亞臨床甲狀腺功能減退癥合并高尿酸血癥對頸動脈粥樣硬化的影響

王 江,趙 佳,韓 迪△

(1.青島大學附屬醫院全科醫學科,山東青島 266000;2.成都京東方醫院老年病科二病區,成都 610219)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)是由多種原因引起的內分泌功能異常疾病,是一類血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高,游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)水平正常的內分泌疾病[1]。近年來我國SCH患病率呈上升趨勢,2017年全國成人SCH患病率為12.93%[2]。有研究表明,SCH患病率與碘攝入量異常相關[3]。沿海地區居民飲食中碘和嘌呤攝入量較內陸地區高,需要引起關注。SCH會影響血脂水平[4],升高血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平[5],引發血管炎癥[6],通過升高血脂誘導血小板活化,增加促動脈粥樣硬化因子的釋放[7],從而促進頸動脈粥樣硬化進程。還有研究表明,SCH患者血尿酸水平較亞臨床甲狀腺功能亢進及無甲狀腺疾病患者高[8]。高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是一類嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征[9]。2015-2016年、2018-2019年2次中國成年人HUA患病率調查報告顯示,HUA總患病率由11.1%增長到14.0%,其中男性患病率升高更加明顯,且患病人群趨向年輕化[10]。2018年青島市市南區≥65歲老年人HUA患病率高達21.5%[11]。HUA可通過影響內皮型一氧化氮合酶脫耦聯[12],增加黃嘌呤氧化酶活性[13],影響血脂代謝及促進炎癥因子表達[14]等方面促進頸動脈粥樣硬化進程。可見,SCH和HUA均可促進動脈粥樣硬化的發生和發展。頸動脈超聲是操作方便、花費較少、基層醫院可開展的檢查項目,本研究通過頸動脈超聲檢查評估動脈粥樣硬化風險,分析SCH合并HUA對頸動脈粥樣硬化的影響,將有助于完善對SCH合并HUA患者的臨床管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月1日至2022年12月31日青島大學附屬醫院全科醫學科387例有頸動脈粥樣硬化的住院患者資料,男222例,女165例,包括SCH合并HUA患者、SCH患者(未合并HUA)及HUA患者(未合并SCH)。納入標準:(1)SCH診斷標準符合《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[15],即TSH>4.80 mIU/L,FT4>9.00～<25.00 pmol/L,總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)>64～<154 nmol/L;(2)HUA診斷標準符合《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[6],非同日2次血尿酸>420 mmol/L;(3)住院期間完成空腹生物化學及免疫學檢驗、頸部血管超聲及消化系統超聲檢查。排除標準:(1)中度及以上腎功能不全者;(2)中度及以上肝功能不全者;(3)其他明確病因引起的血管狹窄者,如血管炎、先天性動脈畸形;(4)妊娠婦女;(5)正在使用重組TSH治療者;(6)垂體瘤及中樞性甲狀腺功能減退者;(7)正在服用胺碘酮者;(8)其他惡性腫瘤患者;(9)入院前已口服左旋甲狀腺素者;(10)服用降尿酸藥物者;(11)服用噻嗪類藥物者;(12)病歷資料有缺項者。本研究獲得青島大學附屬醫院倫理委員會審核通過(QYFY WZLL 28000)。

1.2 方法

1.2.1資料收集

收集患者臨床資料。(1)基本資料:年齡、性別、BMI、診室血壓、吸煙史、飲酒史、既往疾病史等;(2)實驗室檢查指標:總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、脂蛋白a、血尿酸、肌酐、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、糖化白蛋白(glycated albumin,GA)、ALT、AST、TSH、FT3、FT4、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb);(3)頸部動脈超聲檢查結果。

1.2.2實驗室檢查方法

應用ARCHITECT plus i2000sR型全自動免疫分析儀(美國雅培公司)及試劑盒(雅培愛爾蘭診斷公司生產),化學發光微粒子免疫分析法測定TSH、FT3、FT4、TPOAb、TgAb。應用Mindray BS800+ISE全自動生化分析儀器及試劑盒(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測血尿酸、FPG、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、ALT、AST、肌酐。應用D-10糖化血紅蛋白A1c測定儀(美國Bio-RAD公司),離子交換高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)測定HbA1c。

