基于歸納矩陣填充預測中藥潛在活性成分

李旺珍，趙紫一，陳 悅，楊曉艷，賀福元，丁長松*

基于歸納矩陣填充預測中藥潛在活性成分

李旺珍1，趙紫一1，陳 悅1，楊曉艷1，賀福元2，丁長松1*

1. 湖南中醫(yī)藥大學信息科學與工程學院，湖南 長沙 410208 2. 湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208

為解決中藥有效成分信息缺失、藥效物質基礎不清楚導致其現(xiàn)代作用機制不明的問題，借助中藥藥性信息和成分的化學結構信息，利用歸納矩陣填充方法預測中藥潛在活性成分。首先，基于中藥藥性和化學成分信息構建中藥-成分關聯(lián)矩陣；其次，利用中藥-成分關聯(lián)矩陣中潛在的結構信息、中藥藥性信息和成分的化學結構信息，構建中藥相似度矩陣和成分相似度矩陣；最后，基于中藥相似度矩陣和成分相似度矩陣填充中藥-成分關聯(lián)矩陣。歸納矩陣填充在中藥數(shù)據(jù)集中使用留一法交叉驗證得到的曲線下面積（area under curve，AUC）值為0.768 8。對丹參進行分析，丹參的活性化學成分隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酚醌和丹參醇等分別獲得了較高的評分，該預測結果與實際相一致。借助歸納矩陣填充結合中藥藥性信息和成分的化學結構信息，可有效預測中藥的潛在活性成分，為研究中藥的現(xiàn)代作用機制提供了新的途徑。

矩陣填充；化學結構；關聯(lián)矩陣；相似矩陣；活性成分預測

中藥通過多種活性成分協(xié)同作用發(fā)揮臨床療效，其藥效物質基礎研究是中藥現(xiàn)代化研究的基礎和關鍵。然而，目前大部分的中藥活性成分信息缺失，物質基礎不清，導致其藥理機制不明，給中藥藥效評價及精準用藥帶來挑戰(zhàn)。更好的了解中藥的化學成分可以提高中藥整體質量控制的水平，特別是隨著人們對中藥高度復雜性的認識逐漸加深，探索中藥化學成分已成為中藥科學家的共識。歸納矩陣填充作為機器學習的重要組成方法，具有可解釋的優(yōu)勢，且其有效性已在生物學[1]、生物技術[2]等領域的實踐中得到驗證。中藥具有多成分、多靶點的性質，矩陣能很好地表示中藥化學成分與其對應靶點的關系。通過深度挖掘矩陣的結構信息，不僅可以獲得中藥與成分之間的隱含信息，而且能獲得較高的準確度和很強的解釋性。

篩選中藥復方藥效物質，探索中藥藥效作用機制，一直是業(yè)界研究的重點。從實驗室獲取中藥有效成分傳統(tǒng)的方法過于昂貴且耗時，導致發(fā)現(xiàn)中藥潛在有效活性成分進展緩慢[3]。近年來，隨著信息技術的發(fā)展，尤其是機器學習、大數(shù)據(jù)為中藥藥效物質研究提供了新的技術。利用數(shù)據(jù)挖掘方法預測中藥的潛在活性成分可縮小藥物發(fā)現(xiàn)實驗中候選藥物的搜索范圍，減少生物實驗時間和成本[4]。翁小健等[5]采用網絡藥理學與生物信息預測分析，并結合分子實驗驗證百合抗抑郁的作用機制，預測了百合抗焦慮抗抑郁的活性成分、潛在靶標和信號通路。李雨等[6]選取了《中華本草》中收錄的藥性明確、屬性特征詳盡且具有代表性的中藥，通過構建多層反向傳播（back propagation，BP）前饋型神經網絡模型對中藥進行屬性判別分析，發(fā)現(xiàn)BP神經網絡具有快速識別、自適應、容錯及非線性等特點，能夠有效解決中藥屬性特征與藥性的非線性相互關系問題。張文清等[7]提出了基于人工神經網絡和支持向量機算法的預測模型，該模型用于中藥成分致腎毒性預測研究具有良好的預測能力。上述方法加速了中藥有效成分的發(fā)現(xiàn)進展，然而在模型的穩(wěn)定性和可解釋性方面仍然具有挑戰(zhàn)性。

