集中帶量采購(gòu)和醫(yī)保談判政策對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥品采購(gòu)的影響
——以吉非替尼和奧希替尼為例

易洪彬 石豐豪 蒯麗萍 徐冬艷 韓 晟*

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer, IARC）2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌在中國(guó)的新發(fā)病例數(shù)高達(dá)81萬(wàn)，位居中國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)第一位。同時(shí)，肺癌死亡病例數(shù)也明顯高于其他癌種，高達(dá)71萬(wàn)，約占我國(guó)癌癥死亡總?cè)藬?shù)的23.8%[1]。在確診肺癌病例中，非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的比例是80%～85%，是最常見(jiàn)的肺癌亞型[2]。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入，靶向治療藥物的研究和臨床應(yīng)用已成為目前NSCLC研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）藥品則是目前NSCLC治療中最成熟和最重要的靶向治療藥品[3]。但EGFR-TKI藥品價(jià)格和肺癌的治療費(fèi)用普遍較高，這對(duì)患者、家庭、社會(huì)和政府均是沉重的負(fù)擔(dān)[4-6]。

醫(yī)療保障是減輕群眾就醫(yī)負(fù)擔(dān)、增進(jìn)民生福祉、維護(hù)社會(huì)和諧穩(wěn)定的重大制度安排[7]。自2018年國(guó)家醫(yī)療保障局成立以來(lái)，國(guó)家醫(yī)療保障局實(shí)施了醫(yī)保藥品目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整（包括調(diào)出、直接納入和醫(yī)保談判/競(jìng)價(jià)談判納入）、藥品集中帶量采購(gòu)和雙通道等一系列醫(yī)保政策，以減輕患者用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提升藥品可及性，滿足患者臨床用藥需求。本文遴選2017—2021年集中帶量采購(gòu)政策和醫(yī)保談判政策中涉及的EGFR-TKI藥品，利用間斷時(shí)間序列模型評(píng)估政策對(duì)EGFR-TKI藥品采購(gòu)的影響，為集中帶量采購(gòu)和醫(yī)保談判政策的完善與推進(jìn)提供實(shí)證參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)藥品

從醫(yī)保藥品目錄調(diào)整來(lái)看，2017年醫(yī)保藥品目錄調(diào)整，醫(yī)保部門(mén)將吉非替尼和埃克替尼直接納入2017版醫(yī)保藥品目錄，厄洛替尼則通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入2017版醫(yī)保藥品目錄；2018年，國(guó)家醫(yī)療保障局組織腫瘤藥專項(xiàng)談判，奧希替尼和阿法替尼兩款EGFR-TKI藥品談判成功，被納入醫(yī)保藥品目錄；2020年阿美替尼談判成功，進(jìn)入2020版醫(yī)保藥品目錄，這是上市后進(jìn)入醫(yī)保藥品目錄最快的EGFR-TKI藥品；2021年，達(dá)可替尼和伏美替尼談判成功，進(jìn)入2021版醫(yī)保藥品目錄。從集中帶量采購(gòu)政策來(lái)看，截至2021年底，吉非替尼是唯一一個(gè)涉及集中帶量采購(gòu)的EGFR-TKI藥品，具體情況見(jiàn)表1。從醫(yī)保藥品適應(yīng)證來(lái)看，目前納入醫(yī)保藥品目錄的EGFR-TKI藥品適應(yīng)證重疊嚴(yán)重（即大多數(shù)產(chǎn)品用于醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的適應(yīng)證相同），僅埃克替尼與阿法替尼擁有獨(dú)占的醫(yī)保藥品適應(yīng)證。

表1 醫(yī)保新政下的EGFR-TKI藥品

由于吉非替尼是唯一一個(gè)涉及集中帶量采購(gòu)的EGFR-TKI藥品，因此，以吉非替尼為例研究集中帶量采購(gòu)政策對(duì)EGFR-TKI藥品的影響。此外，奧希替尼是目前使用量最大的EGFR-TKI藥品，因此，以?shī)W希替尼為例研究醫(yī)保談判政策對(duì)EGFR-TKI藥品的影響。

1.2 資料來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)（chinese medicine economic information, CMEI），從CMEI數(shù)據(jù)庫(kù)中提取2017—2021年EGFR-TKI藥品的季度使用數(shù)據(jù)（連續(xù)樣本），樣本數(shù)據(jù)包含539家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

