妊娠期高血壓疾病孕早期風險因素的主成分、聚類及預測價值分析*

韋 唯,湯 晶,杜薇娜

1.黃石市第二醫院檢驗科,湖北黃石 435000;2.華中科技大學同濟醫學院武漢市中心醫院婦科,湖北武漢 430014

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是指妊娠20周后特有的以高血壓、水腫、蛋白尿等為主的一類產科常見危急重癥,可造成全身多器官損傷,HDCP占全世界孕產婦死亡原因的14%[1-2]。根據發病基礎的不同和臟器損害的程度,臨床上將HDCP分為妊娠高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓伴發子癇前期4類,其中妊娠高血壓、子癇前期為HDCP主要類型。妊娠期間高血壓的預防和治療非常重要,患有高血壓的孕婦可能會惡化為危及母體和胎兒生命的高血壓危象[3],有HDCP病史的女性將來患心血管疾病的風險也明顯增高[4]。

有研究顯示,大多數HDPC孕婦在發生高血壓前就可能存在母體血流動力學異常,表現為在妊娠早中期調節血管功能的循環血管生成蛋白異常[5-6]。因此,評估臨床特征、母體血流動力學等指標對HDCP的預測、鑒別、分類和治療均十分重要[7]。本研究對母體臨床特征、血流動力學和血管生成蛋白循環等HDCP發生的風險因素進行主成分、聚類及預測價值分析,以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年1-6月于華中科技大學同濟醫學院武漢市中心醫院(以下簡稱本院)行產前檢查、孕12～13周、血壓正常的單胎孕婦共252例作為研究對象,根據在妊娠期間新發高血壓的風險,分為觀察組(142例,新發高血壓風險較高)和對照組(110例,新發高血壓風險較低),研究期間觀察組失訪6例,對照組失訪7例,最終納入239例孕婦,其中觀察組136例,對照組103例。納入標準:觀察組為孕婦在妊娠期間發生新發高血壓的風險較高,孕12～13周的單胎妊娠,伴有以下至少兩種情況。(1)胎盤生長因子等胎盤生化異常;(2)胎盤形狀或質地異常,多普勒超聲回聲不均勻或伴有強回聲;(3)子宮動脈多普勒超聲異常,出現子宮動脈舒張早期切跡等病理波形;(4)臨床危險因素評分異常。

對照組為孕12～13周單胎妊娠孕婦,無臨床危險因素或胎兒異常。排除標準:(1)合并高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、免疫系統疾病等基礎疾病的孕婦;(2)子癇、慢性高血壓伴子癇前期、慢性高血壓的孕婦。本研究方案獲得本院醫學倫理委員會批準,所有患者簽署知情同意文件。

1.2方法

1.2.1資料收集 為每例研究對象建立個人檔案以記錄基本信息,測量身高和體重并計算體重指數(BMI)。分娩信息均通過電子病歷收集,包括分娩時的孕周、分娩方式、新生兒出生體重、胎盤病理報告和孕期子癇前期及妊娠高血壓的發生率。

1.2.2血流動力學評估 孕12～13周測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)。計算平均動脈壓(MAP),MAP=(SBP+2×DBP)/3。采用多普勒超聲無創心功能監測儀測量母體每搏輸出量(SV)和子宮動脈搏動指數(PI),計算心輸出量(CO)=SV×HR,總外周阻力(TPR)=MAP×80/CO,取連續3個心動周期求平均值[12]。

1.2.3循環血管生成蛋白特征分析 孕12～13周采集孕婦空腹靜脈血,采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測血液樣本中胎盤生長因子(PLGF)、可溶性內皮糖蛋白(s-Eng)、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)、髓過氧化物酶(MPO)和內皮素(ET)水平。

1.2.4HDCP的判斷 根據《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》,HDCP是指在妊娠20周后首次出現收縮壓>140 mmHg和(或)舒張壓>90 mmHg。子癇前期是指妊娠20周后,出現收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,伴有下列任意一項:尿蛋白定量≥0.3 g/24 h,或尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或隨機尿蛋白≥+;無蛋白尿,但伴有以下任何一種器官或系統受累:心、肺、肝、腎等重要器官,或血液系統、消化系統、神經系統的異常改變,胎盤-胎兒受累等。在妊娠34周前因子癇前期終止妊娠者定義為早發型子癇前期,大于34周分娩者定義為晚發型子癇前期[8-9]。

2 結 果

2.1人口統計學特征和生化指標水平比較 兩組孕婦的年齡、sFlt-1、MPO及ET差異均無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較,觀察組BMI、MAP、HR、TPR、PI和s-Eng升高,SV、CO、PLGF水平降低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組隊列的人口統計學特征和生化指標

2.2發生HDCP及妊娠結局比較 觀察組最終發展成HDCP的孕婦比例高于對照組(P<0.05),其中早發型子癇前期、晚發型子癇前期及妊娠高血壓的孕婦比例均高于對照組(P<0.05)。妊娠結局中,觀察組的剖宮產比例高于對照組(P<0.05),且新生兒出生體重低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦發生HDCP及妊娠結局比較[n(%)或

2.3主成分分析 本組樣本數據適合主成分分析(KMO值=0.818,Bartlett球形檢驗P<0.001,研究數據可以進行主成分分析)。當前隊列的主成分可以減少到3個占優勢的主成分,這3個主成分占被評估特征女性變異性的61%。第一主成分占總方差的35%。在評估的13個變量(年齡、BMI、MAP、HR、SV、CO、、TPR、PI、PLGF、sFlt-1、s-Eng、MPO、ET中,第一主成分的最大貢獻者是TPR(22%)、s-Eng(16%)和CO(12%),第二主成分占總方差的16%,最大貢獻者是BMI(33%)和MAP(19%),而第三主成分的主要貢獻者是MPO(18%)。

