貝伐單抗結合培美曲塞與順鉑化療對非小細胞肺癌患者細胞因子及免疫指標的影響

孫 婷

非小細胞肺癌屬于臨床常見惡性腫瘤，占肺癌的75%～80%，有較高的病死率。由于該疾病早期階段癥狀表現不典型，易被忽視，發現時病情往往已發展至中晚期階段，已錯過手術最佳時機，生存率較低[1]。化療是臨床治療癌癥的常用方法之一，是指利用化學治療藥物將癌細胞殺滅從而達到治療目的。有研究指出，鉑類與培美曲塞第三代化療藥物共同應用，是臨床治療非小細胞肺癌的主要方法[2]。有研究表明，在非小細胞肺癌治療中，聯合應用培美曲塞與順鉑，療效顯著，且能降低不良反應發生[3]。近年來，隨著腫瘤生物治療學的不斷發展，在非小細胞肺癌治療中，分子靶向藥物已成為新的治療方法。貝伐單抗屬于重組人源化單克隆抗體，通過與血管內皮生長因子（VEGF）競爭性結合，能將VEGF介導的下游信號傳導通路阻斷，進而對腫瘤細胞增殖情況予以抑制，誘導分化，加快細胞凋亡，從而起到抗腫瘤效果[4]。由于目前有關順鉑、培美曲塞和貝伐單抗聯合實施治療的報道較少，本研究就貝伐單抗結合培美曲塞與順鉑化療對非小細胞肺癌患者細胞因子及免疫指標的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年5月山東省公共衛生臨床中心收治的200例非小細胞肺癌患者作為研究對象，按隨機數字表法分為A組與B組，每組100例。A組男56例，女44例；年齡55～75歲，平均（63.52±2.11）歲；分期：Ⅲa期31例，Ⅲb期45例，Ⅳ期24例；病理類型：鱗癌65例，腺癌35例。B組男57例，女43例；年齡55～76歲，平均（63.61±2.13）歲；分期：Ⅲa期30例，Ⅲb期47例，Ⅳ期23例；病理類型：鱗癌66例，腺癌34例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）經病理檢查確診；2）預計生存時間不低于3個月；3）初診，無放化療治療史；4）簽署了知情同意書。排除標準：1）臟器功能嚴重異常；2）有放化療、手術治療史；3）伴急慢性感染、活動性肺間質病變；4）對治療藥物存在禁忌證；5）不配合研究。

1.3 治療方法

化療前兩組患者均予以常規治療，包括補充電解質、預防嘔吐等，持續應用地塞米松（廣東南國藥業有限公司，國藥準字H44024618）治療3 d，口服用藥，用藥劑量為8 mg/d；于化療前2周，予以葉酸（常州制藥廠有限公司，國藥準字H20003143）口服，用藥劑量為400 μg/d，同時補充維生素B12（山西利豐華瑞制藥有限責任公司，國藥準字H14023061），用藥劑量為1 000 μg/次。

A組采用培美曲塞（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20051288）與順鉑（云南生物谷藥業股份有限公司，國藥準字H20043888）治療，第1天予以500 mg/m2培美曲塞，靜脈滴注，于1 h內滴注完成；化療第1～3天，予以75 mg/m2順鉑，靜脈滴注。

B組在A組基礎上加用貝伐單抗（海正生物制藥有限公司，國藥準字S20210047）治療，7.5 mg/（kg·d）。1個療程為28 d，兩組均持續給藥4個療程。

1.4 觀察指標

1）療效判定標準：臨床癥狀消失，至少1個月未有新病灶出現，為完全緩解；病灶縮小程度為50%，且持續時間不低于1個月，為部分緩解；病灶縮小程度未超過50%，或增大程度未超過25%，為穩定；病灶增大程度不低于25%，或出現新病灶，為進展[5]。治療有效率（%）=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。2）VEGF水平：比較兩組患者治療前后血管內皮生長因子A（VEGF-A）、血管內皮生長因子B（VEGF-B）、血管內皮生長因子C（VEGF-C）水平。3）免疫指標：檢測兩組患者治療前后免疫指標，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Treg。4）不良反應：統計患者治療期間胃腸道反應、骨髓抑制、皮膚癥狀等不良反應發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 27.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

B組治療有效率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較

2.2 VEGF水平

治療前，兩組EGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，B組VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者VEGF水平比較(pg/ml,±s)

表2 兩組患者VEGF水平比較(pg/ml,±s)

組別VEGF-A VEGF-B VEGF-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組(n=100) 140.41±13.64 101.04±11.63155.61±9.17 99.71±8.45 135.34±24.27 99.71±14.37 B組(n=100) 139.76±12.80 72.62±8.82 154.33±8.74 70.15±7.16 136.14±23.43 66.36±12.76 t值 0.347 19.471 1.010 26.689 0.237 17.354 P值 0.729 0.001 0.314 0.001 0.813 0.001