1.3 方法

當(dāng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）不可行時(shí)，間斷時(shí)間序列分析（interrupted time series analysis, ITSA）是評(píng)估干預(yù)政策措施影響最常用的準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)[8]。ITSA也被視為穩(wěn)健的觀測(cè)設(shè)計(jì)之一，因?yàn)槠淇梢钥刂圃S多衛(wèi)生系統(tǒng)結(jié)果中存在的長(zhǎng)期趨勢(shì)[9-11]。本研究采用單組間斷時(shí)間序列模型，其模型表達(dá)式如下：

Yt=β0+β1Tt+β2Xt+β3XtTt+εt

Yt是在每個(gè)等間隔時(shí)間點(diǎn)t測(cè)量的匯總結(jié)果變量，Tt是研究開(kāi)始以來(lái)的時(shí)間（可以為年、季度或月份），Xt是代表干預(yù)（干預(yù)前階段0，否則為1）的虛擬變量，XtTt是交互項(xiàng)，εt是誤差項(xiàng)。

在單組模型中，β0代表結(jié)局變量的截距或起始水平，β1是政策干預(yù)引入之前結(jié)果變量的斜率或趨勢(shì)，β2代表政策實(shí)施后瞬時(shí)的水平變化，表示干預(yù)前和干預(yù)后結(jié)果斜率（趨勢(shì)）的差異。因此，具有顯著P值的β2，可以表示瞬時(shí)的政策干預(yù)效果，具有顯著P值的β3，可以表示隨著時(shí)間推移的政策干預(yù)效果[12]。

所有原始數(shù)據(jù)的處理在Microsoft Excel中進(jìn)行，所有模型的構(gòu)建和分析在RStudio（Version 1.4.171 7）中進(jìn)行。同時(shí)，使用杜賓-沃森檢驗(yàn)（Durbin-Watson test, DW test）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ褪欠翊嬖谧韵嚓P(guān)[13]，并使用Prais-Winsten方法對(duì)自相關(guān)進(jìn)行校正[14]。

1.4 研究設(shè)計(jì)

1.4.1結(jié)局變量本文采用EGFR-TKI藥品的限定日費(fèi)用（defined daily dose cost, DDDc）、采購(gòu)金額和使用強(qiáng)度（defined daily doses, DDDs）作為模型的結(jié)局變量。DDDs=總用藥量/限定日劑量（defined daily dose, DDD），反映藥品的使用量；DDDc=該藥年總用藥金額/該藥DDDs，反映藥品價(jià)格。藥品的DDD值來(lái)源于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）[15]，并由CMEI邀請(qǐng)臨床藥學(xué)專家進(jìn)行核對(duì)。

1.4.2政策干預(yù)點(diǎn)的選取分別選取吉非替尼和奧希替尼納入研究，使用間斷時(shí)間序列模型分別評(píng)估集中帶量采購(gòu)和醫(yī)保談判政策對(duì)其DDDc、DDDs和采購(gòu)金額的影響。吉非替尼參與集中帶量采購(gòu)的政策執(zhí)行時(shí)間是2019年3月底，考慮到政策滯后的影響[16]，選取2019年第二季度作為干預(yù)點(diǎn)，模型的觀測(cè)期為2017年第一季度至2021年第四季度。奧希替尼參與醫(yī)保談判的時(shí)間是2018年10月，同樣考慮政策滯后的影響，選取2019年第一季度作為干預(yù)點(diǎn)。此外，由于奧希替尼于2017年3月才在國(guó)內(nèi)上市，所以模型的觀測(cè)期為2017年第二季度至2021年第四季度。

2 結(jié)果

2.1 集中帶量采購(gòu)政策對(duì)吉非替尼的影響

集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前，吉非替尼的DDDc呈下降趨勢(shì)（β1=-4.784，P＜0.05）。集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施時(shí)，吉非替尼的DDDc顯著下降85.173元（β2=-85.173，P＜0.001）。此外，集中帶量采購(gòu)政策改變了吉非替尼DDDc的變化趨勢(shì)，與集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前相比，集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施后，吉非替尼的DDDc下降趨勢(shì)增大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β3=-1.829，P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)圖1，模型參數(shù)結(jié)果見(jiàn)表2。

圖1 集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前后吉非替尼DDDc的變化

表2 吉非替尼DDDc的ITSA結(jié)果

集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前，吉非替尼的DDDs呈上升趨勢(shì)（β1=4.017，P＜0.01）。集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施時(shí)，吉非替尼的DDDs顯著增加22.61萬(wàn)（β2=22.610，P＜0.01）。此外，集中帶量采購(gòu)政策改變了吉非替尼的DDDs變化趨勢(shì)，與集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前相比，集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施后，吉非替尼的DDDs呈下降趨勢(shì)（β3=-6.590，P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)圖2，模型參數(shù)結(jié)果見(jiàn)表2。

