血藥濃度監(jiān)測在卡馬西平中毒老年癲癇患者診斷和治療中的臨床應(yīng)用*

項(xiàng) 瑾,曹國君,陸美娟

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 201907

癲癇是老年人群最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,老年人患病率為2%～5%,僅次于卒中和癡呆。老年癲癇中一部分為老年患者新發(fā)癲癇,一部分為慢性癲癇患者老齡化,由于其病因復(fù)雜,共患病發(fā)生率高,診斷和治療面臨諸多挑戰(zhàn)[1]。目前公認(rèn)的控制癲癇的主要措施仍以患者長期服用抗癲癇藥物(AEDs)為主。卡馬西平作為臨床常用的第1代AEDs,引發(fā)的藥物不良反應(yīng)一般與劑量、特異體質(zhì)、長期治療有關(guān),可表現(xiàn)為頭暈困倦、視物模糊、惡心、剝脫性皮炎、低鈉血癥、肝損傷等[2];藥物過量致毒性反應(yīng)多起因于該藥物的濫用或誤服,嚴(yán)重時(shí)可致死。本例慢性癲癇老齡化患者在卡馬西平正常用量下出現(xiàn)了神志不清、意識障礙、失語、癲癇反復(fù)發(fā)作等藥物過量毒性反應(yīng),且卡馬西平血藥濃度峰值極高,較為少見。現(xiàn)總結(jié)其診斷和治療過程,以期提高對AEDs治療藥物監(jiān)測重要性的認(rèn)知,特別是對于識別老年癲癇患者潛在藥物中毒風(fēng)險(xiǎn)具有一定的借鑒意義[3],為癲癇類藥物過量的診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,68歲,于2023年4月15日凌晨至本院寶山院區(qū)急救。入院時(shí)患者神志不清,精神萎靡。其家屬代訴2 d前患者出現(xiàn)頭暈不適、乏力且不能行走,伴有言語含糊,未予以處理;3 h前出現(xiàn)意識障礙、煩躁;期間有癲癇反復(fù)發(fā)作,意識喪失,口吐白沫。患者有癲癇病史50余年,此前長期口服卡馬西平(每次0.3 g,3次/天)、丙戊酸(每次0.5 g,2次/天)。否認(rèn)糖尿病、高血壓病史。入院查體:患者體溫36.4 ℃,呼吸18次/分鐘,脈搏66次/分鐘,血氧飽和度99%,血壓159/91 mmHg,格拉斯哥昏迷評分(GCS)10分,雙側(cè)瞳孔等大,對光反射敏感,兩肺呼吸音清,心律齊,未聞及雜音,腹軟,無肌抵抗,四肢肌力Ⅳ級,肌張力正常。

1.2實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 急查血常規(guī)顯示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)2.32×109/L(50.33%),高于正常參考范圍;血清學(xué)檢查顯示血氨、心肌標(biāo)志物、電解質(zhì)均正常,肝、腎功能指標(biāo)中除γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶211 U/L、尿素8.75 mmol/L高于參考范圍15～73 U/L、3.20～7.10 mmol/L外,其余均正常;血葡萄糖7.01 mmol/L,高于參考范圍4.10～5.90 mmol/L,血酮體陰性。急查患者AEDs血藥濃度顯示卡馬西平51.6 μg/mL、丙戊酸118.9 μg/mL,超過有效治療濃度范圍4.0～12.0 μg/mL、50.0～100.0 μg/mL,可產(chǎn)生毒性反應(yīng)。患者CT檢查結(jié)果顯示雙側(cè)側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)腔隙灶;腦萎縮;兩肺散在條索灶;兩肺上葉鈣化灶;兩肺下葉少許間質(zhì)性改變;冠狀動脈壁鈣化;左側(cè)第4前肋、第10后肋、右側(cè)第10、11后肋骨折;肝多發(fā)囊腫,左腎囊腫;肝、脾內(nèi)鈣化灶;左側(cè)腎上腺小鈣化;腹主動脈及其分支動脈壁少許鈣化;回盲部及乙狀結(jié)腸內(nèi)、直腸腔內(nèi)高密度,造影劑可能;前列腺鈣化。

