基于Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)評(píng)價(jià)河北省多種慢性病共存老年心力衰竭住院患者的潛在不適當(dāng)用藥*

周曉輝,蔡 玥,趙 錦,郭珊珊,姚東桂,趙 靜,吳清華,王 娜,張 博,王淑梅

1.河北省滄州市人民醫(yī)院藥學(xué)部,河北滄州 061000;2.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部,河北石家莊 050051;3.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥學(xué)部,河北石家莊 050051;4.河北省滄州市中心醫(yī)院藥學(xué)部,河北滄州 061001;5.河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)六科,河北滄州 061001

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇,心血管系統(tǒng)疾病患病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。而心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)作為各種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段,被認(rèn)為是心血管疾病最后的戰(zhàn)場(chǎng),也是導(dǎo)致老年人死亡的主要原因之一[2]。目前,心衰的發(fā)病率逐年上升,患者的病死率和再入院率居高不下,給社會(huì)和公共衛(wèi)生資源帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[3]。近年來(lái),雖然心衰的藥物治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展[2],但老年心衰患者往往存在多種慢性病共存、多種藥物聯(lián)合使用的情況,并且老年患者病理、生理狀況較為復(fù)雜,極易出現(xiàn)潛在不適當(dāng)用藥(PIM)問(wèn)題[1]。PIM是指使用此類藥物的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)預(yù)期獲益的一類高風(fēng)險(xiǎn)藥物[4]。目前國(guó)際上廣泛應(yīng)用的老年人PIM篩選工具為美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)的Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)[5]和歐洲STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)[6]。我國(guó)通過(guò)借鑒Beers標(biāo)準(zhǔn)和STOPP/START標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合國(guó)情發(fā)布了《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》[4]。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)評(píng)價(jià)老年心衰住院患者PIM的研究尚不多見(jiàn)。因此,本研究基于Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)對(duì)河北省多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)2022年1月老年心衰住院患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析,并探討導(dǎo)致PIM發(fā)生的影響因素,以期為臨床治療心衰提供參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2022年1月隨機(jī)從河北省4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息系統(tǒng)中各抽取50例老年心衰住院患者的電子病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)住院時(shí)間為3～30 d;(3)出院診斷為心衰且合并其他慢性疾病;(4)1個(gè)月內(nèi)多次入院者,只納入最后一次入院數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)惡性腫瘤患者;(2)住院期間死亡的患者;(3)病歷資料不完整,特別是用藥信息缺失的患者;(4)住院期間未使用任何藥物的患者。最終納入135例符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者的電子病歷資料進(jìn)行研究。

1.2研究方法 將上述135例老年心衰住院患者的電子病歷資料整理并錄入自行設(shè)計(jì)的Excel調(diào)查表中,內(nèi)容包括患者基本信息(性別、年齡)、出院診斷、入院首次測(cè)得肝腎功能情況、住院期間藥物使用情況(排除注射劑溶媒、沖管液、中成藥物及外用制劑)、計(jì)算患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)。以Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)為依據(jù)對(duì)納入分析的患者住院期間用藥情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。若患者有1種及以上PIM,則判斷為PIM。本文按照美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)的Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)[5]評(píng)價(jià)了以下5項(xiàng)內(nèi)容:老年心衰住院患者PIM、老年心衰住院患者與疾病狀態(tài)相關(guān)的PIM、老年心衰住院患者應(yīng)慎用的藥物、老年心衰住院患者應(yīng)避免的藥物間相互作用、腎功能不全的老年心衰住院患者需避免或調(diào)整劑量的藥物。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析老年心衰住院患者發(fā)生PIM的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者基本情況 納入分析的135例患者中,男69例,女66例;年齡65～95歲,平均(85.20±5.43)歲,其中65～75歲8例,>75～84歲69例,≥85歲58例;罹患疾病種類2～26種,平均(10.95±5.66)種,>5種的105例;用藥種類7～35種,平均(16.30±5.50)種,使用藥物種類≥20種的33例。合并心房顫動(dòng)53例,合并冠心病30例,合并糖尿病32例,合并高血壓89例,合并心瓣膜病19例,存在腎功能不全12例,存在慢性阻塞性肺疾病11例,存在肝功能不全7例,存在擴(kuò)張型心肌病5例,存在睡眠障礙/失眠/焦慮8例。不同年齡、罹患疾病種類的老年心衰住院患者PIM發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);不同性別、用藥種類、GFR老年心衰住院患者的PIM發(fā)生率比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征老年心衰住院患者PIM發(fā)生情況比較[n(%),n=135]