圖2 集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前后吉非替尼DDDs的變化

集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前，吉非替尼的采購(gòu)金額呈上升趨勢(shì)（β1=588.55，P＜0.001）。集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施時(shí)，吉非替尼的采購(gòu)金額顯著升高2 920.81萬(wàn)元（β2=-2 920.81，P＜0.001）。此外，集中帶量采購(gòu)政策改變了吉非替尼采購(gòu)金額的變化趨勢(shì)，與集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前相比，集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施后，吉非替尼的采購(gòu)金額呈顯著下降趨勢(shì)（β3=-1119.95，P＜0.001）。結(jié)果見(jiàn)圖3，模型參數(shù)結(jié)果見(jiàn)表2。

圖3 集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施前后吉非替尼采購(gòu)金額的變化

2.2 醫(yī)保談判政策對(duì)奧希替尼的影響

醫(yī)保談判政策實(shí)施前，奧希替尼的DDDc呈上升趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β1=6.239，P＞0.05）。醫(yī)保談判政策實(shí)施時(shí)，奧希替尼的DDDc顯著下降1 205.926元（β2=-1 205.926，P＜0.001）。此外，醫(yī)保談判政策改變了奧希替尼DDDc的變化趨勢(shì)，與醫(yī)保談判政策實(shí)施前相比，醫(yī)保談判政策實(shí)施后，奧希替尼的DDDc呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β3=-36.934，P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)圖4，模型參數(shù)結(jié)果見(jiàn)表3。

圖4 醫(yī)保談判政策實(shí)施前后奧希替尼DDDc的變化

表3 奧希替尼DDDc的ITSA結(jié)果

醫(yī)保談判政策實(shí)施前，奧希替尼的DDDs呈上升趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β1=0.219 5，P＞0.05）。醫(yī)保談判政策實(shí)施時(shí)，奧希替尼的DDDs上升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β2=1.887 1，P＞0.05）。此外，醫(yī)保談判政策改變了奧希替尼DDDs的變化趨勢(shì)，與醫(yī)保談判政策實(shí)施前相比，醫(yī)保談判政策實(shí)施后，奧希替尼DDDs的上升趨勢(shì)增大（β3=11.441 0，P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)圖5，模型參數(shù)結(jié)果見(jiàn)表3。

圖5 醫(yī)保談判政策實(shí)施前后奧希替尼DDDs的變化

醫(yī)保談判政策實(shí)施前，奧希替尼的采購(gòu)金額呈上升趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β1=1 005.9，P＞0.05）。醫(yī)保談判政策實(shí)施時(shí)，奧希替尼的采購(gòu)金額顯著上升（β2=8 170.1，P＜0.05）。此外，醫(yī)保談判政策改變了奧希替尼采購(gòu)金額的變化趨勢(shì)，與醫(yī)保談判政策實(shí)施前相比，醫(yī)保談判政策實(shí)施后，奧希替尼的采購(gòu)金額上升趨勢(shì)增大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β3=405.4，P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)圖6，模型參數(shù)結(jié)果見(jiàn)表3。

圖6 醫(yī)保談判政策實(shí)施前后奧希替尼采購(gòu)金額的變化

3 討論

3.1 集中帶量采購(gòu)降低了吉非替尼的價(jià)格和采購(gòu)金額，增加了使用量

研究結(jié)果表明，在集中帶量采購(gòu)政策實(shí)施時(shí)，吉非替尼的DDDc顯著下降，即藥品價(jià)格顯著下降，且從政策實(shí)施后價(jià)格的長(zhǎng)期變化趨勢(shì)來(lái)看，吉非替尼的價(jià)格也在不斷下降，這些變化將有助于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。采購(gòu)金額的顯著下降，則有助于節(jié)約醫(yī)院的采購(gòu)支出和醫(yī)保基金。此外，集中帶量采購(gòu)政策的實(shí)施顯著增加了吉非替尼的DDDs，出現(xiàn)了“量升價(jià)降”的現(xiàn)象。上述變化均符合集中帶量采購(gòu)政策“以量換價(jià)”的邏輯[17]。雖然集中帶量采購(gòu)政策使得吉非替尼在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)了“放量效應(yīng)”，但從政策實(shí)施后的長(zhǎng)期趨勢(shì)變化來(lái)看，吉非替尼的DDDs呈下降趨勢(shì)，所以，如何保障其長(zhǎng)期的放量和供應(yīng)值得醫(yī)保部門(mén)重點(diǎn)關(guān)注。