矩陣填充[8-10]作為機器學習的重要組成部分，已應用于藥物-靶標相互作用[11]、藥物重定位[12]、長非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）-疾病關聯(lián)[13]和干擾mRNA的互補RNA（mRNA-interfering complementary RNA，micRNA）-疾病關聯(lián)[14]、環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）-疾病關聯(lián)預測[15]等領域。利用物質信息數(shù)據(jù)庫對中藥進行全息描繪是加深中藥化學性質理解的基本思路，尤其是近年來越來越多經實驗驗證的數(shù)據(jù)庫的建立為查找中藥成分信息提供了便利，如中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）[16]、中醫(yī)藥綜合數(shù)據(jù)庫（Traditional Chinese Medicine Integrated Database，TCMID）[17]等數(shù)據(jù)庫包含了大量中藥的屬性信息和化學信息，而矩陣填充可以充分利用已知關聯(lián)信息預測潛在未知關系?；诖?，本研究將中藥活性成分預測問題視為一個推薦問題，將中藥潛在成分預測問題建模為推薦任務，利用歸納矩陣填充方法[18-20]構建基于中藥成分關聯(lián)關系的歸納矩陣填充模型（inductive matrix completion for herb-ingredients association，IMC-HIA），聯(lián)合使用TCMSP、PubChem[21]等數(shù)據(jù)庫，篩選出中藥和成分數(shù)據(jù)構建特征矩陣，結合已知中藥性味歸經等屬性和成分化學結構信息預測中藥潛在活性成分。中藥的藥效主要來源于其中的化學成分，通過對化學成分的研究可以建立中藥質量標準，保證其質量。

1 方法

1.1 預測流程

IMC-HIA模型如圖1所示，主要包含構建成分相似性矩陣（step1-step2）、構建中藥相似性矩陣（step3）及歸納矩陣填充（step4-step5）3個部分。

1.2 成分相似性計算

1.2.1 成分的化學結構相似性 利用TCMSP中收集的中藥活性成分的化學成分信息，在PubChem數(shù)據(jù)庫中提取其簡化分子線性輸入規(guī)范（simplified molecular input line entry specification，SMILES）序列，使用開源的化學信息學工具包（The Redox Toolkit，RDKit[22]）將SMILES序列進行加載，計算出分子準入規(guī)則（molecular access system，MACCS）分子指紋，采用戴斯相似性系數(shù)（Dice similarity coefficient，DSC）度量方法對MACCS指紋進行相似性計算。

1.2.2 成分的高斯互作譜核相似性 使用高斯互作譜核相似性（Gaussian interaction profile kernel，Gkl）計算成分之間的相似性[23]。計算公式如下。

(m)表示與成分m相關的中藥關聯(lián)關系

圖1 IMC-HIA模型

1.3 中藥相似性計算

1.3.1 中藥藥性量化 使用本團隊前期提出的基于多層前饋神經網絡的藥向量訓練模型（quantitative model of traditional Chinese medicine’s properties based on BP neural network，QM-BP）[24]實現(xiàn)中藥的藥性向量表示，功效或藥性相似的中藥其BP藥性向量在高維空間中距離更近，該特性能反映中藥間的相似性。

1.3.2 中藥相似性 利用QM-BP模型得到了每味中藥包含寒、熱、溫、涼等23種屬性的藥性向量[25-27]，使用余弦相似度計算中藥之間的相似性，計算公式如下。

1.4 歸納矩陣填充

將預測中藥潛在活性成分轉化為歸納矩陣填充的問題，問題定義如下。

為求解的目標矩陣，∥ ∥*為奇異值閾值之和的核范數(shù)，和分別為中藥和成分相似性矩陣的主要特征向量，Ω表示已知關聯(lián)數(shù)據(jù)，為填充前的矩陣

為基于中藥和成分相似性的特征交互矩陣，使用加速近端奇異值算法迭代求解，具體流程如圖2所示。

1.5 實驗數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)集包括TCMSP數(shù)據(jù)庫的中藥和成分的信息、PubChem數(shù)據(jù)庫的成分SMILES序列，數(shù)據(jù)下載于2023年2月1日前。原始數(shù)據(jù)集中包含502味中藥、13 728個成分、33 931個中藥-成分關聯(lián)關系，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%，藥物類似性（drug-likeliss，DL）≥0.18為篩選條件初步篩選成分，隨后刪除性味歸經等屬性不明的中藥和化學結構不確定的成分，最后得到包含1 751個成分、325味中藥以及3 534個關聯(lián)信息的基本數(shù)據(jù)集。為分析關聯(lián)矩陣規(guī)模大小對實驗結果的影響，從數(shù)據(jù)集中隨機抽取數(shù)據(jù)構建了3個子集，各數(shù)據(jù)集的信息如表1所示。

