生長激素聯合宮腔用交聯透明質酸鈉凝膠用于宮腔粘連分離術后輔助治療的臨床療效觀察

舒丹，毛世華，吳燕，高雅

作者單位：重慶大學附屬三峽醫(yī)院婦科，重慶 萬州404000

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）的發(fā)生原因系由諸多因素引起的子宮內膜缺損，進一步導致子宮內膜纖維化、肌壁間相互粘連。臨床上主要表現為經量減少甚至閉經，從而引起繼發(fā)性不孕、胎停等［1］。宮腔鏡下的宮腔粘連分離術（transcervical resection of adhe-sions，TCRA）是治療IUA 的主要方法［2］。但部分宮腔粘連特別是中重度病人治療效果不佳，術后復粘率較高［3-4］。目前IUA 術后的輔助治療方法主要有兩方面，一是物理屏障，阻絕宮腔壁黏附；二是藥物促進子宮內膜修復。但單一方案效果一般均不佳，故現臨床上多采用物理屏障加修復子宮內膜的聯合方案。雌激素雖為公認的促進子宮內膜修復的藥物，但其依賴于時間、用藥途徑和劑量，生長激素作為一種內分泌激素，研究顯示其能增強內膜對雌激素的敏感性［5］。本研究針對中重度宮腔粘連術后，在常規(guī)口服雌激素基礎上聯合生長激素及宮腔用交聯透明質酸鈉凝膠，對于促進內膜修復、減少再粘連取得了比較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年7 月至2021 年12 月在重慶大學附屬三峽醫(yī)院婦科診斷為中重度宮腔粘連的病人60 例。采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組30 例，對照組年齡范圍為25～36 歲，年齡 （29.73±3.00）歲。其中中度宮腔粘連15 例，重度宮腔粘連15例，閉經7例，經量減少23例；觀察組年齡范圍為23～39 歲，年齡（30.27±4.57）歲，中度宮腔粘連14例，重度宮腔粘連16例，閉經9例，經量減少21 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入和排除標準

1.2.1納入標準 ①術前宮腔鏡檢查按照美國生殖協會（AFS）宮腔粘連評分標準符合中重度宮腔粘連的診斷；②所有收集病人均在知情同意書上簽字；③所有研究對象系首次接受宮腔粘連手術；④性激素各項檢查正常；⑤均有生育需求。本研究符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2.2排除標準 ①合并其他宮腔疾病和子宮畸形；②合并其他不孕因素（如輸卵管堵塞、排卵障礙、男性精液異常等）；③有嚴重生殖道感染者；④有嚴重心肝腎等臟器功能障礙者；⑤有生殖系統腫瘤（良性或惡性）者；⑥有精神病史者；⑦有凝血功能障礙者；⑧有其他宮腔鏡手術禁忌證者。

1.3 方法兩組病人均于術前排除妊娠，同時完善相關檢查，于術前一晚陰道后穹窿放置米索前列醇0.4 mg。所有病人接受宮腔鏡下宮腔粘連分離術，手術在靜脈全麻下進行，膨宮介質為生理鹽水，膨宮壓力選擇在80～100 mmHg，術中采用雙極電針切開粘連帶及瘢痕組織，注意保護周圍殘留的內膜組織。手術成功的標準是：宮腔形態(tài)基本恢復至正常狀態(tài)，宮腔鏡退至宮頸內口處時雙側輸卵管開口可見。兩組病人術后均向宮腔內注入 3 mL 宮腔用交聯透明質酸鈉凝膠（常州百瑞吉，批號20153641542，批次2006002），使其均勻充滿宮腔。兩組病人術后均預防性應用抗生素。同時術后第1天均開始口服戊酸雌二醇（補佳樂，拜耳醫(yī)藥，批號J20171038，注冊證號H20160679，批次534A）2 mg，每天2次，連用21 d，服藥的最后10 d 加用地屈孕酮片（Abbott Biologicals BV，批號H20170221，注冊證號H20130110，批次362711）10 mg，每天2 次，連用3個周期。此外，觀察組于術后第1 天在對照組的基礎上開始皮下注射生長激素 （長春金賽藥業(yè)，批號S20010032，批次2022070318）4 U，持續(xù)5 d。術后1個月及3 個月于月經凈后3～7 d 來院復查宮腔鏡。術后3 個月（月經周期第10～15 天）來院行陰道超聲檢查，了解兩組病人子宮內膜的厚度、子宮動脈搏動指數（PI）、子宮動脈血流阻力指數（RI）。

