某院急性白血病患者藥源性肝損傷臨床治療的回顧性分析

張倩茹,盧 穎,張婉婷,楊 艷

(1.遵義醫科大學附屬醫院 藥劑科,貴州 遵義 563003;2.遵義醫科大學 貴州省高等學校金釵石斛產業發展關鍵技術工程研究中心,貴州 遵義 563006)

急性白血病(acute Leukemia,AL)是一種進行性惡性血液腫瘤,其臨床表現是大量類似于淋巴母細胞的不成熟血細胞在骨髓增殖積聚,并浸潤其他組織與器官[1]。AL有急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病兩類,包括急性粒細胞型、急性淋巴細胞型、急性髓細胞型、急性單核細胞型等多種亞型[2-3]。臨床上常采用大劑量三氧化二砷、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等藥物化療以提高患者生存率[4-5]。然而,長期使用大劑量化療藥物易導致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)發生,引起化療間歇期延長或化療藥物劑量降低,嚴重影響患者健康。相關研究發現,AL住院患者的DILI發生率較高,其病例數占血液科腫瘤住院患者DILI總病例數的64.93%[6]。因此,需在臨床上對AL患者的DILI進行早期識別和及時干預,以最大程度發揮抗腫瘤療效。依據2015年《中國藥物性肝損傷診治指南》(以下簡稱《指南》)[7],異甘草酸鎂、雙環醇、甘草酸類、水飛薊素類、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸等多種藥物在臨床上被用于DILI治療[8]。由于保肝藥物種類繁多,影響DILI治療的潛在因素還不明確,聯合用藥的合理性還未經評價。為確保AL患者抗腫瘤治療的安全性和有效性,有必要對AL患者DILI治療進行相關研究。本研究回顧性分析某院在2015年1月至2020年12月6年期間收治AL住院患者的DILI治療,對發生DILI的AL住院患者轉歸的影響因素、藥物治療進行綜合分析,以期為AL住院患者DILI的臨床治療和預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料 收集某院2015年1月至2020年12月共6年期間出院第一診斷為AL的住院患者,記錄患者的性別、年齡、住院天數、AL亞型及分期、基礎疾病、用藥史、實驗室生化指標包括谷丙轉氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、總膽紅素(total bilirubin, TB)等信息,結合《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識》(2015年)和RUCAM表對DILI進行診斷[9]。18歲及以下患者的肝功能異常判斷參考《兒童臨床常用生化檢驗項目參考區間》(WS/T 780—2021)。參考《指南》,排除標準為:①未使用抗腫瘤藥物;②無肝損傷相關記錄;③未使用保肝藥物;④化療前肝功能指標異常的、已診斷為肝損傷或膽道梗阻的患者。

1.2 方法

1.2.1 DILI評價 依據CIOMS(council for international organizations of medical sciences)藥物性肝損傷評價標準(2022年)[9],DILI分為肝細胞損傷型(ALT ≥ 3 ULN,R>5)、混合型(ALT ≥ 3 ULN,ALP ≥ 2 ULN,2

1.2.2 藥物療效評價 患者按預后情況分為顯效、有效、無效3組[7-8]。顯效:生化學指標(ALT、AST、ALP、TBiL)恢復至正常范圍,臨床癥狀明顯改善或完全消失;有效:主要生化學指標較治療前下降比例大于50%并小于正常值上限的2 倍,但未降至正常范圍,臨床癥狀有一定程度的好轉;無效:主要生化學指標無明顯變化,臨床癥狀無明顯改善,或病情較前嚴重,生化學指標上升,出現嚴重并發癥。通過AL住院患者DILI治療的顯效例次數和有效例次數,計算DILI治療的總有效數和總有效率。

2 結果

2.1 患者一般資料 某院在2015年1月到2020年12月6年間共收治AL住院患者927例,發生DILI的患者共84例,發生率為9.06%。84例患者接受保肝藥物治療共150例次,人均(1.79±0.58)次,平均治療天數為(16.93±0.35)d。患者治療期間監測肝臟功能指標共893例次,人均監測(5.95±0.28)次。患者基本情況如表1所示。