2.2老年心衰住院患者PIM Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)評(píng)價(jià)結(jié)果及發(fā)生情況

2.2.1Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)評(píng)價(jià)結(jié)果 135例老年心衰住院患者中發(fā)生PIM的患者共97例,PIM發(fā)生率為71.85%。其中97例患者共發(fā)生PIM 243例次,其中發(fā)生1、2、3、4、≥5例次的患者分別為22、37、21、8、9例。243例次PIM共涉及52種藥物,其中53例次涉及本標(biāo)準(zhǔn)老年患者PIM列表中的藥物,26例次涉及老年患者疾病狀態(tài)下PIM列表中的藥物,117例次涉及老年患者應(yīng)慎用的藥物列表中的藥物,22例次涉及老年患者應(yīng)避免使用的藥物間相互作用列表中的藥物,25例次涉及根據(jù)老年患者腎功能應(yīng)避免或調(diào)整劑量的藥物列表中的藥物。PIM按發(fā)生頻率高低排序前3位依次為利尿劑(37.86%,92/243),螺內(nèi)酯(5.76%,14/243),苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥物(5.76%,14/243)。

2.2.2老年心衰住院患者PIM發(fā)生情況 38例患者存在53例次(21.81%,53/243)PIM,排名前3的藥物分別為苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥物(包括勞拉西泮、艾司唑侖、氯硝西泮、地西泮)、地高辛和抗精神病藥物(包括利培酮、奧氮平、氟哌噻噸美利曲辛、喹硫平),3類藥物分別占比為5.76%、3.29%、3.29%。見(jiàn)表2。

表2 老年心衰住院患者PIM發(fā)生情況

2.2.3老年心衰住院患者與疾病狀態(tài)相關(guān)PIM發(fā)生情況 24例患者存在26例次PIM,其中慢性腎臟病4期或以上階段(肌酐清除率<30 mL/min)患者使用非甾體抗炎藥物、心衰患者使用非甾體抗炎藥物、暈厥患者使用膽堿酯酶抑制劑的情況較多。見(jiàn)表3。

表3 老年心衰住院患者與疾病狀態(tài)相關(guān)PIM發(fā)生情況

2.2.4老年心衰住院患者應(yīng)慎用的藥物 86例患者存在117例次高風(fēng)險(xiǎn)用藥,其中老年住院患者使用利尿劑情況最多(92例次);其次為≥75歲的患者使用新型口服抗凝藥物利伐沙班(13例次)及達(dá)比加群(7例次)。見(jiàn)表4。

表4 老年心衰住院患者應(yīng)慎用的藥物

2.2.5老年心衰住院患者應(yīng)避免的藥物間相互作用 21例患者存在22例次藥物相互作用,其中老年住院患者聯(lián)合使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(RAS抑制劑)和保鉀利尿劑情況最多,共出現(xiàn)12例次。見(jiàn)表5。

表5 老年心衰住院患者應(yīng)避免的藥物間的相互作用

2.2.6腎功能不全的老年心衰住院患者需避免使用或調(diào)整劑量的藥物 22例腎功能不全患者存在25例次PIM情況,其中肌酐清除率<30 mL/min的老年住院患者使用螺內(nèi)酯的情況最多,共出現(xiàn)14例次。見(jiàn)表6。

