基于國家專利數據庫的中藥復方外治濕疹用藥規律研究

摘要：目的 分析外治濕疹的中藥復方專利用藥規律，為中藥新藥的研發提供參考。方法 檢索數據庫建庫至2022年4月10日國家知識產權局專利數據庫中關于外治濕疹的中藥復方專利，錄入Excel 2019進行選錄，借助SPSS Modeler 18.0 軟件、SPSS Statistics 25.0 軟件進行可視化分析、關聯規則分析、聚類分析和關聯規則網狀圖展示。結果 通過篩選共納入中藥復方專利142項，涉及中藥445味。單味中藥苦參71次（50.00%）、黃柏53次（37.32%）、蛇床子51次（35.92%）為出現頻率最高的前三味中藥。中藥功效以清熱藥、祛風濕藥、活血化瘀藥為主。藥性以平、寒、溫為主，藥味以苦味、辛味、甘味為主，主要歸屬于肝、肺、胃經。高置信度關聯規則有“苦參-地膚子，白鮮皮、苦參-黃柏，白鮮皮、苦參-百部”等。聚類分析得到7類“蒼術、牡丹皮、地膚子”、“防風、白芷、紫草”等。結論 中藥復方專利外治濕疹有規律可循，以清熱除濕、祛風止癢為基本原則，符合中醫藥治療濕疹的理論基礎。

關鍵詞：濕疹；中藥復方專利；外治法；藥物規律

中圖分類號：R758.23"" 文獻標志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2024）02-0064-07

Study on the Medication Rules of Chinese Herbal Compound for External Treatmentof Eczema Based on National Patent Database

XIAO Xiao-yue1， LIU Fang-rong1， LIU Zhao-sheng2， PENG Li-li1， XU Cui-ping1， YUE Yang1

（1. Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China;2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410007， China）

【Abstract】Objective： To analyze the patent medication rules of Chinese herbal compound for external treatment of eczema and to provide reference for the research and development of new Chinese medicine. Methods： The Chinese herbal compound patents on the external treatment of eczema in the patent database of the State Intellectual Property Office until April 10， 2022 were searched and input into Excel 2019 for selection. SPSS Modeler 18.0 software and SPSS Statistics 25.0 software were used for visual analysis， association rule analysis， cluster analysis and association rule network diagram display. Results： A total of 142 Chinese herbal compound patents were included through screening， involving 445 herbal flavors. Single Sophorae 71 times （50.00%）， Phelloderma 53 times （37.32%） and Fructus cnidii 51 times （35.92%） were the top three herbs with the highest frequency. The main effects of Chinese herbal compound were heat-clearing medicine， wind-dampness medicine and blood-activating medicine. The properties were mainly moderate， cold and warm， and the tastes were mainly bitter， pungent and sweet， which mainly belong to the liver， lung and stomach channels. The association rules with high confidence was “Sophorae-Kochiae， Dictamni， Sophorae-Phellodendri， Dictamn， Sophorae-Stemonae” and so on. The cluster analysis obtained 7 categories， such as “Atractylodes， Peony bark， Kochiae” “Sikeris， Angelica， Lithosermi” and so on. Conclusion： Chinese herbal compound patent for external treatment of eczema has rules to follow. The basic principles of clearing heat and removing dampness， dispelling wind and relieving itch are in line with the theoretical basis of TCM treatment of eczema.

【Key words】Eczema; Chinese Herbal Compound Patent; External Treatment; Medication Rule