表1 發生DILI的急性白血病患者基本資料

2.2 治療藥物統計

2.2.1 藥物類型與主要品種 共6類13種藥物被用于DILI治療,共被使用214例次(表2)。其中,解毒類(48.83%)、抗炎類(30.52%)、基礎代謝類(15.96%)是使用最多的3種類型,降酶類、利膽類、中藥類的保肝藥物使用較少;還原型谷胱甘肽(98例次)、異甘草酸鎂(58例次)、門冬氨酸鉀鳥氨酸(30 例次)是使用頻次最高的前3種藥物。

表2 保肝藥物使用情況統計

2.2.2 藥物聯用 對DILI患者的臨床用藥方案進行統計(表1),藥物單用有93例次(62%),二聯用藥51例次(34%),三聯及以上用藥6例次(4%)。對藥物類型的聯用情況進行統計,6類藥物的12種兩兩組合方式達70例次,“解毒保肝類—抗炎保肝類”的聯用最多達36例次(51.43%)。同類型藥物的聯用有4例次(5.71%)。見表3。

表3 不同類型藥物聯用統計(n=70)

2.2.3 藥物類型與療效 為探討DILI臨床治療的用藥規律,采用χ2檢驗考察保肝藥物的3種主要類型(解毒類、抗炎類、基礎代謝類)與DILI嚴重程度、肝損傷類型之間的相關性。結果顯示,3種常用藥物類型與DILI的嚴重程度及類型均無顯著相關性(P>0.05,表4)。

表4 藥物類型與DILI治療的χ2檢驗

2.3 DILI治療

2.3.1 DILI轉歸 肝臟生化指標的配對t檢驗結果顯示(表5),DILI轉歸的AL患者經保肝治療,ALT、AST水平均顯著降低(P<0.05),但ALP和TBiL則無顯著改善(P>0.05);42例次保肝治療無效的患者,ALT、AST、ALP、TBiL水平均無顯著改善。

表5 DILI患者保肝治療前后肝臟生化指標比較

2.3.2 藥物療效影響因素 為揭示影響DILI患者轉歸的潛在影響因素,采用χ2檢驗對患者年齡、性別、AL亞型、DILI的分型和嚴重程度、藥物用法分別與患者DILI轉歸的相關性進行分析(表6)。結果表明,DILI類型、藥物用法均與藥物療效顯著相關(P<0.05),患者的性別、年齡、AL、DILI嚴重程度等生理病理因素則與藥物療效沒有顯著相關性(P>0.05)。Logistics回歸分析在調整了性別、年齡、AL亞型、DILI分型、DILI嚴重程度、保肝藥物聯用等混雜因素后,發現AL患者的DILI類型(B=1.06,OR=2.885,CI:1.144～7.725)對療效有較大影響。

表6 AL患者DILI轉歸的影響因素

2.3.3 藥物應用 采用χ2檢驗考察使用例次最高的前3位藥物(還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、門冬氨酸鳥氨酸)的用法與DILI轉歸的相關性。結果顯示(表7),還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸的用法均與DILI轉歸顯著相關(P<0.05),與其他藥物聯用后的有效率均顯著優于單用(P< 0.05);異甘草酸鎂單用時和聯用時的有效率均高于 85%,且無顯著差異(P>0.05)。

表7 使用頻率最高的前3位保肝藥物用法與DILI患者的轉歸

3 討論

藥物性肝損傷是抗腫瘤藥物的常見副反應之一[10]。抗腫瘤藥物所致肝損傷的潛伏期可長達數月,并且臨床表現無特異性,輕度肝損傷僅表現為ALT、AST輕或中度升高而少見其他癥狀。因此,抗腫瘤藥物所致肝損傷有被忽視的潛在風險。本研究發現,AL住院患者DILI發生率為9.06%,高于已知的住院患者DILI平均發生率(1%～6%)[11],并且高于其他血液腫瘤住院患者的DILI平均發生率[6]。由此可知,AL住院患者的DILI發生率尚處于一個較高水平,應引起臨床上的足夠重視。為系統理解AL住院患者DILI預后和用藥規律,本研究對84例發生DILI的AL住院患者進行回顧性分析,以期為AL住院患者的DILI治療提供一定的用藥參考。

