噬菌體臨床應用監管法規的現狀及展望

摘要：抗生素的廣泛使用使得耐藥和泛耐藥病原菌不斷涌現，對全球公共衛生造成了巨大威脅。目前，噬菌體治療已成為抗擊多重耐藥菌的重要手段之一，在歐美國家和中國已經進行了臨床應用。然而，中國目前尚未形成針對噬菌體治療的專項監管法規，研究者發起的臨床研究成為我國開展噬菌體治療的主要形式，這制約了我國噬菌體治療的進一步發展和廣泛應用，亟需在當前的藥品監管框架下，制定適當的噬菌體監管法規。因此，本文回顧了格魯吉亞、美國、英國、比利時和中國的噬菌體治療現狀和監管法規框架，旨在為噬菌體臨床治療的監管提供參考。完善的噬菌體臨床應用監管法規將極大促進噬菌體治療在中國的推廣和應用，也必將有效地遏制細菌耐藥危機，更好地維護人民群眾的生命健康安全。

關鍵詞：噬菌體治療；藥品立法監管；新藥申報；限制類醫療技術；噬菌體制劑生產

中圖分類號：R9 文獻標志碼：A

Current status and prospects of regulations for phage therapy

Jiang Xinyu1， Wu Nannan2，3， Lu Shuguang1， Zhu Tongyu3，4， and Le Shuai1

1 Department of Microbiology， College of Basic Medical Sciences， Key Laboratory of Microbial Engineering Under the Educational Committee in Chongqing， Army Medical University， Chongqing 400038; 2 CreatiPhage Biotechnology Co.， Ltd， Shanghai 201100;

3 Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai Institute of Phage， Fudan University， Shanghai 201508;

4 Shanghai Key Laboratory of Organ Transplantation， Zhongshan Hospital Fudan University， Shanghai 200030）

Abstract With the widespread use of antibiotics， more and more drug-resistant pathogens are constantly emerging， posing a huge threat to global public health security. Currently， bacteriophage （phage） therapy has become one of the most important approaches to combating multi-drug resistant bacteria and has been clinically applied in countries of Europe and America， and China. However， there is no special regulation for phage therapy in China， so the investigator-initiated trial has become the main form of phage therapy in China， which restricts the further development and widespread application of phage therapy. Establishing appropriate phage therapy regulations under the current drug regulatory framework is urgent. Therefore， this article first reviews the current situation and regulatory framework of bacteriophage therapy in Georgia， the United States， the United Kingdom， Belgium， and China， aiming to provide a reference for regulating bacteriophage clinical treatment. This article also proposes effective ways to develop bacteriophage therapy in China. Improvement of regulations for bacteriophage clinical application will greatly promote the application of phage therapy in China， effectively curb the crisis of bacterial resistance and better safeguard the health of the people.

Key words Phage therapy; Drug legislation and supervision; Register of new medicine; Restrictive medical techniques; Production of phage preparations

近年來，全球范圍內抗生素耐藥菌感染的發病率和死亡率加劇，給全球醫療系統帶來日益嚴峻的壓力[1]。然而，開發新的抗生素是一項耗費巨資的漫長過程，難以應對當前的耐藥菌危機，尋找新的、有效的抗菌治療途徑已成為共識[2]。噬菌體作為一種能裂解細菌的病毒，能有效地應對耐藥菌感染問題，噬菌體治療成為了一個備受關注的領域[3–5]。目前，越來越多的國家，如比利時、英國、美國、法國、德國、中國和格魯吉亞等，已經開展了噬菌體治療的臨床試驗，并取得了顯著的療效[6]。例如，針對各種多重耐藥菌感染的情況，包括骨髓炎[7-8]、肺炎[9-10]、泌尿道感染[11-12]和皮膚感染[13-14]等，已經有大量的噬菌體治療成功案例。一項研究對59篇噬菌體臨床治療的論文進行系統回顧，發現噬菌體治療的安全性較高，可有效治療耐藥菌感染，但是也需要通過更多高質量的臨床試驗進一步驗證其效果[15]。比利時布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫院的Pirnay團隊[16]總結了該院開展的100例噬菌體治療案例，發現個體化噬菌體治療對于嚴重耐藥菌感染患者十分有效，清除病原菌或顯著改善感染相關臨床癥狀的有效率達70%，且其安全性也得到驗證。根據目前臨床前研究和臨床試驗數據，美國抗菌素耐藥性領導小組認為，用噬菌體治療耐藥菌感染患者是可行的[17]。

