本研究2個療程,共用藥6次。A組C=0.195×6=1.17元,B組C=4.30×6=25.80元,C組C=34.98×6=209.88元。ICER以3組治療方案中成本最低的方案為參照,由其他兩組與成本最低組比較而得。在本研究中,以A組為參照組。

5.3 敏感度分析

考慮新政策下藥品降價對研究分析的影響,參考文獻[8-10]的研究方法,以藥品費用下降10%進行敏感度分析。

6 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]《糖尿病中醫藥臨床循證實踐指南》[12]中相關標準。顯效:證候評分減少率≥70%,癥狀(感覺異常、麻木和疼痛)、體征(溫度覺、壓力覺、振動覺、針刺痛覺和踝反射)明顯改善。有效:30%≤證候評分減少率<70%,癥狀和體征改善。無效:證候評分減少率<30%,癥狀和體征改善不明顯,甚至加重。證候評分減少率(按尼莫地平法計算)=[(治療前評分-治療后評分)÷治療前評分×100%]

7 統計學方法

8 結 果

8.1 3組療效對比

3組對比,經χ2檢驗,χ2=2.28,P>0.05,差異無統計學意義。見表1。

表1 3組DSPN患者療效對比 例

8.2 3組治療前后神經傳導速度對比

治療后,3組正中神經和腓總神經的MCV與SCV較治療前升高,差異有統計學意義(P<0.01);3組SCV、MCV對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組DSPN患者治療前后神經傳導速度對比

8.3 3組治療后CER和ICER對比

與A組對比,B組和C組療效降低的同時,成本卻在增加。見表3。

表3 3組DSPN患者治療后CER和ICER對比

8.4 3組治療后藥品費用下降10%后敏感度對比

藥品費用下降10%后,B組90%ICER與其ICER對比,C組90%ICER與其ICER對比,差異無統計學意義(P>0.05),說明療效相當的情況下,A組成本最低。見表4。

表4 3組DSPN患者治療后藥品費用下降10%后敏感度對比

9 討 論

DSPN是糖尿病神經病變最常見的類型,一般多見于2型糖尿病首次診斷者,可由大纖維神經和(或)小纖維神經受損而發病,是引起糖尿病足截肢的主要原因[13]。部分患者早期無明顯癥狀,需進行淺感覺檢查、深感覺檢查或神經傳導速度檢查方可診斷[14],早期診斷、早期干預至關重要。本研究采取癥狀、體征檢查聯合診斷的方法,采集了各個階段DSPN患者的診斷及相關信息,保障試驗方案的可靠性和實用性。

目前認為DSPN多由代謝紊亂、神經營養因子缺乏、免疫損傷和微循環障礙等機制引發。俞牧雨等[15]認為微循環障礙是發生DSPN的關鍵,血管結構改變、血管舒張功能障礙和血液流變學異常是影響微循環障礙的主要病理因素。冼云芳[16]在改善微循環類藥物基礎上加用營養神經藥物治療DSPN,臨床療效較好。近年來,中西醫結合治療DSPN取得了滿意的療效,采用營養神經的藥物進行穴位注射療效滿意,且操作簡單,便于臨床推廣。維生素B12是傳統的營養神經類藥物,其活性形式甲鈷胺注射液和注射液用腺苷鈷胺廣泛用于DSPN的臨床治療中。王春燕[17]采用維生素B12注射液注射足三里治療陽虛寒凝型DSPN,結果顯示治療組臨床癥狀改善,神經傳導速度提高。鹿麗等[18]研究表明,維生素B12聯合依帕司他口服可有效提高DSPN患者血清超氧化物歧化酶水平,降低丙二醛水平,改善高血糖所致的氧化應激狀態。甲鈷胺注射液和注射液用腺苷鈷胺穴位注射亦能改善DSPN臨床癥狀,提高神經傳導速度[19-21]。有學者[22]認為甲鈷胺注射液療效優于甲鈷胺口服劑。本研究表明,維生素B12注射液、甲鈷胺注射液、注射用腺苷鈷胺均能改善DSPN臨床癥狀,提高感覺和運動神經傳導速度,且三者療效相當,差異無統計學意義(P>0.05)。

根據DSPN閉阻不通、肌肉萎縮的臨床表現,以及血瘀脈絡的病機,將其歸屬于中醫學“痹證”“痿證”“血痹”等范疇[23]。消渴病遷延日久,肝腎氣陰虧虛,氣血運行不暢而致瘀;邪滯經絡,絡脈不通,則經脈痹阻,導致DSPN加重的關鍵環節為脈絡痹阻。穴位注射是選取一定劑量的西藥或中成藥針劑注射相應穴位,使其沿經脈循行直達病變部位,療效迅速,可擴大治療范圍且延長藥效,屬中西醫結合技術。足三里為足陽明胃經之合穴,《素問·痿論篇》記載“陽明者,五臟六腑之海,主潤宗筋,宗筋主束骨而利關節也”“治痿獨取陽明”,故選用維生素B12注射液注射足三里可發揮健脾、益氣補血、濡養筋脈、活血舒筋、通絡的作用。

維生素B12注射液、甲鈷胺注射液、注射用腺苷鈷胺價格差異較大,基于醫保政策和精準醫學發展的要求,探索高效、廉價的治療方案是分級診療的需求。本研究結果顯示,甲鈷胺注射液組和注射用腺苷鈷胺組療效每降低1%,成本卻分別增加10.57元和62.68元。結果表明,3組治療方案中維生素B12組方案在療效相當的情況下具有極好的藥物經濟學價值。敏感度分析結果表明,藥品費用下降10%后對成本-效果分析的結果并未影響,進一步驗證維生素B12組方案在療效相當的情況下具有極好的、穩定的藥物經濟學價值。

綜上所述,維生素B12注射液、甲鈷胺注射液及注射用腺苷鈷胺注射足三里治療均能改善DSPN患者臨床癥狀,提高神經傳導速度,且效果相當;其中維生素B12注射液具有較好的、穩定的藥物經濟學價值。