3.1 住院患者DILI治療情況 統計結果顯示(表1),發生DILI的AL住院患者共84名,DILI嚴重程度以輕度(67.33%)和中度(31.33%)為主,未見ALF及致命性肝損傷。由此可見,該院在AL住院患者的抗腫瘤治療過程中,重視對AL患者肝功能(ALT、AST、ALP、TBiL)監測,能較及時地發現DILI并積極采取干預措施。數據顯示,AL住院患者的DILI分型以肝臟生化異常型(80.7%)、肝細胞損傷型(11.33%)為主,膽汁淤積型(7.33%)和混合型(0.67%)較為少見,與文獻報道較為一致[12-13]。由于AL住院患者長期接受多個療程的抗腫瘤治療,一部分患者易反復發生DILI。84例AL住院患者共接受150例次抗DILI治療,平均每位AL患者接受治療1.79次。根據《指南》,DILI基本治療原則是停用可疑藥物,并盡量避免再次應用本品或同類藥物。然而,AL患者在抗腫瘤治療的同一個療程之內不能輕易停藥的治療需求,使得DILI的發生不可避免。因此,臨床上應加強對AL患者的肝臟功能監測和影像學檢查,以便醫生及藥師充分權衡抗腫瘤藥物所致的肝臟損害,盡早制訂合理用藥方案以進行有效干預。

3.2 影響DILI轉歸的生理和病理因素 本研究對影響DILI轉歸的AL患者生理及病理因素進行分析。通過綜合考察患者生理因素和病理因素與DILI預后的相關性(表4)以及Logistics回歸分析,發現保肝藥物的療效與AL患者的DILI分型有關;患者的性別、年齡、AL亞型則對DILI轉歸無顯著影響。一項前瞻性研究表明,DILI患者的預后與肝損傷的嚴重程度有關,與分型無關[14],與本研究的發現存在一定差異。因此,本研究的發現為進一步探討DILI轉歸的影響因素提供思路,并有助于改善DILI患者預后。然而,仍需納入更多樣本分析DILI分型、肝損傷嚴重程度對AL患者DILI轉歸的影響。

3.3 影響DILI轉歸的藥物因素

3.3.1 藥物類型 解毒類、抗炎類、基礎代謝類、降酶類、利膽類、中成藥類等多種保肝藥物在臨床上被用于DILI治療。統計發現,該院治療DILI的臨床藥物以解毒類(48.83%)、抗炎類(30.52%)、基礎代謝類(15.96%)為主,降酶類、利膽類、中藥類則相對較少使用。為揭示保肝藥物的臨床用藥規律,本研究對常用保肝藥物類型與DILI嚴重程度、肝損傷類型的相關性進行考察,發現保肝藥物類型與DILI的嚴重程度以及分型均無關聯(表6)。該結果表明,AL患者的DILI臨床治療方案并未完全依從于疾病的嚴重程度和類型,可能會對DILI轉歸造成一定影響。結合臨床資料可知,DILI治療的無效例次占總例次的28%,表明DILI的治療方案還有進一步優化的空間。因此,要提高AL住院患者DILI臨床治療的總有效率,除給予必要的對癥治療外,還應結合循證醫學證據,合理選擇抗肝損傷藥物。