盡管噬菌體治療備受關注，但其在臨床應用中受到監管法規的嚴格限制，暫未成為抗擊細菌感染的主流方法[18]。在現代醫藥監管框架下，藥物在臨床應用之前必須通過臨床前研究、臨床試驗、上市審批等審查流程來確認其安全性與有效性，流程嚴苛且費用很高。然而，噬菌體目前難以參考傳統的抗生素或疫苗的藥物申報路徑進行開發。第一，由于噬菌體具有高度宿主特異性，一株噬菌體僅能感染一個菌種的部分菌株[19]，而且細菌也容易對噬菌體產生耐受[20]。因此開展個體化的噬菌體治療通常需要種類繁多的噬菌體，不斷更新噬菌體雞尾酒的成分，才能應對細菌的變異[21–23]。為這些種類繁多、成分不固定的噬菌體全部開展藥物研究是異常困難的[24]。第二，天然噬菌體在自然環境中廣泛存在，難以受到專利保護[25]。因此，在法律、市場前景不明朗的情況下，傳統制藥行業不愿意投資，導致噬菌體藥物研發缺乏必要的資金支持[26]。目前歐美國家和中國監管部門均未批準噬菌體藥物上市銷售[27]，為應對耐藥菌危機，全球噬菌體治療大多采用個體化的治療策略：從患者感染部位分離細菌，再篩選能裂解該細菌的噬菌體，進行生產、質檢，最后給患者進行個體化的治療[28]。

盡管噬菌體治療在許多國家已經開始應用，但各國的治療策略和監管法規大相徑庭（表1）。本文對全球開展噬菌體治療的5個主要國家的應用現狀和監管法規進行綜述，并提出我國開展噬菌體治療的有效途徑，希望能促進噬菌體治療在我國的推廣和應用，有效地遏制細菌耐藥危機。

1 格魯吉亞等東歐國家的噬菌體治療

Eliava研究所是當時全球最大的噬菌體制劑研發和生產中心[29]，在二戰時期該研究所有1500多名工作人員，生產噬菌體用于治療平民和傷員的感染[30]。隨后，格魯吉亞和俄羅斯等國家一直將噬菌體治療沿用至今。噬菌體治療制劑在格魯吉亞和俄羅斯屬于藥品，并擁有國家藥典的注冊許可和相應的藥物生產質量管理規范（Good Manufacturing Practice of Medical Products， GMP）標準[31]。例如，在俄羅斯的藥典GPM.1.8.1.0002.15章節中已經收錄了治療用噬菌體的生產和儲存流程，Microgen等公司按照該要求進行噬菌體藥物的生產和銷售。

在格魯吉亞，感染患者可以去藥店或醫院購買不同形式的噬菌體雞尾酒制劑，如注射用液體、軟膏、沖洗液、栓劑等[31]。這些噬菌體雞尾酒制劑含有多種噬菌體，由于其宿主譜不一樣，復合的噬菌體雞尾酒制劑往往能夠涵蓋大多數菌株，有效滿足常規感染患者的治療需求[32-33]。通用噬菌體雞尾酒制劑治療無效的患者，可前往噬菌體治療中心進行個性化噬菌體治療，即根據患者的細菌進行噬菌體的針對性篩選與制備，最后用于該患者的治療[34]。格魯吉亞的Eliava研究所可以常規開展噬菌體治療，因此其噬菌體治療患者數量最多、治療經驗最為豐富，并有許多成功的案例[35]。除了治療本土患者，全球有不少耐藥菌感染的患者前往Eliava研究所進行噬菌體治療。治療費用除常規醫療收費之外，噬菌體篩選、治療需單獨收費，總計在數千至數萬美金不等[31]。