2.4聚類分析 根據聚類分析分組,低風險組127例(觀察組45例,對照組82例),中風險組81例(觀察組66例,對照組15例),高風險組31例(觀察組25例,對照組6例)。低風險組、中風險組和高風險組HDCP的發病率分別為5%(6/127)、30%(24/81)和98%(30/31)。各組間母體血流動力學特征(MAP、HR、SV、CO、TPR和PI)和循環血管生成蛋白特征(PlGF、s-Eng和sFlt-1)比較,差異有統計學意義(P<0.05),其中TPR、PIGF、MAP和s-Eng是差異最顯著的變量(P<0.001)。見圖1。

圖1 低、中、高血壓風險群的聚類分析

2.5孕早期篩查對高血壓發展的預測價值 建立廣義線性模型評估孕早期孕婦臨床、血流動力學和血管生成蛋白特征13個變量對HDCP發展的預測價值,預測HDCP發生效果最好的4個變量依次是TPR(AUC=0.96)、s-Eng(AUC=0.84)、MAP(AUC=0.92)及PLGF(AUC=0.89)。 見表4。

表4 各變量對HDCP的預測價值

3 討 論

HDCP嚴重影響母嬰健康,是孕產婦和圍生兒發病和死亡的主要原因之一。目前,HDCP病因和發病機制目前尚不明確,可能由孕婦、胎盤和胎兒多種因素共同作用而成。孕早期綜合評估產婦的臨床、血流動力學和胎盤等指標,對于預測、鑒別、分類和指導HDCP治療十分重要。在本研究中,確定了重要的血流動力學、臨床信息和循環蛋白變量,這些變量可以區分HDCP的低、中、高風險孕婦。本課題組對孕早期孕婦的表型特征進行了分析,這些孕婦在妊娠期間子癇前期和妊娠高血壓的發生率較高。最后,本研究擬定了孕早期評估的最重要的臨床心血管和循環蛋白特征,本研究顯示了TPR、PIGF、MAP、s-Eng預測妊娠高血壓發展的潛力。

傳統的多元回歸分析解釋變量時有可能出現多重共線性,而用主成分分析可以消除多重共線性[10]。聚類分析是把研究對象視作多維空間中的許多點,并合理地分成若干類,能客觀地反映這些變量或區域之間的內在組合關系,其優點是直觀,結論形式簡明[11]。在本研究中,這一隊列中的大部分變異由3個主要成分構成,從而確定了最相關的母體臨床、血流動力學和循環血管生成蛋白質參數。第一主成分主要由胎盤介導的高血壓臨床病例中的異常參數引起,包括TPR、s-Eng和CO和PLGF,第二主成分和第三主成分的主要貢獻者分別與母體臨床特征相關的高血壓發生途徑一致。這些發現強調了發展通路特異性抗高血壓治療方法的迫切需要。

本研究通過聚類分析發現,低風險組的特點是高容量、低阻力的血流動力學特征,循環中的血管生成蛋白和血壓正常,新生兒的出生體重正常,妊娠高血壓和子癇前期的發病率低(5%)。與低風險組相比,中風險組的特點是阻力更高,sFlt-1和血壓水平更高,新生兒的出生體重較低,妊娠高血壓和子癇前期的發病率為30%。高風險組表現出低容量、高阻力的血流動力學特征,同時具有較高的抗血管生成蛋白特征和較高的血壓水平,新生兒的出生體重較低,孕期高血壓發病率為98%。這一觀察結果提示心血管功能異常與胎盤疾病之間相互作用的重要性,胎盤疾病共同促成了妊娠高血壓。

妊娠中期的母體特征可用來預測妊娠高血壓的后續發展。本研究中,主成分分析確定了4個最重要的變量,這些變量將孕婦群組分為獨立的亞組。這與最近的一項研究相一致[12],該研究調查了患有高血壓、蛋白尿或子癇前期的臨床懷疑的孕產婦生化和生物物理心血管標志物,TPR、心臟指數和sFlt-1/PlGF被確定為妊娠高血壓和子癇前期的獨立預測因子。有研究表明,使用孕婦的血流動力學來預測患有子宮動脈多普勒雙側切口的孕婦子癇前期的發展[13-14],與本研究結果一致,TPR(AUC=0.96)被確定為孕產婦和胎兒并發癥的最佳獨立預測指標。

為妊娠高血壓開發有效的早期妊娠篩查程序是一項至關重要的臨床舉措[15]。非侵入性血流動力學監測可能是目前可用于篩查和管理妊娠高血壓的方法的寶貴補充[16]。這表明盡管需要進行大型篩查試驗以驗證當前發現的臨床效用,但綜合篩查方法可能優于局限在孕產婦臨床危險因素和胎盤功能的標準篩查工具。與標準治療相比,針對患有任何類型高血壓的孕婦進行血流動力學指導的降壓治療,可將重度產婦高血壓的發生率從18%降至3.5%[17-18]。從可行性的角度來看,目前可以使用商業無創血流動力學監測系統來方便、安全地監測孕婦的產婦血流動力學指標。這樣的設備在臨床上具有很大的實用性,使臨床醫生可以評估原本無法獲得的血流動力學信息,并以安全的方式在妊娠期間提供與高危孕婦的臨床護理直接相關的信息。

綜上所述,綜合評估妊娠中期的預后指標,包括血流動力學、胎盤和臨床特征,可能有助于準確地預測妊娠高血壓,從而制訂針對性的篩查方案及預防方案。這種方法可能優于目前僅評估產婦臨床危險因素和胎盤功能的標準,未來研究的重點應該是在大規模篩查試驗中驗證這些發現。