1.3診斷和治療情況 依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果排除卒中可能,隨即給予吸氧、心電監(jiān)護(hù),開放靜脈通道,予以甲鈷胺、維生素B6、維生素C靜脈滴注。患者病情嚴(yán)重,且多處骨折,情況危急,其家屬放棄一切有創(chuàng)搶救。患者卡馬西平血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出有效治療濃度范圍,且患者神志不清、意識障礙,有癲癇反復(fù)發(fā)作,考慮為卡馬西平藥物過量。立即停用卡馬西平,丙戊酸劑量減半。繼續(xù)給予吸氧、補(bǔ)液利尿、對癥支持治療。持續(xù)支持治療后第3天患者卡馬西平血藥濃度降至34.8 μg/mL,神志逐漸清楚,GCS 12分。24 h后復(fù)查卡馬西平血藥濃度為21.6 μg/mL,體溫36.2 ℃,呼吸16次/分,脈搏76次/分,血氧飽和度100%,血壓129/75 mmHg。患者卡馬西平血藥濃度持續(xù)下降(圖1),且意識恢復(fù),生命體征平穩(wěn),補(bǔ)液利尿及對癥治療有效。7 d后復(fù)查卡馬西平血藥濃度為0.8 μg/mL。隨即調(diào)整AEDs為卡馬西平(每次0.2 g,3次/天)、丙戊酸(每次0.5 g,2次/天)。囑咐患者定期進(jìn)行治療藥物監(jiān)測并關(guān)注其神志變化。7 d后再次復(fù)查患者卡馬西平血藥濃度為7.9 μg/mL,未見患者再出現(xiàn)意識障礙及癲癇反復(fù)發(fā)作。整個(gè)病程中患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶始終處于較高水平,清蛋白水平下降,尿素水平升高,提示患者肝、腎功能可能受藥物持續(xù)作用影響而出現(xiàn)損傷。見表1。

表1 患者肝功能、腎功能檢測結(jié)果

圖1 患者卡馬西平、丙戊酸血藥濃度變化情況

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1文獻(xiàn)檢索 以“卡馬西平中毒”“卡馬西平過量”為檢索詞分別對中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫建庫至2023年發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索結(jié)果:共檢索到可用的中文文獻(xiàn)67篇,英文文獻(xiàn)147篇。

2.2致病因素 卡馬西平過量所致的毒性反應(yīng)在1967年被報(bào)道[4]。作為第1代AEDs,卡馬西平能通過阻滯各種興奮細(xì)胞膜的Na+通道,增強(qiáng)Na+通道的滅活能力,阻斷神經(jīng)介質(zhì)過度釋放,降低異常高頻放電頻率,具有較好的抗癲癇和抗驚厥作用[5]。卡馬西平與丙戊酸聯(lián)合使用可以有效改善患者癲癇癥狀、認(rèn)知功能和精神狀態(tài),并降低癲癇發(fā)作次數(shù)。卡馬西平初始劑量的半衰期為25～65 h,多次或持續(xù)給藥后降至12～17 h。治療的有效血藥濃度為4.0～12.0 μg/mL,一般認(rèn)為血藥濃度超過40.0 μg/mL時(shí)患者可出現(xiàn)明顯的中毒反應(yīng),超過50.0 μg/mL時(shí)可致患者死亡[6-8]。卡馬西平極易透過血腦屏障,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮作用[9]。在較低血藥濃度時(shí),潛在的毒性反應(yīng)已發(fā)生,且往往與癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸抑制和心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10-11]。卡馬西平是一種肝酶誘導(dǎo)藥物,通過誘導(dǎo)肝臟內(nèi)的細(xì)胞色素P450.3A4酶增加藥物的代謝,在體內(nèi)以一級動力學(xué)消除,作用功效和不良反應(yīng)可部分歸因于藥理活性代謝物卡馬西平-環(huán)氧化物,其藥物間相互作用風(fēng)險(xiǎn)高,可導(dǎo)致個(gè)體間用藥劑量-血漿濃度關(guān)系的巨大差異,并且影響心臟傳導(dǎo)、代謝、骨骼系統(tǒng),以及患者認(rèn)知、情緒等[3,12]。

2.3臨床診斷 卡馬西平服用過量致中毒的癥狀多樣,除血藥濃度升高外,臨床表現(xiàn)不具備典型特征,可累及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等,患者可能首先出現(xiàn)幻覺和昏迷,病程后期可能出現(xiàn)心動過緩、血壓過低、瞳孔擴(kuò)張、腸蠕動減緩和頻次異常增加的癲癇樣發(fā)作,甚至死亡[13]。SEYMOUR[14]報(bào)道的33例卡馬西平過量患者均存在不同程度的意識障礙,并且可能出現(xiàn)瞳孔放大、異常反射、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、癲癇樣發(fā)作、腦電圖異常等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn),同時(shí)肝臟酶學(xué)指標(biāo)水平可能升高。FISHER等[15]報(bào)道了1例卡馬西平過量致死的案例,患者為34歲男性,血藥濃度峰值為54.0 μg/mL,患者昏迷、瞳孔散大渾濁、血壓過低、心力衰竭、窒息,于入院第4天死亡。