但是，格魯吉亞的噬菌體藥品沒有獲得歐美國家藥品監管機構的認可[36]。原因是多方面的，首先，由于早期進行噬菌體治療時，缺乏對噬菌體基因組學和生物學的基礎研究[37]，臨床試驗的設計和記錄不規范，試驗的數據結果不被歐美監管機構認可[38]。另外，格魯吉亞的噬菌體制劑沒有重新按照現代醫學藥物申報流程進行臨床試驗，噬菌體生產流程也不符合現代醫藥產品GMP標準[39]。因此，噬菌體藥物雖然可以在格魯吉亞使用，但是無法出口到其他國家[31]。為此，Eliava研究所正在籌備建設符合國際標準的GMP生產設施，并與國際機構合作開展基于循證醫學的多中心噬菌體治療臨床試驗，這些措施將為規范和推廣噬菌體治療產生積極影響[29]。

2 美國的噬菌體治療應用現狀

2016年，為救治一位嚴重耐藥鮑曼不動桿菌感染的患者，美國醫生通過向美國FDA提交緊急使用研究性新藥申請（Emergency Use of IND， eIND），開展了美國近年來的第一次噬菌體治療[23]。這一案例引起了全球科研工作者對于噬菌體治療的興趣，也受到了美國FDA（Food and Drug Administration）的高度關注，FDA多次召開專題會議，進一步研究噬菌體治療的監管方案，以更好地對其推廣應用。

FDA明確指出，醫用噬菌體需要按藥物進行監管，必須像其他藥物一樣進行GMP生產、臨床前研究和臨床試驗，通過上市審批后才能大規模應用于臨床[27]。因此，目前美國主要通過試驗性新藥（Investigational New Drug， IND）的途徑開展噬菌體治療臨床試驗[17]。IND必須先獲得FDA審核認可、倫理審查委員會（Institutional Review Boards， IRB）批準以及患者知情同意之后才能應用，從而充分保證了參與臨床試驗的受試者的權利、安全和利益。在使用噬菌體制劑開展臨床試驗之前，研究人員或臨床醫生需要先向FDA下屬的生物制劑評估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research， CBER）提交IND申請。IND申請應包含3大部分信息：①有關臨床試驗治療方案的藥理學和毒理學研究數據；②噬菌體制劑的活性成分、質量信息以及生產商相關信息；③研究者信息和臨床治療的詳細方案。這些信息必須充分保證噬菌體制劑的質量、安全性和有效性。FDA收到IND申請后將在30 d內審查并給予書面答復。隨后，臨床試驗將持續接受倫理審查委員會（Institutional Review Boards， IRB）的調查，并定期提交調查報告[40]。目前，美國已有不少噬菌體公司通過投資或上市融資的手段獲得大量資金，正積極開展臨床試驗，符合相關入組條件的細菌感染患者可以加入臨床試驗并接受噬菌體治療[41-42]。

此外，針對不符合入組臨床試驗條件的患者，醫生可選擇向美國FDA提交緊急使用研究性新藥申請（Emergency Use of IND， eIND）[23] 。美國聯邦法規21 CFR 56.102（d）將可以使用此豁免情況的患者定義為“嚴重衰弱”或者“危及生命的疾病”，在該情形下，醫生將在IRB審批前，為患者實施緊急臨床干預。另外，依據美國聯邦法規21 CFR 56.104的規定，對受試者緊急使用試驗性藥物，需要獲得受試者或其合法代表的知情同意，并在5個工作日內向IRB報告，并且后續繼續使用試驗性藥物仍需接受IRB審查。eIND制度提高了噬菌體治療的靈活性，但由于流程還是過于復雜，實際應用并不普遍[43]。