表6 腎功能不全老年心衰住院患者需避免或調(diào)整劑量的藥物

2.3老年心衰住院患者發(fā)生PIM的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生PIM作為因變量(否=0,是=1),以性別(男=0,女=1)、用藥種類(≤10種=0,>10～19種=1,≥20種=2)、GFR[≥45 mL/(min·1.73 m2)=0,<45 mL/(min·1.73 m2)=1]作為自變量,采用多因素Logistic回歸分析老年心衰住院患者發(fā)生PIM的危險(xiǎn)因素,結(jié)果顯示,回歸方程的擬合度為83.2%,其中女性、用藥種類≥20種、GFR<45 mL/(min·1.73 m2)是老年心衰住院患者發(fā)生PIM的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 老年心衰住院患者發(fā)生PIM的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

3.1河北省老年心衰住院患者的多種慢性病共存及多重用藥情況 有文獻(xiàn)報(bào)道,老年心衰住院患者的常見(jiàn)病因?yàn)楦哐獕?57.2%)、冠心病(54.6%)、擴(kuò)張型心肌病(14.7%)、瓣膜病(9.2%);合并心腦血管病的排序依次為心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)(34.1%)、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(14.8%);合并非心腦血管病的排序依次為糖尿病(29.2%)、貧血(26.7%)、慢性腎臟病(11.1%)、慢性阻塞性肺疾病(7.6%),這些慢性病的存在與進(jìn)展也是導(dǎo)致心衰發(fā)生、發(fā)展的重要基礎(chǔ)與誘因[7]。本研究結(jié)果顯示,老年心衰住院患者罹患疾病種類為2～26種,平均(10.95±5.66)種,超過(guò)5種的105例,其中合并的常見(jiàn)慢性病包括高血壓89例、心房顫動(dòng)53例、糖尿病32例、冠心病30例、心瓣膜病19例、慢性阻塞性肺疾病11例、擴(kuò)張型心肌病5例,與文獻(xiàn)[2]、[8]、[9]中提及的病因及合并疾病基本一致。由于老年心衰住院患者常多種慢性病共存,所以多重用藥(同時(shí)使用≥5種藥物[10])現(xiàn)象也較為普遍。3項(xiàng)調(diào)查結(jié)果表明,我國(guó)需藥物治療的老年人平均用藥達(dá)9.1種;服用3種藥物的老年人比例高達(dá)50.00%,服用4～6種藥物的老年人比例高達(dá)25.00%;北京和安徽80歲以上老年人,多重用藥比例高達(dá)64.80%和82.40%[11-13]。本研究結(jié)果顯示,河北地區(qū)老年多種慢性病共存心衰住院患者用藥種類為7～35種,平均(16.30±5.50)種,多重用藥比例高達(dá)100%,高于上述文獻(xiàn)報(bào)道,且本研究入組患者中使用藥物種類超過(guò)20種的33例(24.44%)。由于老年心衰住院患者多種慢性病共存和多重用藥比例很大,且老年人各器官生理功能衰退,用藥后藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)較普通成年人群發(fā)生改變,會(huì)增加 PIM的問(wèn)題,更易發(fā)生藥物不良事件[11,14]。因此,如何發(fā)現(xiàn)并規(guī)避這些問(wèn)題,需要臨床醫(yī)生和臨床藥師解決。