檢索發(fā)現(xiàn)大部分中藥已知的活性化學成分數(shù)量較少且個數(shù)都在20以內，導致中藥成分關聯(lián)關系矩陣為稀疏矩陣。成分最多的前10味中藥如表2所示。

圖2 中藥和化學成分的歸納矩陣填充流程

表1 中藥-成分關聯(lián)關系數(shù)據(jù)集

表2 成分數(shù)量排名前10的中藥

2 研究結果

2.1 預測結果

為了評估IMC-HIA模型的有效性，使用留一法交叉（leave-one-out cross validation，LOOCV）驗證，依次將每個已知的中藥成分關聯(lián)信息作為測試樣本，而其他已知的關聯(lián)信息作為訓練樣本，未知的關聯(lián)關系作為候選樣本。在候選樣本和測試樣本中，測試樣本作為正樣本，而候選樣本作為負樣本。模型訓練前訓練樣本關聯(lián)關系值為1，測試樣本被標注為0，模型訓練后得到每個測試樣本的評分，候選樣本取最高值作為最終評分。用精度指標真正例（true positive，TP）、假正例（false positive，F(xiàn)P）和真反例（true negative，TN）結合敏感性（sensitivity）和特異性（specificity）評價模型。

特異性＝TN/(TN＋FP) （6）

根據(jù)LOOCV結果繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。ROC圖的軸是特異性，軸是敏感度。根據(jù)ROC曲線，計算ROC曲線下面積（area under curve，AUC）作為模型的評估指標，在4個不同數(shù)據(jù)集下的結果如圖3所示。

圖3 不同數(shù)據(jù)集的ROC曲線

2.2 參數(shù)對預測結果的影響

基于此，獲得了中藥相似性矩陣的主要特征向量（）和成分相似性矩陣的特征向量（）。

由于成分相似性矩陣的構成分別來自成分的化學結構相似性和已知中藥成分關聯(lián)信息，為分析不同的成分相似性矩陣對預測結果的影響，通過改變成分相似度矩陣的融合比率（）進行分析。成分相似性矩陣Mol＝mol×＋mol×(1－)，其中mol為成分化學結構相似性，mol為基于中藥成分關聯(lián)信息提取的成分相似性矩陣。對3個參數(shù)（、、）取0.1到1之間的值，步長為0.1進行調整。對數(shù)據(jù)集1采用LOOCV驗證，結果如圖4所示。結果顯示AUC較高值出現(xiàn)位置較為集中，隨著值的增加，AUC從最初穩(wěn)定逐漸開始下降。當值超過0.8時，AUC的值低于0.5。隨著值的增加，AUC逐漸增加，但增長速度緩慢。數(shù)據(jù)集1的最佳參數(shù)為＝0.6、＝0.9、＝0.4。當和的值都取較小值時，此時矩陣稀疏，AUC值也相對較小，說明相似度矩陣的稀疏程度對預測的結果有一定影響。而值決定成分相似性矩陣的融合比率，發(fā)現(xiàn)只有值處于特定區(qū)間[0.3，0.7] 才有較高的AUC值，說明來自2個不同方向的成分相似度信息對預測結果都起到了影響。

圖4 參數(shù)對模型的影響

2.3 案例分析

本研究通過結合中藥的性味歸經等屬性和中藥成分的化學結構信息，利用歸納矩陣填充得到中藥-成分關聯(lián)矩陣。填充后原關聯(lián)矩陣內容發(fā)生了改變，填充前后部分中藥-成分評分如表3、4所示。部分中藥-成分獲得較高評分，如艾葉-谷甾醇（1.145 992）、甘草-異鼠李素（1.137 673）、苦參-山柰酚（0.909 534）和苦參-香葉木素（0.906 408）。艾葉中包含的谷甾醇在抑制血小板聚集有顯著作用[28]；甘草在治療特定疾病時異鼠李素是其核心活性成分[29]；而苦參含有山柰酚和香葉木素，山柰酚具有良好的抗菌活性[30]，香葉木素具有抗氧化、抗感染等功效。

而山柰酚、谷甾醇和異鼠李素等雖然有一定的藥用價值，但這些成分都是中藥中普遍存在的成分。為進一步探究藥效物質基礎，本研究對丹參的有效成分預測結果進行分析。例如，丹參是一味臨床常用的具有活血化瘀功效的中藥，有著廣泛的藥理作用，臨床主要用于月經不調、心悸失眠及各種心血管疾病。丹參有效成分預測結果見表5，部分化學成分及其對應藥效[31]如表6所示。