總體而言，美國雖然沒有批準噬菌體治療藥物，但是FDA高度關注噬菌體治療的進展，將噬菌體治療視為應對耐藥危機的重要措施之一[44]。FDA一方面為嚴重耐藥菌感染患者提供了緊急使用噬菌體治療的途徑；另一方面，提出需要開發噬菌體安全性和有效性的動物評估模型，收集更多的隨機對照臨床試驗數據，扎實推進噬菌體藥物的研發[45-46]。

3 比利時的噬菌體治療應用現狀

比利時是最早開始噬菌體治療的歐盟國家，如今正在積極推進歐盟噬菌體治療的監管立法。在歐盟，歐洲議會和理事會（European-Community）負責制定和修改藥物法規；歐洲藥品質量監管局（European Directorate for the Quality of Medicines， EDQM）發布藥品質量標準，規范GMP；歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）則負責依據以上指令進行新藥研發上市審批和監管。2011年，歐洲藥品管理局認為，噬菌體制劑需按《歐洲議會和理事會就共同體法典中人用藥品的2001/83/EC指令要求》（簡稱2001/83/EC指令）進行監管，將噬菌體列為生物制品[25，38]。因此噬菌體制劑只有在通過GMP審查、臨床前數據審查和臨床試驗，證明其質量、安全性和有效性后，才能獲得上市許可并按照GMP生產，廣泛應用于臨床[16]。但是，2001/83/EC指令中沒有描述任何噬菌體治療相關的監管框架[26，47]。

在比利時，聯邦藥品和保健產品局（The Belgium Federal Agency for Medicinal and Health Products， FAMHP）負責人類醫藥產品的監管事務，涉及臨床試驗、制藥監管等領域。FAMHP認為，歐洲法律對噬菌體治療缺乏具體規定，需要通過為比利時的噬菌體治療設立專門的監管框架，保證其“能在確保安全性的情況下得以開展”[48]。2016年10月，FAMHP參照2001/83/EC指令的條款3.1中關于制劑的豁免條件（醫生根據個體患者的情況開具的、在藥房制備的、僅用于治療單個患者的藥品不受指令限制）[49]，制定了比利時的地方制劑（magistral formulations）監管框架[50]。通過將個體化治療用的噬菌體制劑定義為“地方制劑中的活性藥物成分”而不是一種藥物，靈活地避開了歐洲藥品管理局藥品審批流程[51]，從而確保噬菌體制劑能夠用于耐藥菌感染患者的個體化救治[52]。此外，為了規范地方制劑成分的安全有效性，FAMHP還為噬菌體活性藥物成分（phage Active Pharmaceutical Ingredient， pAPI）制訂了生產和質檢標準[48]，并希望這一標準最終能納入《歐洲藥典》。

隨后，比利時進一步完善了噬菌體治療和地方制劑生產相關流程[53，54]，具體如下：①噬菌體治療協調小組會對患者的病史和治療方案進行評估，決定是否進行噬菌體治療。②在需要進行噬菌體治療的情況下，醫生開出噬菌體治療處方，授權的實驗室機構分離患者感染病灶的致病菌株，從噬菌體庫中篩選能裂解該菌株的噬菌體，并按pAPI生產要求制備噬菌體制劑。③噬菌體制劑交給第三方機構（比利時國家藥物控制參考實驗室Sciensano）進行質檢[48]，將質檢合格的噬菌體制劑交付給藥房的藥劑師。④藥劑師根據醫生開具的處方，結合噬菌體裂解效果，為患者制定個性化的雞尾酒制劑。最后，臨床醫生會根據患者癥狀和噬菌體治療效果，選擇最佳的治療方案。比利時的“噬菌體活性藥物成分”監管制度在保障藥物安全性、有效性和合理使用的前提下，促進了噬菌體個體化治療的開展。

比利時阿斯特麗德女王軍事醫院在噬菌體治療、建立地方制劑監管框架中發揮了重要的推動作用[55]。2007年，阿斯特麗德女王軍事醫院依據《赫爾辛基宣言》第37條關于同情性治療原則開展噬菌體治療，成為比利時第一個進行噬菌體治療的醫院[54]。但是由于監管層面的壓力和公眾了解不足，進行噬菌體治療的案例數較少。直到2016年，阿斯特麗德女王軍事醫院（QAMH）與FAMHP共同商議，建立了地方制劑監管框架，在這之后開展噬菌體治療的例數逐漸增多[54]。為了更便捷地服務于患者，比利時也計劃開發固定的噬菌體雞尾酒制劑[52]。