1.2.3頸動脈超聲檢查

應用超高端彩超LOGIQ E9(美國GE-LODIQ E9)測量頸動脈內膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT),并評估動脈斑塊情況。目前國內外對頸動脈粥樣硬化風險的評估暫無完善的指南或共識,本研究參照首都醫科大學附屬北京安貞醫院頸動脈斑塊風險等級的超聲評估標準進行分級[15],見表1。根據頸動脈超聲檢查結果將研究對象分為頸動脈粥樣硬化低、中、高、極高風險組。

表1 頸動脈粥樣硬化風險分級

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 不同疾病組臨床資料比較

按臨床診斷將患者分為SCH合并HUA組(170例)、SCH組(未合并HUA,108例)、HUA組(未合并SCH,109例)。3組性別、BMI、吸煙史、飲酒史,血尿酸、TSH、FT3及FT4水平比較,差均有統計學意義(P<0.05);3組年齡、收縮壓、舒張壓、既往疾病史及其他實驗室檢查指標水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);3組頸動脈粥樣硬化風險構成比較,差異有統計學意義(P<0.05),SCH合并HUA組頸動脈粥樣硬化高風險、極高風險構成比較SCH組、HUA組高,見表2。

表2 不同疾病組患者臨床資料比較

2.2 不同頸動脈粥樣硬化風險組臨床資料比較

按頸動脈粥樣硬化風險將患者分為頸動脈粥樣硬化低風險組(137例)、中風險組(116例)、高風險組(66例)、極高風險組(68例)。4組年齡、高血壓史、腦卒中史、血尿酸、TSH、FT3水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05);組間兩兩比較顯示,頸動脈粥樣硬化低風險組TSH水平明顯低于高風險組、極高風險組(P<0.001)。4組性別、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、血糖異常、血脂異常、冠心病史及其他實驗室檢查指標水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 不同頸動脈粥樣硬化風險組臨床資料比較

2.3 SCH合并HUA患者TSH、血尿酸水平與頸動脈粥樣硬化的關系

以年齡、性別(男=1,女=0)、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史(有=1,無=0)、飲酒史(有=1,無=0)、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、尿酸、肌酐、FPG、HbA1c、GA、ALT、AST、TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb為自變量,頸動脈粥樣硬化風險等級(低風險=1,中風險=2,高風險=3,極高風險=4)為因變量,采用多變量有序logistic回歸模型分析頸動脈粥樣硬化的影響因素,結果顯示:血尿酸(OR=1.003,95%CI:1.001～1.005,P=0.001)、TSH(OR=1.231,95%CI:1.128～1.343,P<0.001)、FPG(OR=1.447,95%CI:1.109～1.889,P=0.007)水平升高,年齡增長(OR=1.039,95%CI:1.020～1.058,P<0.001)頸動脈粥樣硬化風險增加。LDL-C與總膽固醇存在共線性,采用主成分分析法轉換后進行logistic回歸分析,結果顯示LDL-C水平升高頸動脈粥樣硬化風險增加(OR=1.104,95%CI:1.001～1.218,P<0.05)。

3 討 論

頸動脈粥樣硬化性疾病的流行病學數據顯示,近1/3人群有頸動脈斑塊,頸動脈斑塊患病率及斑塊的數量和厚度隨著年齡增長而增加。并且,頸動脈斑塊患病率也隨著CIMT的增加而升高,且在男性患者中更為明顯[16]。研究表明,SCH患者的CIMT明顯高于甲狀腺功能正常者,且在接受左旋甲狀腺素治療后患者CIMT降低[17-19];但也有研究顯示,SCH與新的頸動脈斑塊發生率無關[20]。除此之外,HUA也被發現與動脈粥樣硬化相關。一項研究結果顯示,即使是無癥狀的HUA患者,當血尿酸≥428 μmol/L時,也會明顯提高冠心病和腦卒中的發生風險[21-22]。并且,HUA風險與TSH水平呈正相關[23],TSH指數敏感性受損與HUA有關[24-25]。SCH及HUA均可促進患者動脈粥樣硬化的發展,但SCH、HUA患者早期無明顯臨床癥狀,不易被發現。因此,早期識別SCH及HUA患者并進行干預可能有助于延緩動脈粥樣硬化的進展。

