重離子相對生物效應的雙尺度模擬方法比較研究

胡子儀,邱 睿,*,陳宜正,胡安康,武 禎,張 輝,李君利

(1.清華大學 工程物理系,北京 100084;2.清華大學 粒子與輻射成像教育部重點實驗室,北京 100084;3.同方威視技術股份有限公司,北京 100084;4.斯坦福大學 放射腫瘤系,美國 斯坦福 94305)

放射治療是指利用光子、質子或重離子等射線照射腫瘤細胞,通過射線的生物物理作用達到殺傷腫瘤細胞的目的,是治療癌癥的重要手段。全世界約有2/3癌癥患者在治療中使用放射療法。相比于傳統光子放療,重離子放療具有更多優點[1]。物理方面,重離子的能量主要沉積在徑跡末端,呈布拉格峰形式,從而可在靶區沉積較多物理劑量的同時減少周邊正常組織的受照劑量;生物方面,由于重離子是高傳能線密度(linear energy transfer, LET)射線,因而在相同物理劑量下重離子相比光子具有更強的腫瘤殺傷效應。國內外開展重離子放療的時間較短,需借鑒已有的大量光子放療的經驗,因此引入相對生物效應(relative biological effectiveness, RBE)的概念。定義RBE為產生相同輻射生物效應時,光子與重離子物理劑量的比值[2]為RBE=DX/DC。重離子RBE受到射線種類和能量、劑量水平、細胞種類以及生物終點等因素的影響[3-4]。重離子臨床放療中,不僅需計算人體內的物理劑量分布,還需確定RBE的分布,最終根據RBE加權物理劑量設計治療計劃。因此,準確評估RBE對于重離子精準放療具有重要意義。

國內外已有較多針對重離子RBE的研究工作。早期的線性平方(LQ)模型基于雙重輻射作用理論,建立了光子照射下的離體細胞存活分數與輻射物理劑量的線性平方的關系[5-6]。通過經驗地擬合LQ模型的一次項系數α和二次項系數β與射線品質的關系,日本國立放射醫學研究所(NIRS)建立了針對重離子的LQ模型。但LQ模型基于大量實驗值的經驗擬合,難以解釋輻射生物效應的機理。NIRS進一步通過分析輻射生物效應機理,建立和求解微觀生物動力學方程,研發了微劑量動力學(MKM)模型[7-9],能較好體現細胞存活生物效應與重離子微觀輻射場之間的關系。LQ模型和MKM模型均已應用于國內外重離子臨床放療的RBE計算中。

現有的重離子RBE研究分析通常只針對單一的宏觀或者微觀尺度。本研究基于雙尺度劑量學的方法,同時在宏觀和微觀兩個尺度蒙特卡羅模擬計算重離子輻射場中的物理量分布。進而針對兩個尺度分別采用不同的模型,即宏觀尺度采用LQ模型,微觀尺度采用MKM模型,對比分析RBE分布,為重離子臨床放療提供參考。此外,已有研究中微劑量模擬通常放置不同厚度的水或組織等效材料在放射源和微劑量探測器之間來等效人體中的不同深度[10],本研究用二次源項的方法將宏觀和微觀模擬聯系起來,使微觀模擬的源項更符合實際照射情況。

1 材料與方法

1.1 宏觀重離子RBE的計算

宏觀尺度重離子RBE的計算采用的是LQ模型(式(1))[11],SF為細胞存活分數,D為光子或質子的劑量,α和β為模型參數。根據RBE定義式,可給出細胞存活分數為SF時的12C離子RBE的表達式(式(2))。

SF(D)=e-αD-βD2

(1)

(2)

式(2)中αx和βx表示200 kVp X射線LQ模型參數,根據離體HSG細胞存活實驗結果的擬合得到[7],αx=0.19 Gy-1,βx=0.05 Gy-2;重離子LQ模型進一步經驗地建立了αc和βc參數值與重離子LET值的變化關系。Furusawa等[12]使用不同LET值的單能重離子,針對人類唾液腺(HSG)細胞開展了體外照射實驗。Kase等[13]基于實驗數據擬合了HSG細胞的12C離子LQ模型參數和LET的關系曲線。

蒙特卡羅模擬中每個體素i的LQ模型參數α和β按下式計算:

(3)

(4)