對于噬菌體治療，阿斯特麗德女王軍事醫院的專家提出了“噬菌體并非萬能”的觀點[54]。受制于噬菌體感染宿主的特異性、患者感染菌株的異質性等多重實際問題[56–58]，要廣泛應用噬菌體治療，仍需克服眾多挑戰。在未來，比利時一方面計劃開發固定的噬菌體雞尾酒制劑，以便能更加廣泛、便捷地服務于患者；另一方面呼吁歐盟能參照先進治療藥品（Advanced Therapy Medicinal Products， ATMP）的醫院豁免制度，為噬菌體治療制定專門的監管方案[48]。

在比利時等國的建議下，2021年6月，歐洲藥典委員會（EPC）同意制定一個新的通用章節（general chapter）：人用和獸用噬菌體治療活性物質和藥品（5.31）[48]。目前，該通用章節的草案正在征詢意見（截止到2023年6月底）。如正式批準，這將是噬菌體治療活性物質和藥品首次被寫入歐洲藥典，且同時適用于人用和獸用藥物，將為學術界和產業界開發噬菌體藥物提供一個基本的指南。需要指出的是，通用章節還不具有法律約束力，需要經過一段時間的臨床實踐，最后以噬菌體專論（specific phage monograph）的形式納入《歐洲藥典》之后才具備法律約束力。

4 英國的噬菌體治療應用現狀

英國在噬菌體治療方面起步較晚，目前治療案例不多。2023年2月8日，英國科學技術委員會組織噬菌體專家、臨床醫生、藥企和英國國民健康服務局官員，召開了第一次噬菌體治療專題研討會。委員會通過討論認為，在英國大規模開展噬菌體治療缺乏安全性和有效性的證據，缺乏特定的監管框架，缺乏噬菌體生產設施和資金[59]。英國藥品和保健產品監管局負責監管英國的藥品、醫療器械。經該局“同情性使用”批準后，未經過正式批準的臨床試驗藥物可以應用于常規方法無法治療的患者[60]。因此，可以對抗生素無法治療的耐藥菌感染患者進行同情性的噬菌體治療。目前，英國將噬菌體制劑列為未經許可藥物（unlicensed medicine）[61]，監管機構要求它們在英國境內的生產必須遵循GMP原則，但是英國沒有噬菌體GMP生產設施，且GMP流程非常耗時與昂貴[59]。另外，來自英國之外的、非GMP條件下生產的噬菌體制劑可以在英國通過同情用藥制度使用[59]。由于英國沒有噬菌體GMP設施，醫生在獲得同情性使用噬菌體的批準之后，往往通過持有藥品進口許可證的機構從國外進口噬菌體制品，再用于臨床。但是，進口噬菌體制劑受制于復雜的進口流程，整個過程包括藥物進口授權、資格認證等等。如此繁雜的監管流程保證了進口后用于臨床試驗的噬菌體制劑的安全性和有效性，但也阻礙了噬菌體治療的高效開展。

目前，英國噬菌體治療機構的短期目標是完善噬菌體制劑生產標準，建設噬菌體生產所需的基礎設施如噬菌體庫，構建完整的噬菌體生產和監管鏈，進一步促進噬菌體治療的應用。未來則需要英國政府制定或改進噬菌體治療相關政策[61]。

5 中國噬菌體治療應用現狀

我國的噬菌體治療研究處于起步階段。在1958年，我國科學家成功使用噬菌體治療燒傷感染患者[62]。之后一直沒有噬菌體治療的公開報道。直到2018年，上海噬菌體與耐藥研究所才開始了我國倫理審批框架下的第一個研究者發起的噬菌體治療臨床試驗（investigator initiated trial， IIT），截至2022年底已經用噬菌體治療了近百例感染患者，超過70%的受試者達到病原菌被清除或感染癥狀顯著緩解的有效性指標。