本研究結果顯示,不同臨床診斷患者中TSH、FT3水平及頸動脈粥樣硬化風險等級有明顯差異(P<0.05);SCH合并HUA組頸動脈粥樣硬化高風險和極高風險構成比高于SCH組和HUA組,且HUA組、SCH組、SCH合并HUA組頸動脈粥樣硬化極高風險者占比依次遞增,提示SCH合并HUA患者的動脈粥樣硬化風險可能更為嚴峻。此外,以頸動脈粥樣硬化風險為因變量進行logistic回歸分析,結果顯示:TSH、血尿酸水平升高是SCH合并HUA患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素,其中TSH每升高1 μIU/mL,頸動脈粥樣硬化風險增加0.231倍,提示TSH、血尿酸水平與頸動脈粥樣硬化風險密切相關。SCH與HUA間存在潛在關聯,SCH可能通過影響尿酸的排泄和重吸收,導致血尿酸水平升高[26];而HUA也可能通過影響甲狀腺素的代謝和功能,加重SCH病情[27]。甲狀腺功能減退可導致內皮細胞功能障礙。血管內皮細胞能合成一氧化氮、前列環素等擴血管物質,以及縮血管物質內皮素1。研究顯示,高TSH是導致SCH患者低一氧化氮水平的獨立危險因素,且患者用左旋甲狀腺素治療6個月后一氧化氮水平得到恢復,內皮依賴性血管舒張得到改善,尤其在TSH>10 μIU/mL的患者中治療效果明顯[28]。YAO等[29]研究表明,SCH患者微RNA(microRNA,miR)-21-5p表達異常,影響血管內皮正常功能,從而促進動脈粥樣硬化的發生、發展。MILIONIS等[30]研究表明,長期缺乏甲狀腺素可導致血管壁結構發生變化。這主要是因為甲狀腺素可下調Ⅰ型膠原mRNA表達,進而抑制Ⅰ型膠原合蛋白合成,當甲狀腺素缺乏時則會向相反方向發展。動脈粥樣硬化的發生主要與脂質及炎癥因子相關[31]。血管內皮損傷后,脂質的通透性增加,浸潤動脈內膜層,進而導致動脈壁慢性炎癥。此外,甲狀腺功能降低時血漿脂質水平可能升高,SCH患者肝細胞LDL-C受體數量減少、活性降低,LDL-C降解減少;同時,脂蛋白脂肪酶活性降低,抑制內源性脂肪清除,總膽固醇、甘油三酯水平升高,促進動脈粥樣硬化的發生[32]。早期左旋甲狀腺素替代治療不僅可以防止SCH進展為甲狀腺功能減退,還可以減緩動脈粥樣硬化的發生[28]。高尿酸促進動脈粥樣硬化的機制可能與尿酸誘導黃嘌呤氧化酶過表達,導致氧化應激增加后損傷內皮功能有關[33-35],服用黃嘌呤氧化酶抑制劑可起到抗動脈粥樣硬化的作用[36]。本研究結果還顯示,年齡增長、FPG、LDL-C升高也是頸動脈粥樣硬化風險增加的獨立危險因素。頸動脈粥樣硬化的發生、發展是一個長期循序漸進的過程,其發展程度與年齡相關,年齡越大頸動脈粥樣硬化風險越高[37-38]。雖然年齡是不可控因素,但TSH、血尿酸、FPG、LDL-C水平臨床上可以干預。

SCH、HUA可從多方面促進頸動脈粥樣硬化的發生,目前SCH合并HUA發生率呈上升趨勢,但在臨床暫未得到足夠重視。通過靜脈血實驗室檢查及頸動脈超聲檢查評估頸動脈粥樣硬化風險,可早期在社區篩選出頸動脈粥樣硬化高危人群,這對頸動脈粥樣硬化的一級和二級預防具有重要意義。本研究采用CIMT結合頸動脈斑塊超聲影像特征綜合評估頸動脈粥樣硬化風險,較僅以CIMT為標準更接近實際情況。2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[15]推薦TSH>10 mIU/L的患者需要使用左旋甲狀腺素替代治療。而本研究中SCH合并HUA患者以TSH>4.8～<10.0 mIU/L為主,且結果提示TSH、血尿酸水平升高是SCH合并HUA患者頸動脈粥樣硬化風險增加的危險因素,這為基層加強SCH合并HUA的管理提供了參考依據,有助于提升慢病管理中對TSH和血尿酸的關注。但本研究存在一定的局限性,本研究為橫斷面研究、樣本量較小,且未納入甲狀腺激素替代治療人群,今后需要更大規模的前瞻性研究進一步探索。