式中:a(LETi,j)和β(LETi,j)為第j個粒子入射第i個體素的LQ模型參數,根據Kase等擬合的α-LETd曲線和β-LETd曲線插值得到;εi,j為第j個粒子入射第i個體素沉積的能量。

1.2 微觀12C離子RBE計算方法

微觀尺度12C離子RBE的計算使用日本NIRS建立的MKM模型[7,14]。MKM模型基于雙重輻射作用理論,建立亞細胞核體積區域內的細胞致死事件數與其內沉積線能的關系,并得到模型表達式(式(1),其中α有式(5))。

(5)

式中,y*為飽和校正的劑量平均線能,體現了重離子輻射品質對細胞存活效應的影響,可根據domain中的線能和線能譜,即y和f(y)來計算,計算式為:

(6)

式中,y0為飽和參數,它只與domain半徑rd和細胞核半徑Rn以及細胞的β參數有關:

(7)

MKM模型中假設α0、rd、Rn和β參數只與所研究的細胞種類有關,和射線種類、LET值等因素無關。對于HSG細胞,β=0.05 Gy-2。戴天緣等[15]根據細胞實驗數據和微劑量蒙特卡羅模擬結果優化了HSG細胞的模型參數,其中α0=0.12 Gy-1,rd=0.39 μm,Rn=3.7 μm,y0=126 keV/μm。根據MKM模型表達式(式(1))和RBE定義(式(2))可計算微觀尺度的12C離子RBE。

1.3 重離子RBE蒙特卡羅模擬

本研究基于雙尺度蒙特卡羅模擬方法計算重離子RBE。使用蒙特卡羅模擬軟件Geant4,選取QGSP_BIC_EMY物理列表模擬重離子在水體中的物理相互作用過程。初始粒子數設為106以確保模擬精度,宏觀模擬的步長設置為0.1 mm,微觀模擬的步長設置為3 nm。宏觀模擬使用水體素模型,尺寸為200 mm×200 mm×200 mm,體素尺寸為1 mm×1 mm×1 mm;290 MeV/u的12C粒子穿過脊型過濾器后入射到水模型,如圖1a所示。統計每個體素中沉積的物理劑量、劑量加權平均的LET值(LETd)、αi和βi。從而可根據LQ模型計算宏觀12C粒子RBE在人體中隨深度的分布。同時,宏觀模擬中記錄不同深度處粒子通過體素的信息,即體素中通過的粒子的種類、能量、位置和方向,作為微觀模擬的二次源項入射到組織等校正比計數器(TEPC)中進行微劑量模擬,如圖1b所示,進而得到不同深度處像空間粒子的線能譜,基于MKM模型計算微觀RBE。

圖1 宏觀(a)和微觀(b)蒙特卡羅模擬示意圖

2 結果

宏觀模擬統計的12C離子束物理劑量和LETd隨深度的分布如圖2所示。其中劑量和LETd的統計不確定度均小于1%。布拉格峰展寬的深度為99～157 mm,在布拉格峰入口12C的LET從40.7 keV/μm逐漸增加,在布拉格峰尾部,即156.5 mm處達到最大值232.9 keV/μm。在布拉格峰展寬入口,吸收劑量最高為坪區的1.45倍,在布拉格峰后158～200 mm范圍,由于核碎片的存在,吸收劑量有拖尾。

圖2 宏觀劑量和LETd在水體中隨深度的分布

微劑量模擬得到不同深度像空間粒子的微劑量譜,如圖3所示。圖3a為坪區(0～90 mm)模擬得到的微劑量譜,在坪區深度,隨著深度的增加,微劑量譜的峰位向高線能區移動,且譜寬度逐漸增加,峰值從1.2逐漸降至0.6,這是因為隨著深度的增加,初級12C粒子的能量逐漸降低,單次能量沉積事件中損失的能量增加;圖3b(100～160 mm)為峰區模擬得到的微劑量譜,隨著深度的增加,峰位仍向高線能區移動,寬度增加,峰值下降。但在峰區尾部,即深度160 mm處,由于尾部出現了較多的低線能的核碎片,微劑量譜的峰位向低線能區移動,且譜的形狀出現不規則。