3.2河北省老年心衰住院患者常見(jiàn)PIM發(fā)生情況及用藥分析 以Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)為代表的老年人PIM評(píng)估工具是規(guī)避老年多種慢性病共存多重用藥患者不合理用藥及藥物濫用,減少或防止藥物不良反應(yīng)發(fā)生的重要抓手[15]。Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)是美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)基于新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)2015版標(biāo)準(zhǔn)的再更新[16],是老年P(guān)IM評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的基石[17]。本研究基于此標(biāo)準(zhǔn),對(duì)河北省4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)老年心衰住院患者的用藥情況進(jìn)行評(píng)價(jià),共納入135例患者,其中97例患者發(fā)生PIM,發(fā)生率為71.85%,高于既往報(bào)道[17-20]?？紤]與本研究納入人群的多種慢性病共存患者比例大、用藥數(shù)目多,且高齡老人偏多及Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)較之前版本納入了更多PIM有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,老年心衰住院患者PIM按發(fā)生頻率高低排序前3位依次的是利尿劑(37.86%)、螺內(nèi)酯(5.76%)、苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥物(5.76%)。利尿劑因可能加重或引起抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征或低鈉血癥,被Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)列為老年人群應(yīng)慎用的藥物[5]。但心衰患者出現(xiàn)腎灌注和尿鈉排除減少、表皮生長(zhǎng)因子受體水平下降、水鈉潴留時(shí),利尿劑是充分促進(jìn)尿鈉排泄、消除水鈉潴留、有效緩解心衰患者水腫和呼吸困難癥狀、改善患者心功能和運(yùn)動(dòng)耐量的最有效藥物[9]。若利尿劑用量不足,會(huì)降低心衰患者對(duì)RAS抑制劑的反應(yīng),也可能使β受體阻滯劑的使用風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。本研究中,有92例老年心衰住院患者使用過(guò)利尿劑,使用方式包括靜脈、口服交替使用、不同種類利尿劑交替或聯(lián)合使用。由于老年心衰住院患者使用利尿劑的比例大,用藥時(shí)間長(zhǎng),藥物種類復(fù)雜,因此,如何在保證利尿效果的同時(shí)避免出現(xiàn)抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征等神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活、醫(yī)源性電解質(zhì)紊亂(低鈉、低鉀血癥等)、腎功能障礙等情況,需要臨床醫(yī)生和臨床藥師根據(jù)患者的利尿效果(尿量、體質(zhì)量、水腫及呼吸困難的改善情況)并結(jié)合血壓、電解質(zhì)、腎功能情況,個(gè)體化地選擇利尿劑的種類和調(diào)整用量。對(duì)低鈉血癥的心衰患者,可選擇托伐普坦利尿[9]。

螺內(nèi)酯是一種保鉀利尿劑,可防止患者出現(xiàn)血鉀紊亂,也能作為醛固酮受體拮抗劑起到防止心室重構(gòu),降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物“醛固酮逃逸”的發(fā)生,以及降低心衰患者病死率、心血管病死率、猝死和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的作用[21-22]。但螺內(nèi)酯與醛固酮化學(xué)結(jié)構(gòu)類似,是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,它作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管,阻斷Na+-K+和Na+-H+交換,增加Na+、Cl-和水的排泄,減少K+、Mg2+、H+的排泄,增加高鉀血癥的發(fā)生率,尤其是對(duì)高齡、腎功能不全、糖尿病、醫(yī)源性補(bǔ)鉀或與保鉀藥物(如ACEI)或其他藥物(如非甾體抗炎藥物)聯(lián)合使用的心衰患者[21-22]。因此,Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)指出對(duì)于腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)的老年患者應(yīng)避免使用螺內(nèi)酯[5]。本研究中,有14例次肌酐清除率<30 mL/min的老年心衰住院患者使用了螺內(nèi)酯,血鉀水平平均為(4.63±0.63)mmol/L,其中2例患者出現(xiàn)了高鉀血癥。因此,對(duì)于腎功能不全且聯(lián)合使用ACEI的老年心衰患者,使用螺內(nèi)酯時(shí)更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀。如肌酐>221 mmol/L或GFR<30 mL/(min·1.73 m2)、血鉀>5 mmol/L應(yīng)停用螺內(nèi)酯[8-9]。螺內(nèi)酯通常與排鉀利尿劑聯(lián)合使用以避免心衰患者出現(xiàn)高鉀血癥。