研究發(fā)現(xiàn)在丹參的評分結果中丹參-木犀草素的評分相對較高為0.683 761，青蒿中青蒿-木犀草素評分也相對較高為0.801 635。但是木犀草素并不是丹參的主要代表性活性成分，丹參的代表性活性成分應該是具有以丹參酮型二萜為主的二萜類脂溶性成分，如實驗已經證明隱丹參酮具有抗腫瘤作用，丹參酮IIA具有心肌保護作用。造成這一現(xiàn)象的主要原因是模型采用LOOCV驗證，中藥的數(shù)據(jù)集過于稀疏，模型為了提高預測結果，不可避免會對一些出現(xiàn)頻率較高的成分賦予相對較高評分。為了驗證模型是否具有預測中藥活性成分的能力，對丹參中獨有的一些成分的預測分數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，丹參的活性成分隱丹參酮獲得較高評分0.593 024，丹參酮IIA預測評分為0.513 206，丹參酚醌II預測評分為0.562 346，而丹參包含的成分預測評分的均值為0.491 1，最大值不超過0.75，上述成分預測評分均高于均值。這說明模型能夠預測出中藥的活性成分，后期模型的改進應該選擇降低出現(xiàn)頻率較高成分的預測權重，甚至舍棄這些在中藥中普遍存在的成分進行模型訓練。

表3 部分中藥和成分的關聯(lián)關系(填充前)

表4 中藥和成分的關聯(lián)關系(填充后)

表5 丹參的部分有效成分預測結果

表6 丹參的部分活性成分及其藥效作用

3 討論與展望

中藥藥效物質基礎在中醫(yī)藥原理發(fā)展中起著重要作用，明確中藥的潛在活性成分是緊迫問題。迄今為止，經實驗驗證的中藥關聯(lián)活性成分信息少，且預測中藥與關聯(lián)成分的計算方法也不多。為此，本研究提出歸納矩陣填充的方法，整合中藥相似性和成分相似性的信息，使用歸納矩陣填充預測中藥潛在活性成分，獲得了較好的實驗效果。然而，本研究盡管引入了中藥藥性相似性和成分化學結構相似性信息，但高斯互作譜核相似性的計算嚴重依賴于已知的中藥-成分關聯(lián)，且它們的關聯(lián)關系很少，模型不能準確預測潛在成分，未來將對本方法進一步優(yōu)化，解決對已知中藥-成分關聯(lián)信息過度依賴的問題，且對預測出的成分進行中藥-成分提取驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Prediction of potential active ingredients in traditional Chinese medicine based on inductive matrix completion

LI Wangzhen1, ZHAO Ziyi1, CHEN Yue1, YANG Xiaoyan1, HE Fuyuan2, DING Changsong1

1. School of Informatics, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

In order to solve the problem of lack of information on the effective ingredients in traditional Chinese medicines (TCMs) and unclear pharmacodynamic material basis, which lead to the unknown modern mechanism of action of TCMs, the inductive matrix filling method was applied to predict the potential active ingredients of TCMs by utilizing the properties information of TCMs and chemical structure information of the ingredients in TCMs.Firstly, the TCM-component association matrix was constructed based on the properties of TCMs and chemical components information. Secondly, the TCM and ingredient similarity matrix were constructed by the potential structural information, TCMs’ properties information, and ingredients’ chemical structure information in the TCM-component association matrix. Finally, the TCM-component association matrix was filled with the TCM similarity matrix and ingredient similarity matrix.The inductive matrix was filled in the herbal dataset, and the area under curve (AUC) value was 0.768 8 through least-one-out cross-validation. Analysis of Danshen (et) showed that the active chemical components ofet, such as cryptotanshinone, tanshinone IIA, miltionone, and danshenol,received high scores, and the predicted results were consistent with reality.By using induction matrix filling and combining TCM’s properties information and chemical structure information of the ingredients in TCM, potential active components of TCMs can be effectively predicted, providing a new approach for studying the modern mechanism of action of TCMs.

matrix completion; chemical structure; association matrix; similarity matrix; active component prediction

R284；G30

A

0253 - 2670(2024)09 - 3057 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.019

2024-01-19

國家自然科學基金面上項目（82274215）；湖南省自然科學基金項目（2023JJ60124）；湖南省教育廳重點項目（22A0255，22A0281）；湖南省中醫(yī)藥科研重點課題（2023-24）；長沙市自然科學基金項目（kq2202265）

李旺珍，男，碩士研究生，研究方向為數(shù)據(jù)分析。E-mail: 2824436166@qq.com

通信作者：丁長松，男，博士生導師，研究方向為中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究。E-mail: dingcs1975@hnucm.edu.cn

[責任編輯 潘明佳]