迄今為止，我國的噬菌體治療均屬于IIT，尚未有企業獲批在我國開展藥企發起的臨床試驗（Industry Sponsored Trial， IST）。IIT是依據國家衛生健康委發布的《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法》而開展的。該辦法明確指出：IIT是指醫療衛生機構開展的，以個體或群體（包括醫療健康信息）為研究對象，不以藥品醫療器械（含體外診斷試劑）等產品注冊為目的，研究疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等的活動。IIT可涵蓋新藥上市審批（New Drug Application， NDA）未覆蓋的領域，例如罕見病、全新的治療方案以及尚未達成治療共識的方案等領域[63]。因此，噬菌體治療可通過IIT進行申報后，在符合條件的醫療機構開展。但是，由于IIT的小規模、探索性特點，導致很多感染患者無法入組臨床試驗并接受治療。

目前，我國并無噬菌體治療或技術的專項監管法規，也沒有批準任何噬菌體藥物。依據我國現有法規，噬菌體治療可通過兩條路徑進行申報。首先，噬菌體固定配方藥物可向國家藥品監督管理局提交IND申請，按新藥審批流程開展。考慮到噬菌體治療的特殊性，可參照疫苗、中和抗體、溶瘤病毒等提出新藥申請，但是成本高昂，且耗時較長。其次，噬菌體治療技術可通過醫療機構向省級衛生健康委員會提交“限制類醫療技術”申請。噬菌體治療限制類醫療技術可按照《國家限制類技術目錄和臨床應用管理規范》和《醫療技術臨床應用管理辦法》的要求進行申報，由省級衛生健康委審批[64]。噬菌體治療技術是個體化治療的有效策略，可參考菌群移植技術管理規范進行申報，由醫療機構向省級衛生健康委員會申請后開展。此外，醫療機構中藥制劑與西藥的審批流程截然不同，《中醫藥法》規定：僅應用傳統工藝配制的醫療機構中藥制劑采用備案制，只要報省級藥品監管部門備案就可以配制和銷售[65]。噬菌體個體化治療亦可參照此類措施進行監管。目前，國內企業如創噬紀（上海）生物技術有限公司和靶抗生物醫藥科技股份有限公司等，正在籌備噬菌體或噬菌體編碼抗菌蛋白的新藥申報。復旦大學附屬中山醫院等醫療機構正在申報噬菌體治療限制類醫療技術。這兩類途徑的獲批將極大促進我國噬菌體治療的發展。

6 總結和展望

如今，嚴重耐藥菌對公眾健康構成巨大威脅[66]，作為對抗耐藥菌的重要補充手段之一[67]，噬菌體治療展現出了巨大的潛力，受到了人們的高度關注[43，68]。盡管噬菌體治療在格魯吉亞廣泛應用，并取得很好的治療效果，但其研究不符合現代醫學標準[26]。歐美和中國的監管法規中沒有噬菌體制劑的具體描述，仍需投入大量的資金和時間進行臨床試驗[69]，才能批準噬菌體藥物上市[27]。比利時的地方制劑監管框架取得了一些突破，促進了噬菌體治療的合法使用，但暫未納入歐盟的法規[26]。

目前，我國的噬菌體研究者和臨床醫生正在加強合作，建立全國性噬菌體治療合作機制，成立了中國微生物學會噬菌體技術專業委員會，以規范和有序推進噬菌體治療的臨床應用。同時，我國需要加強噬菌體的基礎研究，開展高質量的噬菌體治療臨床試驗，加強噬菌體相關產業的孵育，培養從事噬菌體基礎研究、臨床應用和產業開發的青年人才。我們呼吁國家相關機構制訂和完善的噬菌體相關醫藥產品或技術的監管法規，加大對噬菌體研究和產業化的扶持力度。噬菌體治療將成為我國乃至全球遏制病原菌耐藥危機的重要突破口。

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