老年人的睡眠障礙常表現(xiàn)為入睡困難、睡眠表淺、早醒、多夢(mèng)等。有文獻(xiàn)報(bào)道60歲以上的住院老年人群中睡眠障礙的比例高達(dá)80%[23]。老年人睡眠障礙常使用苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥物[24],但易出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)模糊、認(rèn)知障礙、幻覺(jué)和呼吸抑制等情況,還可能引起肌張力下降,增加跌倒、骨折等意外傷害[25]。Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)指出,除癲癇發(fā)作障礙、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、苯二氮類藥物戒斷、乙醇戒斷、嚴(yán)重的廣泛性焦慮障礙和圍術(shù)期麻醉情況時(shí)老年患者可以使用苯二氮類藥物,其他情況建議避免使用苯二氮類和非苯二氮類藥物[5]。國(guó)內(nèi)相關(guān)指南不同于Beers標(biāo)準(zhǔn)(2019版),老年睡眠障礙的藥物治療推薦了非苯二氮類(右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦、扎來(lái)普隆)、褪黑素受體激動(dòng)劑(雷美替胺、阿戈美拉汀)、食欲素受體拮抗劑(蘇沃雷生)和小劑量多塞平[25]。本研究中,老年心衰住院患者苯二氮類相關(guān)PIM共發(fā)現(xiàn)14例次,涉及藥物包括勞拉西泮、艾司唑侖、氯硝西泮、地西泮;非苯二氮類藥物相關(guān)PIM共3例次,包括唑吡坦、右佐匹克隆。就目前河北省老年心衰住院患者鎮(zhèn)靜催眠藥物使用較多的情況,臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握鎮(zhèn)靜催眠藥物的適應(yīng)證,嚴(yán)禁不按照說(shuō)明書(shū)用藥;對(duì)于需長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥物的老年人應(yīng)從最低有效劑量開(kāi)始,把握按需、間斷、適量的原則,并密切監(jiān)護(hù)患者用藥后的反應(yīng);如必須使用苯二氮類藥物,建議避免使用長(zhǎng)半衰期藥物,盡量短期應(yīng)用(2～4周)[25]。

3.3PIM影響因素分析 對(duì)是否發(fā)生PIM進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、罹患疾病種類與PIM的發(fā)生無(wú)關(guān)(P>0.05)。不同性別PIM發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),女性是老年心衰住院患者發(fā)生PIM的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。不同用藥種類分組PIM發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),用藥種類≥20種是老年心衰住院患者發(fā)生PIM的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。不同GFR分組PIM發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),GFR<45 mL/(min·1.73 m2)是老年心衰住院患者發(fā)生PIM的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。老年心衰住院患者隨著患者用藥數(shù)量增多、GFR降低,PIM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加,且男性較女性PIM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,推測(cè)與入組女性患者應(yīng)用抗焦慮、抗抑郁、抗睡眠障礙藥物較多的情況有關(guān)。因此,對(duì)于合并患有多種疾病的老年心衰住院患者應(yīng)盡量減少藥物使用種類、根據(jù)肝腎功能優(yōu)化調(diào)整藥物治療方案,從而減少PIM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提高患者的用藥安全性。

綜上所述,河北地區(qū)多種慢性病共存老年心衰住院患者的PIM發(fā)生率較高,女性、用藥種類≥20種、GFR<45 mL/(min·1.73 m2)是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素?；贐eers標(biāo)準(zhǔn)(2019版)對(duì)河北地區(qū)多種慢性病共存老年心衰住院患者的PIM進(jìn)行調(diào)查,再結(jié)合各種疾病的診療指南,深入分析評(píng)價(jià)多種慢性病共存老年人的PIM問(wèn)題及其影響因素,對(duì)發(fā)現(xiàn)真實(shí)存在的老年人用藥風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題、促進(jìn)多種慢性病共存老年心衰住院人群的合理用藥具有現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義,也可為我國(guó)老年慢性病患者合理用藥現(xiàn)狀分析提供數(shù)據(jù)支持。