2.3 免疫指標

治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Treg比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，B組CD4+、CD4+/CD8+高于A組，CD8+、Treg低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者免疫指標比較(%,±s)

表3 兩組患者免疫指標比較(%,±s)

組別CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ Treg治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后A組(n=100) 31.28±7.37 33.78±7.02 26.97±6.3824.30±5.081.12±0.231.39±0.18 6.66±3.565.62±2.35 B組(n=100) 30.24±8.65 36.77±9.15 25.67±6.5422.30±6.121.15±0.191.57±0.25 6.57±3.294.09±2.60 t值 0.915 2.593 1.423 2.515 1.006 5.843 0.186 4.366 P值 0.361 0.010 0.156 0.013 0.316 0.001 0.853 0.001

2.4 不良反應

B組不良反應發生率高于A組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較

3 討論

研究發現，非小細胞肺癌發病早期臨床癥狀缺乏特異性，往往發現時病情已發展至中晚期，由于已錯過最佳救治時間，因此在開展治療時，主要以緩解癥狀、延長生存期和提高生命質量為主。對于癌癥的治療，化療是常用治療手段之一，以往臨床實踐發現，聯合應用鉑類與第三代細胞毒藥物進行治療，能使治療效果提升，然而患者的預后并不理想[6]。隨著臨床對非小細胞肺癌發病機制的深入研究，靶向藥物與化療共同治療逐漸成為研究熱點。培美曲塞屬于新型化療藥物，同時其也是多靶點的葉酸拮抗劑[7]。貝伐單抗能減少新生血管生成，一定程度影響腫瘤的供氧及供血[8]。

培美曲塞能有效干擾DNA合成代謝途徑，而且還能直接整合到DNA上，將細胞的有絲分裂與DNA復制有效阻斷，進而發揮抗腫瘤作用。培美曲塞內含有多聚谷氨酸鹽，其能對葉酸依賴酶予以抑制，從多途徑對嘧啶與嘌呤的合成進行抑制[9]。此外，培美曲塞可抑制細胞分裂所需的各種酶的活性，使細胞分裂停止在S期，進而有效控制腫瘤細胞增殖。有研究表明，相比多西他賽方案，順鉑與培美曲塞聯合使用能一定程度延長患者的生存時間[10]。貝伐單抗為VEGF的人源性單克隆抗體，能夠內源性競爭結合血管內皮細胞生長因子受體，抑制血管形成，從而將腫瘤血供阻斷，對抑制腫瘤生長具有重要作用[11]。此外，貝伐單抗的應用，還能加快腫瘤血管的正常化，使血管通透性增加，降低組織間隙壓力，利于化療藥物濃度提升，提高殺滅腫瘤的作用。在本研究中，B組治療有效率高于A組，表明聯合應用順鉑、培美曲塞和貝伐單抗治療非小細胞肺癌能取得較好療效。

腫瘤擴散、生長的基礎為相應血管生成，該過程中需要多種細胞因子的調節。VEGF屬于特異性血管通透因子，能有效激活酪氨酸激酶受體，促進血管內皮細胞增殖[12]。本研究結果顯示，治療后B組VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于A組，提示對于非小細胞肺癌患者予以貝伐單抗、培美曲塞和順鉑聯合治療，療效確切，能使VEGF水平下降。腫瘤患者經化療治療后，會將部分免疫細胞殺滅，使機體免疫功能降低，而腫瘤的發展發生與免疫功能有一定的相關性。T淋巴細胞在抗腫瘤免疫中是必不可少的免疫細胞，能直接殺滅腫瘤細胞，激活免疫系統其他成分，達到抗腫瘤目的[13]。Treg作為負向調控細胞，其表達水平在正常機體內相對較低，而惡性腫瘤能將Treg細胞激活，成為具有免疫抑制功能的細胞，能對免疫系統予以抑制，加快腫瘤細胞增殖，與肺癌的發展、治療和預后有一定關聯性[14]。本研究中，治療后，B組CD4+、CD4+/CD8+高于A組，CD8+、Treg低于A組，說明聯合應用順鉑、培美曲塞和貝伐單抗進行治療，能有效提高患者免疫功能，延緩腫瘤進展。貝伐單抗可有效調節免疫功能，抑制Treg細胞增殖，調節機體免疫應答，提高T淋巴細胞水平，改善免疫功能[15]。此外，本研究中，B組不良反應發生率高于A組，但差異無統計學意義，提示相比常規的順鉑、培美曲塞聯合用藥，加用貝伐單抗治療不會增加不良反應。

綜上所述，順鉑、培美曲塞和貝伐單抗聯合治療非小細胞肺癌臨床效果顯著，有利于病情緩解，改善患者細胞因子水平、免疫功能，而且還能使不良反應發生率降低，具有可靠性及安全性。