濕疹（eczema）是皮膚科領域最常見的過敏性、炎癥性、變態反應性疾病之一，臨床表現為多形性、對稱性、滲出性的劇烈瘙癢皮疹［1］。濕疹具有病程長、反復遷延不愈的特點，給患者帶來極大的精神壓力和心理負擔，既往研究表明濕疹發病與遺傳、免疫、環境和精神心理因素密切相關，是內外因共同作用的結果［2］。西醫治療有局部用藥和全身系統用藥兩類，臨床上多以抗組胺藥、免疫抑制劑、激素類藥物進行治療，旨在減輕臨床癥狀，控制病程進展。西醫治療對病情控制有一定療效，但這類藥物副作用較多，且不宜長期使用。有報道指出，包括中藥膏劑、中藥塌漬制劑在內的中醫藥外治法具有獨特的優勢，其療效肯定、直達病所、經濟方便，被廣泛應用于臨床治療濕疹［3］。臨床實際表明，較高的有效率和可重復性是外治濕疹中藥復方專利的特色，對中藥復方中的配伍關系進行挖掘，能夠為研究濕疹外用藥提供重要參考，具有顯著的臨床參考價值。本研究基于國家知識產權局專利數據庫，采用數據挖掘技術分析中藥復方外治濕疹的用藥規律，為臨床治療濕疹提供理論指導和用藥思路，以更好地提高濕疹外用藥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索方法 本研究數據來源于“國家知識產權局-中國專利公布公告”網站（http：//epub.cnipa.gov.cn/）。進入國家專利數據庫專利檢索及分析界面，運用高級檢索功能，同時選取“發明授權”“發明公布”兩項，檢索時間為數據庫建庫至2022年04月10日，制定檢索式為：“濕疹and中藥”“濕疹and中醫”“濕疹and中草藥”“濕瘡and中藥”“濕瘡and中醫”“濕瘡and中草藥”，整理初步檢索結果，對以上數據結果進行篩選、合并后得到最終檢索結果，以供進一步分析。

1.2 納入標準 （1）專利主要用于治療濕疹或濕疹性皮炎。（2）專利內容為中藥復方或單味中藥。（3）專利項目名稱未明確說明治療濕疹，但發明專利詳情頁中說明可治療濕疹。

1.3 排除標準 （1）食品、保健品、藥膳類專利。（2）專利中與西醫、針灸、口服藥等聯合運用者。（3）給藥途徑為內服型專利。（4）中藥提取物專利。（5）應用形式為中藥注射劑專利。（6）專利中無明確的藥物組成者。（7）在不同地區申請或多次申請的同族專利。

1.4 數據規范與錄入 藥物名稱規范使用第十版《中藥學》為標準［4］，結合2020年版《中華人民共和國藥典》、《中華本草》作為參考標準［5-6］，如“藿香”規范為“廣藿香”、“大楓子”規范為“大風子”、“川椒”規范為“花椒”、“蟲衣”規范為“蟬蛻”等。對入藥形式有異，但效果相近的同一藥物合并為同一記錄，如“艾草”“艾灰”“陳艾”合并為“艾葉”。藥物炮制方法不同但性能相近的藥物將原藥物錄入，如“炒荊芥”為“荊芥”，“炒黃芩”為“黃芩”，“炒黃連”為“黃連”。對中藥效果差異大或習慣分開用者則分別錄入，如“生地黃”和“熟地黃”，“炙甘草”和“生甘草”，“生姜”和“炮姜”。對所納入的中藥復方劑型制備工藝、中藥劑型（洗劑、膏劑、噴霧劑等）不同而藥物組成相同的專利只錄入一次。兩位研究者獨立錄入數據后校對，若有疑問由第三人參與評判。

1.5 統計學方法 應用Microsoft Excel 2019建立中藥復方數據庫，錄入專利中的中藥藥名、出現次數、藥性藥味、藥物分類等，其中藥物出現與否分別用1和0表示。統計單味中藥用藥頻數，并依據所有藥物出現次數劃分高頻中藥范圍，進一步分類分析其類別、性味。采用SPSS Statistic 25.0對高頻中藥進行R型聚類分析，繪制樹狀圖，其中具有強共變的藥物將被優先聚類。通過不同分類提取有共性的藥物，歸納聚類組合。采用SPSS Modeler 18.0軟件為數據挖掘工具分析高頻中藥關聯網絡，構建數據流進行可視化網絡展示。