1.4 觀察指標

1.4.1術后宮腔再粘連情況 術后1個月、3個月行宮腔鏡檢查，了解宮腔再粘連情況。同樣按照AFS評分標準，包括粘連范圍、類型、月經情況來統計得分。其中，1～4 分為輕度，5～8 分為中度，9～12 分為重度。宮腔再粘連率=宮腔粘連例數/總例數×100%。

1.4.2子宮內膜修復情況 于術后3 個月（月經周期第10～15天）來院行陰道超聲檢查，對比觀察兩組病人子宮內膜的厚度、PI、RI。

1.4.3月經恢復情況 以病人術前的月經情況為基準。術后隨訪病人月經的情況，顯效：月經基本恢復正常水平；有效：閉經者有月經來潮，但量較少，術前經量少者月經量增加，但未達正常水平；無效：月經與術前相比無明顯改善甚至減少。月經改善率=（顯效+有效）例數/總例數。

1.4.4妊娠情況 隨訪病人術后妊娠情況、有無不良妊娠結局以及首次妊娠時間（從手術之日算起1年內），并進行妊娠率的比較。

1.5 統計學方法采用 SPSS 23.0，對計量資料行正態(tài)性檢驗，均符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料的兩兩比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后宮腔再粘連情況比較術后1 個月、3個月觀察組再粘連率分別為10.00%、20.00%，對照組分別為33.34%、46.67%，兩組再粘連率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 中重度宮腔粘連60例術后1個月、3個月宮腔再粘連情況比較/例

2.2 兩組月經恢復情況比較觀察組治療有效率為93.33%，對照組治療有效率為80.00%，兩組比較，差異無統計學意義（χ2=1.30，P=0.255）。 見表2。

表2 中重度宮腔粘連60例月經恢復情況比較/例

2.3 兩組子宮內膜修復情況比較術前及術后3個月，于月經周期第10～15天進行超聲檢查，以了解子宮內膜修復情況。兩組術后子宮內膜厚度均較術前增加，與對照組相比，觀察組增加更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組的RI、PI 值與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 中重度宮腔粘連60例子宮內膜修復情況比較/± s

表3 中重度宮腔粘連60例子宮內膜修復情況比較/± s

注：PI為子宮動脈搏動指數，RI為子宮動脈血流阻力指數。

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2.4 兩組妊娠率比較在觀察組首次妊娠時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組整個妊娠率（從手術之日算起1 年內）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。截至目前兩組無流產、胎停等不良妊娠結局發(fā)生。見表4。

表4 中重度宮腔粘連60例首次妊娠時間及妊娠率比較

3 討論

宮腔粘連是嚴重影響女性生育功能的宮腔疾病，臨床上采用TCRA 對其進行手術治療，但術后復發(fā)率較高，有文獻認為是因宮腔壁受到創(chuàng)傷出現炎癥反應，肌纖維母細胞分泌大量膠原纖維，最終再次形成粘連。有報道稱重度IUA術后再次發(fā)生粘連的概率達 62.5%［6］，妊娠成功率僅為31.4%［7］，可見預后較差。 因此，如何預防IUA 術后再粘連是改善中重度 IUA 預后的關鍵和難點［8］。針對IUA 術后的輔助治療，目前包括促進內膜修復、物理屏障、干細胞治療等。因此針對宮腔粘連的治療，TCRA 僅僅是第一步，后續(xù)的輔助治療多靠物理屏障、修復子宮內膜來完成，三者缺一不可。而幾種方案聯合使用優(yōu)于單一方案已得到臨床公認，因此，本研究以中重度宮腔粘連病人為研究對象，旨在找到術后相對有效安全的物理屏障加修復子宮內膜的聯合方案。