圖3 不同深度處的微劑量譜

圖4給出了存活分數SF=0.1時,宏觀和微觀兩個尺度12C離子RBE隨深度分布曲線。在兩個尺度均可看到相似的RBE變化趨勢。在坪區12C宏觀RBE為1.40～1.67,微觀RBE為1.22～1.45,宏觀RBE較微觀高約16%;在布拉格峰區,宏觀RBE從1.86迅速上升,在布拉格峰末尾達到最大值3.18,微觀RBE從1.63增加到2.47,宏觀RBE較微觀高約25%。

圖4 SF=0.1時宏觀和微觀12C RBE隨深度的分布

3 RBE討論

在宏觀和微觀模型中都包含劑量D的一次系數α和二次系數β,圖5給出了LQ模型和MKM模型計算的12C離子宏觀和微觀α和β參數隨深度的分布。兩個尺度的α參數變化趨勢相同,宏觀α普遍大于微觀α,但β的變化趨勢有明顯的不同。由于MKM模型假設亞細胞區域內的致死和亞致死事件數只和該區域中沉積的比能有關,而忽略了射線種類和LET等因素的影響,因此MKM模型的β是常數(圖5),不隨射線LET變化而變化。但大量離體細胞實驗結果顯示[16],劑量二次項系數β是隨射線LET值變化而變化的。根據宏觀RBE計算方法得到的β在12C離子布拉格峰對應的高LET處有明顯下降,但MKM模型的計算結果并沒有體現這一變化趨勢,因此MKM模型的常數β在RBE的計算中具有較大的局限性。特別是在高劑量水平下,由于β是模型的二次項系數,對于RBE的影響會更大。

圖5 宏觀和微觀12C α和β參數隨深度的分布

在10%的存活分數下,宏觀RBE普遍大于微觀(圖4),通過分析宏觀和微觀RBE的差別可解釋這種差異:宏觀RBE計算所采用的實驗數據是單能12C離子照射離體細胞,并擬合得到α和β參數關于LET的函數關系[13],然而宏觀RBE的模擬計算中,計算體素平均α和β時沒有考慮實際照射的輻射場中包含很多除初級12C離子外其他次級粒子,這些次級粒子具有相同的LET時其LQ模型參數小于12C。計算中忽略了粒子類型的影響,因此會高估實際輻射場的RBE。

12C離子的RBE還受劑量水平的影響。圖6給出了不同存活分數下兩個尺度重離子RBE的對比。12C離子RBE隨劑量水平的降低而增加,其離差列于表1。從表1可看到,宏觀和微觀模型差異對12C離子RBE的影響主要體現在峰區,在不同的存活分數下,峰區RBE的差別總大于坪區,原因主要是峰區劑量大于坪區劑量,且微觀MKM模型中將β設置為常數,在高劑量水平下會引起更明顯的差異。

表1 不同存活分數宏觀和微觀12C離子RBE的離差

圖6 不同存活分數的12C離子RBE

宏觀LQ模型以及微觀MKM模型的局限需改進。對于宏觀LQ模型,實際治療中輻射場是由初級粒子以及多種次級粒子組成的,需通過實驗獲得不同粒子的α-LET和β-LET曲線,再進一步進行RBE計算,然而LQ模型是現象模型,不能解釋輻射生物效應的機理;對于微觀MKM模型,Chen等[17]已在相關研究中對其進行改進,將MKM模型的輻射損傷和修復參數與射線品質聯系起來,并考慮了DNA損傷產額、微觀比能分布以及宏觀物理劑量對生物RBE的影響,從而建立了改進的MKM模型,但尚未應用于臨床。

4 結論

本研究首次開展了雙尺度劑量學方法比較研究,對同一照射情況分別開展了宏觀和微觀RBE模擬,并對宏觀和微觀RBE結果進行了分析,相同照射條件下計算出的宏觀和微觀RBE的差別也對RBE模型的改進有參考價值。且本文建立的基于二次源項的微觀RBE模擬方法,可直接獲得實際照射情形下,如放療中患者體內局部的復雜粒子信息以進行更精確的微劑量模擬。本研究模擬了展寬12C離子平行束照射水體素模型,與臨床重離子放療照射情形有一定差別;且細胞的生物參數均針對人類唾液腺HSG細胞,缺少不同的組織器官的實際細胞參數,需開展進一步研究。本文提出的雙尺度模擬方法將為重離子RBE的研究提供一種新的思路。由于這兩種尺度的RBE計算方法均已應用于臨床,本研究的結果將為不同方法所得12C離子放療中RBE加權劑量分布的分析對比提供參考。