劉曉蘭 潘 萍 伍欣瑜

鉑類藥物，尤其是順鉑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗癌藥物[1]。雖然其具有很強(qiáng)的廣譜抗癌活性，但毒副作用較大，極易對(duì)肝、腎、心臟、神經(jīng)、耳和血液產(chǎn)生毒副作用，很大程度上限制了該類藥物的應(yīng)用[2-3]。鉑類抗癌藥物易導(dǎo)致藥物性肝損傷（DILI），可嚴(yán)重影響其的抗腫瘤治療效果。復(fù)方甘草酸苷作為治療臨床DILI的主要藥物之一，具有保肝、抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等作用，但常需聯(lián)合其他藥物[4]。本研究就肝膽消炎片聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療鉑類抗癌藥致肝損傷的療效進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2023年1月江門市新會(huì)區(qū)中醫(yī)院收治的因使用鉑類抗癌藥物導(dǎo)致的肝損傷患者60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)分組法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組男13例，女17例；年齡19～73歲，平均（46.5±4.6）歲；肝細(xì)胞型損傷17例，膽汁淤積型損傷9例，混合型損傷4例。觀察組男14例，女16例；年齡21～77歲，平均（49.2±5.1）歲；肝細(xì)胞型損傷16例，膽汁淤積型損傷8例，混合型損傷6例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；2）使用鉑類抗癌藥物至少1個(gè)化療周期出現(xiàn)肝損傷癥狀者；3）在使用鉑類抗癌藥物進(jìn)行化療前肝功能正常；4）無精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）肝癌或合并肝硬化、脂肪肝；2）對(duì)肝膽消炎片或復(fù)方甘草酸苷注射液過敏或不耐受；3）假性醛固酮癥、肌病或低血鉀；4）其他原因?qū)е碌母螕p傷。

1.2 治療方法

兩組均給予高熱量、營(yíng)養(yǎng)豐富且易消化食物，補(bǔ)充蛋白及維生素等基礎(chǔ)治療。同時(shí)對(duì)照組給予復(fù)方甘草酸苷注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065475，規(guī)格：20 ml/支）靜脈滴注，40 ml/次，1次/d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服肝膽消炎片（新會(huì)區(qū)中醫(yī)院自制藥，粵藥制字Z20071120，規(guī)格：0.25 g/片），4～5片/次，3次/d。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：乏力、納差、黃疸等臨床癥狀全部消失，肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)改善30%～60%；無效：臨床癥狀無變化，甚至加重，肝功能指標(biāo)均異常。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）肝功能指標(biāo)：于治療前及治療后采集患者空腹靜脈血，分離血清后于-20 ℃低溫冰箱中保存，使用血液生化分析儀檢測(cè)兩組患者肝功能指標(biāo)[血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]。3）炎癥因子水平：于治療前及治療后采集患者空腹靜脈血，分離血清后于-20 ℃低溫冰箱中保存，使用酶標(biāo)儀檢測(cè)兩組患者炎癥因子[白細(xì)胞介素6（IL6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]水平。4）生命質(zhì)量：于治療后用QLQ-C30對(duì)兩組患者的生命質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括功能領(lǐng)域[軀體功能（PF）、角色功能（RF）、情緒功能（EF）、認(rèn)知功能（CF）、社會(huì)功能（SF）、總健康狀況（QL）]，評(píng)分越高，生命質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域[疲倦（FA）、惡心與嘔吐（NV）、疼痛（PA）、氣促（DY）、失眠（SL）、食欲喪失（AP）、便秘（CO）、腹瀉（DI）、經(jīng)濟(jì)困難（FI）]，評(píng)分越高，生命質(zhì)量越差。5）不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括假性醛固酮癥、肌肉痛、腹痛頭痛、惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 肝功能指標(biāo)

治療后，兩組TBIL、ALT、AST明顯降低（P＜0.05），且觀察組TBIL、ALT、AST明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

TBIL(μg/ml) ALT(U/L) AST(U/L)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 56.77±36.29 30.42±21.47363.51±111.3947.64±26.91 觀察組 30 57.63±31.24 23.14±14.34358.72±109.2126.65±37.12 t值 -0.098 2.181 0.168 2.508 P值 0.922 0.033 0.867 0.015 341.92±108.14 67.41±39.28 329.67±114.83 37.19±41.220.425 2.907 0.672 0.005

2.3 炎癥因子

治療后，兩組IL6、MCP-1、TNF-α明顯降低（P＜0.05），且觀察組IL6、MCP-1、TNF-α明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組TGF-β明顯升高（P＜0.05），且觀察組TGF-β明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較(pg/ml,±s)

表3 兩組患者炎癥因子水平比較(pg/ml,±s)