2 結果

2.1 高頻藥物分析結果 經過篩選，共獲得專利180項，排除38項，最終納入142項，涉及445味中藥。用藥頻次共1567次，其中用藥頻次≥20次的藥物有14味，占前十位依次是苦參71次（50.00%）、黃柏53次（37.52%）、蛇床子51次（35.92%）、白鮮皮48次（33.80%）、地膚子39次（27.46%）、白礬28次（19.72%）、金銀花27次（19.01%）、防風26次（18.31%）、甘草26次（18.31%）、黃芩24次（16.90%）。見表1。

2.2 藥物歸類分析 參考第十版《中藥學》、《中華人民共和國藥典》、《中華本草》，對445味中藥功效進行分類。包含類型20種，出現頻次排前五的是清熱藥132次（29.66%），祛風濕藥48次（10.79%），活血化瘀藥45次（10.11%），補虛藥38次（8.54%），解表藥28次（6.29%）。見表2。

2.3 藥物屬性分析 《中藥學》、《中華人民共和國藥典》、《中華本草》為參考標準，對外治濕疹的中藥復方專利藥物屬性進行頻次統計。藥性統計顯示：所有藥物涉及9種藥性，以平106次（23.82％）、寒104次（23.37％）、溫101次（22.70％）為主，其次為涼56次（12.58％）、微寒45次（10.11％）。藥味統計顯示：所用中藥藥味共涉及微酸、微苦、酸、微甘、苦、淡、微甘、甘、微辛、辛、咸、澀11種，其中1味中藥可涉及多種藥性，藥味頻次累計670次，頻次由高到低排列位于前三的是苦213次（31.79%）、辛165次（24.63%）、甘151次（22.54%）。藥物歸經頻次累計1037次，涉及12個臟腑，以肝經為最，累計249次（24.01%），其次為肺經165次（15.91%）、胃經133次（12.83%）。藥物屬性分析結果見圖1～3。

2.4 藥物關聯規則 使用SPSS Modeler 18.0 軟件中Apriori算法，以R語言程序包“arules”進行計算，對中藥復方專利中使用頻次大于20的藥物進行關聯規則分析，設置最低支持度為10%，最小置信度為60%，最大前項數為2。根據Apriori算法，共生成145條藥物關聯規則，支持度在10.56%～19.72%之間，置信度在80.00%～90.91%之間。最終將支持度≥10%，置信度≥60%的規則視為強關聯，共收集到強關聯規則藥組10個，見表3。

對142項外治濕疹中藥復方專利的中藥進行復雜網絡分析，獲得高頻藥物關聯規則網絡可視化布局圖，通過線條粗細表示藥物配伍關系的強弱，線條粗則藥物之間的配伍關系越強。具體如圖4所示。

2.5 藥物聚類分析 采用SPSS Statistics 25.0對用藥頻數≥15的中藥運用R型聚類分析，具有相似功效的藥物共性優先聚為同一類，得到的橫向聚類圖結果見圖4。按距離≥18分組，可將其聚類分為7組，分別是：第1組：苦參、白鮮皮、土茯苓、黃柏、蛇床子、百部、五倍子、荊芥；第2組：蒼術、牡丹皮、地膚子；第3組：防風、白芷、紫草；第4組：黃芩；第5組：白礬、花椒、艾葉；第6組：天然冰片、黃連；第7組：金銀花、甘草。結果如圖5示。

3 討論

濕疹在中醫屬于“濕瘡”“浸淫瘡”“血風瘡”范疇，臨床表現以紅斑、丘疹、瘙癢難忍、抓后糜爛滲出為主要特點，最早記載于張仲景所著《金匱要略》［7］。濕疹的病因是稟賦不耐、后天飲食不節、或復感外邪等合而為病，是內、外因綜合所致。歷代醫家在臨床實踐中也提出了濕疹發病與脾關系密切，濕是重要的病理因素，但不同醫家對本病的認識各有側重點，古今醫家皆有獨到見解，通過數據挖掘的方法，從多角度闡明濕疹外用藥組方規律，對濕疹的診療有實際性臨床意義。