2.4治療方法 目前卡馬西平藥物過量所致毒性反應(yīng)尚無特殊解毒藥物。臨床常用的治療方法為洗胃、使用活性炭、補(bǔ)液、利尿等促進(jìn)毒物排出及對癥支持治療。另有進(jìn)行持續(xù)血液透析、血液灌流有效清除過量藥物并救治成功的案例[16-17]。

3 討 論

3.1困難和挑戰(zhàn) 本例為老年患者,卡馬西平血藥濃度峰值為51.6 μg/mL,已超過藥物有效治療濃度范圍。患者出現(xiàn)神志不清、意識障礙、言語含糊,且伴有癲癇反復(fù)發(fā)作,肋骨骨折,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。及時(shí)補(bǔ)液利尿治療后監(jiān)測卡馬西平血藥濃度下降,第3天患者逐漸清醒,未進(jìn)一步出現(xiàn)昏迷、瞳孔擴(kuò)張等。老年患者在用藥時(shí)由于器官自身退化或某些疾病等原因,藥物在體內(nèi)變化受到一定影響,正常用法、用量下易發(fā)生毒性反應(yīng)[7]。老年人多重用藥時(shí)增加“處方瀑布”的風(fēng)險(xiǎn),即有多重用藥的老年人出現(xiàn)新發(fā)癥狀時(shí),沒有先排除藥物因素,而加用另一種新藥對癥治療;并且用藥的依從性降低,特別是對于視力差或認(rèn)知功能下降的老年人影響大[18]。在治療方面,對于老年患者,藥物中毒后進(jìn)行血液透析可能引起不同程度的營養(yǎng)不良、糖脂代謝紊亂等,從而加快患者動脈粥樣硬化速度,增加心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),需更謹(jǐn)慎[19]。

3.2展望 近年來,第1代AEDs已逐漸被第2代(左乙拉西坦等)和第3代AEDs(拉考沙胺等)所取代。第3代AEDs無明顯的蛋白酶誘導(dǎo)或抑制特性,具有更好的藥物代謝動力學(xué)特征,如加量速度更快、血漿蛋白結(jié)合率低、支持每天2次甚至1次給藥,從而可提高患者的依從性;輕、中度肝腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量;藥物間相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低,不良反應(yīng)也更少;具有新的抗癲癇機(jī)制及靜脈注射劑型不僅有利于需要緊急治療和吞咽困難的患者,而且還為合理的聯(lián)合用藥創(chuàng)造了新的選擇,將成為未來老年癲癇患者用藥的傾向選擇[12]。治療藥物濃度監(jiān)測利用現(xiàn)代化方法定量分析血液中藥物濃度,并利用藥物動力學(xué)原理和公式使給藥方案個(gè)體化,提高臨床用藥的有效性與安全性,在卡馬西平的治療中具有重要意義[20-21]。老年癲癇患者應(yīng)定期進(jìn)行治療藥物監(jiān)測以及時(shí)調(diào)整給藥劑量,識別潛在的中毒風(fēng)險(xiǎn)。

本案例提示,卡馬西平在正常用法、用量下仍有發(fā)生藥物過量毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),臨床表現(xiàn)不一,可能出現(xiàn)卡馬西平血藥濃度過高、肝腎功能受損、神志不清、意識障礙、言語含糊、癲癇反復(fù)發(fā)作、血壓升高等。老年癲癇患者可考慮使用較優(yōu)的第2、3代AEDs,從而規(guī)避第1代AEDs帶來的治療風(fēng)險(xiǎn)。對于同時(shí)使用多種AEDs的老年患者,將增加“處方瀑布”風(fēng)險(xiǎn),此時(shí)應(yīng)首先排除藥物因素的影響,謹(jǐn)慎診斷。重癥老年患者存在血液透析禁忌證時(shí),補(bǔ)液利尿治療可促使毒物排出,且患者依從性較好,可明顯改善其臨床癥狀。