組別 例數(shù)IL6 MCP-1 TGF-β TNF-α治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對(duì)照組 30 80.17±8.21 57.93±6.08 23.42±2.0312.31±1.7435.18±8.6655.26±11.04 70.12±11.8743.58±4.97觀察組 30 79.64±8.43 42.35±4.41 22.53±1.899.73±1.6234.84±9.2369.52±12.45 68.89±9.46 38.34±4.02 t值 0.247 11.361 1.758 5.944 0.147 4.694 0.444 4.490 P值 0.806 ＜0.001 0.084 ＜0.001 0.884 ＜0.001 0.659 ＜0.001

2.4 生命質(zhì)量

治療后，觀察組PF、EF、QL評(píng)分高于對(duì)照組，F(xiàn)A、NV、PA、SL、AP評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組RF、CF、SF、DY、CO、DI、FI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者生命質(zhì)量比較(分,±s)

表4 兩組患者生命質(zhì)量比較(分,±s)

領(lǐng)域觀察組(n=30) 對(duì)照組(n=30) t值 P值PF 93.74±11.85 80.91±13.25 -3.953 ＜0.001 RF 56.10±24.33 53.62±25.47 -0.386 0.701 EF 66.39±25.03 53.11±24.52 -2.076 0.042 CF 67.34±20.92 64.53±21.09 -0.516 0.608 SF 59.06±28.15 56.13±27.28 -0.409 0.684 QL67.46±26.13 51.32±24.27 -2.479 0.016 FA 31.24±22.16 47.37±22.46 2.800 0.007 NV28.49±26.01 43.22±24.73 2.245 0.028 PA 30.14±23.83 42.91±23.48 2.091 0.041 DY27.34±21.08 26.86±23.44 -0.083 0.934 SL 28.05±21.86 39.76±23.14 2.041 0.046 AP29.77±23.28 43.12±26.21 2.086 0.041 CO28.45±26.82 31.37±27.24 0.418 0.677 DI 26.19±22.58 28.42±24.06 0.370 0.713 FI 54.65±30.07 57.31±29.26 0.112 0.911

2.5 不良反應(yīng)

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

肝損傷是一種常見的肝臟疾病，是由多種原因?qū)е碌母渭?xì)胞結(jié)構(gòu)破壞或肝臟功能障礙，如外傷[6]、病毒[7]、過量飲酒[8]等。DILI是指由于藥物的毒性損傷導(dǎo)致的肝臟疾病，鉑類抗癌藥物就是典型的具有肝毒性的藥物。臨床上一般采用復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨聯(lián)合治療DILI，有一定的療效。復(fù)方甘草酸苷的主要成分為18β-甘草酸（18β-Gly），甘草酸二銨的主要成分為18α-甘草酸（18α-Gly）。研究表明，18β-Gly的抗炎效果明顯優(yōu)于18α-Gly，但其安全性低于18α-Gly[9-10]。本研究中，觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，治療后TBIL、ALT、AST明顯低于對(duì)照組。表明肝膽消炎片聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液用于治療DILI療效顯著。肝膽消炎片中柴胡的主要藥效成分柴胡皂苷、柴胡醇、α-菠菜甾醇可以有效降低ALT和AST，柴胡皂苷能促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成[11]，金錢草則能促進(jìn)膽汁分泌，降低膽汁中的游離膽紅素，從而降低TBIL水平，促進(jìn)肝功能恢復(fù)[12]。

肝損傷常伴隨肝炎同時(shí)發(fā)生[13]，本研究中治療后觀察組IL6、MCP-1、TNF-α明顯低于對(duì)照組，TGF-β明顯高于對(duì)照組。復(fù)方甘草酸苷中的18β-Gly可通過抑制磷脂酶A2的活性，抑制炎癥因子分泌[14]。而肝膽消炎片中黃芩的主要藥效成分黃芩素和黃芩苷具有抗花生四烯酸代謝，阻滯前列腺素E（PGE）、白細(xì)胞三烯生成，使炎癥因子分泌減少，降低血管壁通透性及白細(xì)胞的趨化作用[15]；柴胡中的皂苷成分則能通過抑制致炎物質(zhì)釋放和促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素的大量分泌來增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用；大黃中的大黃酸具有消炎鎮(zhèn)痛效果[16]。說明使用肝膽消炎片和復(fù)方甘草酸苷注射液聯(lián)合治療能起到更好的消炎作用。此外，本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組PF、EF、QL評(píng)分高于對(duì)照組，F(xiàn)A、NV、PA、SL、AP評(píng)分低于對(duì)照組，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝膽消炎片為中藥制劑，主要成分均為清熱解毒、保肝利膽的中藥材，對(duì)人體損傷極小。

綜上所述，肝膽消炎片聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療鉑類抗癌藥物致肝損傷可有效改善肝功能和炎癥反應(yīng)，提升患者的生命質(zhì)量，且安全性較高。