生長激素可以提高卵巢反應性，促進卵母細胞的發(fā)育和成熟，同時可通過與子宮內膜上的受體結合提高子宮內膜對雌激素的敏感性，改善妊娠結局［9］。目前有文獻報道，生長激素在促進IUA 術后子宮內膜修復方面有積極作用，其機制主要在于降低子宮內膜組織中轉化生長因子-β1（TGF-β1）高表達、降低如白細胞介素-6 等炎癥細胞因子的表達水平，改善宮腔內環(huán)境。總之，生長激素能夠提高子宮內膜容受性，促進子宮內膜的增殖［10］。在本研究中顯示，生長激素組的確能夠降低PI、RI 指數，改善子宮內膜血供，同時促進IUA術后子宮內膜增生，與對照組相比，差異有統計學意義，這與臨床報道一致［11］。

在物理屏障方面，研究認為放置宮內節(jié)育器（IUD）隔離效果不理想，還可能導致過度的炎癥反應而影響內膜的生長［12］。宮腔球囊長期放置可能引起宮腔感染，若球囊內注水量過多還可能壓迫子宮內膜，影響內膜的血供及再生修復［13］，故本研究中未采用宮腔球囊及IUD。目前宮腔用交聯透明質酸鈉凝膠（宮安康）已逐漸應用在臨床上，能明顯減少術后再粘連的發(fā)生，在本研究中，兩組術后均應用了宮安康，其有效率均達到了70%以上，與文獻報道相符［14］。究其機制，主要是其可以減少炎性反應，生物學活性更強且黏稠度更高，能在宮腔內停留時間長達10～14 d，完美覆蓋了術后7～10 d 的粘連形成期［15-16］，從而為子宮內膜修復藥物發(fā)揮作用爭取了時間。

目前文獻已有不少關于透明質酸鈉凝膠或生長激素作為宮腔粘連輔助治療的報道， 但二者屬于不同的輔助治療途徑，有部分學者認為，生長激素在減少IUA 術后再粘連方面，效果不顯著［17］。也有文獻報道，單用交聯透明質酸鈉凝膠可能不能有效地預防IUA術后再粘連、改善術后妊娠率［18］。因此，本研究試圖將生長激素與交聯透明質酸鈉凝膠聯合應用，也就是促內膜修復及物理屏障結合起來，觀察對中重度宮腔粘連TCRA 術后子宮內膜的修復及預防再粘連的效果。結果發(fā)現，觀察組在預防宮腔再粘連、增加術后子宮內膜厚度及改善子宮內膜血流上明顯要好于對照組，本研究隨訪兩組術后的妊娠情況，觀察組的妊娠時間也要明顯短于對照組，均差異有統計學意義，說明二者的聯合應用能夠互補，術后宮安康起到物理屏障作用，覆蓋術后再粘連形成的關鍵時期，為促內膜修復爭取時間。而在物理屏障基礎上，生長激素能有效促進子宮內膜修復、改善內膜血供，最終能減少IUA 術后再粘連、縮短妊娠時間。而兩組在總的妊娠率上差異不明顯，同時兩組的月經改善率也差異無統計學意義，究其原因可能與生長激素應用時間較短、隨訪時間也不夠長以及樣本量不大有關，有待后續(xù)進一步研究觀察。

綜上所述，中重度宮腔粘連術后復發(fā)率高，臨床上尚無研究證明哪種方法療效更好，國內外均認為綜合的輔助治療優(yōu)于單一療法。本研究發(fā)現，生長激素聯合宮腔用交聯透明質酸鈉凝膠較以往的綜合治療，更有利于月經的恢復、增加子宮內膜厚度及降低再粘連率，且尚未發(fā)現不良反應及并發(fā)癥。因此，我們認為，將宮腔用交聯透明質酸鈉凝膠和生長激素聯合，是 TCRA 術后一種安全有效的治療方法。但由于本研究樣本量偏少，隨訪時間不長，故我們將后續(xù)增加樣本量、繼續(xù)隨訪觀察病人的遠期預后、并開展相應的機制研究。