通過藥物頻次研究發現，在濕疹的中藥復方外用藥中，藥物功效以清熱燥濕、攻毒殺蟲止癢、清熱解毒、祛風利濕止癢和收濕斂瘡為主，體現了除濕止癢的治則。濕疹的發病與“風、濕、熱”密切相關，當內在稟賦不耐、脾失健運時，水液運行失常，一方面停聚于局部，浮溢于肌表，當復感風熱或濕熱之邪，則發水皰、滲出；另一方面局部水液阻礙氣機暢達，久而蘊熱，清代吳瑭認為：“熱之所過，其陰必傷，”熱邪內擾血分，郁結傷陰，故可見紅斑、皮膚灼熱、瘙癢脫屑。苦參、黃柏、白鮮皮、黃芩為清熱燥濕藥，通過現代藥理學研究發現以上藥物分別對毛癬菌、黃癬菌、白色念珠菌等皮膚真菌具有不同程度的抑制作用，其中頻次最高的苦參71次（50.00%）中主要成分苦參素可抑制P13K/AKT信號通路實現抗炎反應［8］。白礬、蛇床子均為攻毒殺蟲止癢要藥，其中白礬長于收澀濕爛滲水之皮膚創面，經藥理學研究表明，蛇床子提取物可通過抑制炎性介質和過敏性介質的釋放達到抗炎、抗過敏的作用［9］。金銀花擅于清熱解毒，善治熱毒瘡癰，其主要活性成分酚酸類成分具有抗菌、抗炎等藥理活性［10］。防風、荊芥為解表藥，可解表祛風散邪，防風中的色原酮、揮發油、香豆素和荊芥的揮發油及黃酮類化合物可起到抗炎、抗過敏作用［11-12］。天然冰片苦寒清熱，又可防腐生肌，現代研究發現冰片對感覺神經有一定的鎮痛作用［13］。蒼術長于祛濕，藥理學研究表明，蒼術主要活性成分烯炔類可阻斷MAPAs的氧化磷酸化作用及相關信號轉導通路從而達到抗炎作用［14］。五倍子為收澀藥，其沒食子酸成分可對蛋白質產生沉淀作用，進而形成被膜達到收斂創面的效果。甘草有調和百藥之功，隨各方配伍使用。由此可見，濕疹的外用藥治則以清熱止癢、祛風燥濕為主。

由藥物歸類分析可知，外治濕疹的中藥多為清熱藥和祛風濕藥，其中清熱藥可具體細分為清熱燥濕藥、清熱解毒藥、清熱涼血藥和清熱瀉火藥，說明在臨床中，濕疹的外治仍以清熱祛濕為主要治法，這與以往認知的“風、濕、熱邪為濕疹主要病因”具有一致性。除此之外，補虛藥、解表藥、利水滲濕藥、安神藥等也被應用到治療中，濕疹病程反復，纏綿難愈，日久易耗傷正氣，補虛藥補益氣血，有扶正以抗邪之效；解表藥藥性多為辛味，辛能發散，促邪氣從皮毛透達而出；利水滲水濕藥藥性多為平、藥味多為甘，可使濕熱之邪從小便出路；風、濕、熱浸淫肌膚瘙癢難耐，致夜寐不安，安神藥可助益睡眠。由此說明濕疹的臨床癥狀錯綜復雜，治療上需要具體辨證，兼顧癥狀，合理選擇用藥配伍，達到陰陽平衡的治本目的。