3.2 醫(yī)保談判降低了奧希替尼的價(jià)格，增加了使用量和采購(gòu)金額

研究結(jié)果表明，醫(yī)保談判政策實(shí)施時(shí)，奧希替尼的價(jià)格顯著下降，明顯減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，從政策實(shí)施后價(jià)格的長(zhǎng)期變化趨勢(shì)來(lái)看，奧希替尼的價(jià)格還在持續(xù)下降，這將進(jìn)一步提高患者的可負(fù)擔(dān)性。奧希替尼的采購(gòu)金額顯著上升，且醫(yī)保談判政策實(shí)施后奧希替尼的DDDs呈顯著上升趨勢(shì)，這些變化說(shuō)明奧希替尼在臨床的DDDs顯著上升，極大地滿足了患者的臨床用藥需求。

3.3 集中帶量采購(gòu)和醫(yī)保談判對(duì)EGFR-TKI藥品影響的異同點(diǎn)

從研究結(jié)果來(lái)看，集中帶量采購(gòu)與醫(yī)保談判政策對(duì)EGFR-TKI藥品的影響存在異同點(diǎn)。相同點(diǎn)在于集中帶量采購(gòu)與醫(yī)保談判政策均使得EGFR-TKI藥品的DDDc顯著下降，DDDs上升，即減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)滿足了其的臨床用藥需求。

不同點(diǎn)在于集中帶量采購(gòu)使得EGFR-TKI藥品的采購(gòu)金額顯著下降，而醫(yī)保談判使得EGFR-TKI藥品的采購(gòu)金額顯著上升，這種差異與政策和EGFR-TKI藥品本身的差異有關(guān)。1）藥品集中帶量采購(gòu)政策側(cè)重于控費(fèi)，而醫(yī)保談判政策側(cè)重于提高患者可及性；2）集中帶量采購(gòu)的對(duì)象是擁有仿制藥（或生物類似藥）的EGFR-TKI藥品，而參與醫(yī)保談判的EGFR-TKI藥品則是獨(dú)家品種，醫(yī)保談判后，EGFR-TKI藥品價(jià)格大幅度下降，且可以醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)，患者的可負(fù)擔(dān)性和可獲得性大幅度提升，臨床使用量顯著增加，所以其采購(gòu)金額也隨之顯著增加。

3.4 研究局限性

本研究存在以下局限性：1）樣本醫(yī)院代表性：研究選取的樣本均為三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，代表性有限。2）數(shù)據(jù)局限性：由于研究數(shù)據(jù)為季度數(shù)據(jù)，政策干預(yù)效果的評(píng)估結(jié)果可能和使用月度數(shù)據(jù)評(píng)估的結(jié)果存在差異，還需要進(jìn)一步使用月度數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。3）樣本局限性：本研究?jī)H納入了吉非替尼和奧希替尼作為案例進(jìn)行研究，并不能完全代表所有EGFR-TKI藥品受政策的影響。

對(duì)于集中帶量采購(gòu)的EGFR-TKI藥品，價(jià)格降低和使用量增加的政策效果已非常明顯，醫(yī)保部門(mén)應(yīng)該完善藥品質(zhì)量監(jiān)督體系以保證集中帶量采購(gòu)中標(biāo)的EGFR-TKI藥品質(zhì)量，完善集中帶量采購(gòu)藥品供應(yīng)保障體系，防止集中帶量采購(gòu)藥品出現(xiàn)短缺問(wèn)題。由于醫(yī)保談判會(huì)顯著降低EGFR-TKI藥品價(jià)格和增加采購(gòu)金額，醫(yī)保部門(mén)需要完善醫(yī)保談判藥品“雙通道”管理機(jī)制，以提高醫(yī)保談判EGFR-TKI藥品的可及性。此外，對(duì)于通過(guò)醫(yī)保談判的EGFR-TKI藥品，在考慮醫(yī)保基金承受能力的同時(shí)，醫(yī)保部門(mén)應(yīng)該加大監(jiān)管力度，警惕醫(yī)患共謀產(chǎn)生的道德風(fēng)險(xiǎn)[18]，以防止醫(yī)保基金的流失。