3.3.2 聯合用藥 是否采用聯合用藥治療抗腫瘤藥物所致的DILI目前在臨床上尚無定論。為探討聯合用藥治療AL患者DILI的有效性和合理性,本研究對聯合用藥情況進行分析。表1的結果顯示, DILI的臨床藥物治療方案以保肝藥物單用為主(93例次、62%)、其次為二聯用藥(51例次,34%),三聯及以上較少(6例次、4%)。分析保肝藥物不同類型的聯用情況可知,最常用的兩種聯用類型是解毒類-抗炎類(如還原型谷胱甘肽加異甘草酸鎂)、解毒類-基礎代謝類(如還原型谷胱甘肽加門冬氨酸鳥氨酸)。進一步分析藥物用法與DILI治療的相關性(表4),發現二聯用藥的有效率(86.3%)高于單用(64.5%)以及三聯及以上用藥(66.7%),并且有顯著性差異(P< 0.05)。該結果表明,采用二聯用藥方案治療AL患者的DILI,對改善DILI轉歸有潛在優勢。

3.3.3 藥物品種 異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸是臨床上治療AL患者DILI的常見藥物。相關研究表明,異甘草酸鎂可預防血清轉氨酶增高,減少肝細胞壞死和炎癥細胞浸潤,有效防治血液系統腫瘤化療引起的藥源性肝損傷[15-16]。門冬氨酸鳥氨酸聯合熊去氧膽酸可保護肝臟細胞、增強肝臟免疫,有效改善抗腫瘤藥所致的肝損傷[17]。谷胱甘肽可參與細胞活性氧代謝,具有抗氧化、增強免疫等活性,與多烯磷脂酰膽堿合用,顯著降低血清TBiL、AST、ALT、ALP等生化指標,有效改善藥物性肝損傷[18-19]。藥物用法對藥物療效的相關性分析結果表明(表7),還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸聯用治療DILI時的總有效率分別為83.3%和75.0%,分別高于單用時的總有效率64.0%和28.6%(表3)。異甘草酸鎂在單用或聯用時均具有較高的總有效率且沒有統計學差異。因此,臨床上制訂AL患者的DILI治療方案時,可考慮異甘草酸鎂單用,還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸與其他藥物聯用。

3.4 用藥合理性分析 本研究發現,三聯及以上保肝藥物的聯用有6例次,占總數4%,有效率為66.7%且低于二聯用藥的有效率(86.3%)。該結果表明,采用3種及以上藥物聯用方案的患者,DILI預后并未能優于二聯用藥,并且3種及以上藥物聯用有加重患者經濟負擔、影響患者依從性的潛在風險。因此,不建議采用3種及以上保肝藥物聯用作為治療DILI的首選方案。同時,本研究對藥物聯用情況進行統計,同類型藥物的聯用包括“解毒類—解毒類”(2例次)、“降酶類—降酶類”(1例次)、“利膽類—利膽類”(1例次),與《指南》規定,即明確不推薦2 種或以上均以降低同種酶為主的藥物聯合應用相矛盾。盡管不合理使用保肝藥物的例次數有限,但保肝藥物聯用的合理性仍需持續加以關注。

本研究尚存在一定局限性。首先,作為一項回顧性的單中心研究,臨床樣本數據有限,可能存在選擇偏倚及信息偏倚。其次,患者的肝臟生化檢查不夠完整,尚缺乏凝血酶原、INR、GGT等指標,不利于對DILI進行更準確的診斷和藥物干預。

綜上所述,抗腫瘤藥物是引起AL患者發生DILI的重要誘因之一,由于DILI的發病率較高,需要對AL患者在抗腫瘤治療過程中肝臟功能的變化加以重視,并及時進行治療。合理的藥物干預可有效改善AL患者DILI轉歸,在提高抗腫瘤療效、保障患者健康、改善依從性等方面均起到重要推動作用。增加患者完整肝功能指標的定期監測,有利于醫生和藥師及早發現DILI并制訂有效對癥治療方案。本研究發現,異甘草酸鎂的療效不受單用和聯用的影響,還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸與其他保肝藥物的聯用能獲得更好療效,但目前的保肝藥物治療策略尚未形成對藥物聯用的共識,臨床藥師應繼續提高臨床用藥監測的參與度,并對治療方案提出合理化建議,從而改善AL患者的DILI轉歸并避免保肝藥物不合理應用。