從藥物屬性分析來看，四氣以平性、寒性、溫性藥物為主，其次為涼性、微寒性藥物，平性藥物作用平和，多具有調和之功，而寒溫藥相配，能調和人體內陰陽以扶補正氣，祛邪外出，達到疾病向愈的目的。五味之中以苦味、辛味、甘味最多，苦味藥功效總結為泄火、燥濕、堅陰，辛味藥可發散邪氣、行氣活血，甘味藥能補益、和中，《素問·至真要論第七十四》言：“諸痛癢瘡，皆屬于心”，心屬火，外科瘡瘍疾病與心密不可分，心主神明，瘙癢甚則擾亂心神，苦味能順應心氣下降的特性，達到寒熱平調的目的，從而減輕癥狀；脾胃正常納運依賴于肝之疏泄作用，若肝疏泄機能紊亂，脾失健運，水濕運行失常，在肌膚表現為汁水浸淫，“辛甘發散為陽”，辛味藥和甘味藥在助陽化氣的同時使水濕得以運化。歸經統計發現肝、肺、胃、脾經為多，肝氣主臟腑氣機的正常運轉，肝失疏泄、肝風內動，風盛易成瘙癢；肺主皮毛，主宣發衛氣輸布，可輸精于肌膚腠理，亦主行水，影響水液代謝，治療上可通過肺的宣發功能加強水濕排出；《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證第一》指出：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，肝木橫逆，侵犯脾土，臨床上治療濕疹時，亦重視健脾扶正［15］。

關聯規則顯示各數據項間潛在關系，從此角度看，圖中10對藥對都有較高的置信度，外治濕疹的常用藥物組合為苦參-地膚子、白鮮皮，苦參、地膚子-白鮮皮，苦參、白鮮皮-黃柏，苦參、蒼術-白鮮皮，白鮮皮、地膚子-苦參，苦參、白鮮皮-蛇床子，苦參、蛇床子-黃柏，白鮮皮、蒼術-苦參，苦參、蒼術-黃柏，白鮮皮、地膚子-黃柏-苦參，涉及藥物與使用頻次最高的藥物具有一致性。濕疹證型劃分涉及風、濕、熱、瘀、毒、虛、寒要素，這些致病因素常常合而發病，可相兼為病，亦能相互轉換，以上藥物組合多為清熱燥濕藥與利水滲濕藥組合，清熱燥濕藥與清熱解毒藥組合，清熱解毒藥和利濕藥組合，其核心治法仍以祛濕為主，與古今醫家強調濕是重要的病理因素形成對應。

通過組間連接的聚類分析結果，得到7類常用藥物組合。第1類由苦參、白鮮皮、土茯苓、黃柏、蛇床子、百部、五倍子、荊芥構成，此類組合有清熱燥濕、祛風止癢、收斂除濕之功，適用于濕熱蘊膚，伴滲出較多者；第2類由蒼術、牡丹皮、地膚子構成，可用于血熱偏盛，瘙癢劇烈者；第3類由防風、白芷、紫草構成，此類藥物清熱祛風止癢，涼血活血，可用于皮疹暗紅、瘙癢劇烈者；第4組類為黃芩，黃芩清熱燥濕，可用于熱邪偏盛、紅斑明顯者；第5類由白礬、花椒、艾葉構成，此類藥物可用于皮損日久，肥厚脫屑者；第6類由天然冰片、黃連構成，可用于皮疹溫度升高、腫脹甚至疼痛者；第7類金銀花、甘草構成，二者合用有清熱解毒之功，可用于皮損紅斑、丘疹者。以上組方規律可供臨床辨治參考。藥物的網絡可視化布局圖主要圍繞苦參、地膚子、白鮮皮、蛇床子、黃柏等藥物展開關聯。

4 小結

本研究運用數據挖掘技術，總結得出國家專利數據庫中外治濕疹中藥復方專利的高頻藥物、用藥規律及核心組合具有一定規律可循，其中醫治則總體上以清熱除濕、祛風止癢為要，并輔以涼血活血、收斂除濕、解毒等法，為臨床合理用藥提供了客觀的理論依據和參考。但針對濕疹不同時期、不同好發特定部位的藥物配伍規律仍值得繼續挖掘［16］。由于中醫藥的復雜性、專利本身及數據挖掘技術的局限性，目前難以完全概括藥效關系。隨著科技不斷發展，后續對于外治濕疹的中藥新藥研發，可以現有用藥規律為基礎進行鉆研，進而達到更好的臨床療效。

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（收稿日期：2023-04-23）