持續(xù)靜脈泵注重組人血管內皮抑制素聯(lián)合化療一線治療晚期非小細胞肺癌的隨機、對照臨床試驗

劉濤，唐磊，李青聰，黃東，李自康

雅安市人民醫(yī)院腫瘤科，四川雅安 625000

肺癌是一種醫(yī)療界常見的惡性疾病，其中非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung cancer, NSCLC）的患者數(shù)量最多。據(jù)統(tǒng)計，大概80%的肺癌患者被確診為NSCLC，而許多人在接受治療的過程中，癌癥已經(jīng)進入了晚期，這使得其生存率大幅度下滑[1-2]。近年來，免疫療法在腫瘤治療方面取得革命性的突破，但到目前為止，免疫療法藥物的昂貴成本超出了絕大多數(shù)患者的承受能力[3]。根據(jù)相關的研究，第三代化療藥和鉑類雙藥的結合能夠顯著改善晚期癌癥的治愈情況[4]，然而，這種結合的有效性只占30%，使得晚期癌癥的治療效果達到了穩(wěn)定狀態(tài)。所以，盡管大部分晚期癌癥的治療依賴于一線的化療，但是，由于它們都是化療藥物，可能會導致骨髓抑制、惡心和嘔吐等不良反應，這些都是難以預防的[5-7]。對此，本研究選取2019年3月—2022年9月期間雅安市人民醫(yī)院接受治療的150名晚期NSCLC患者為研究對象，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照隨機數(shù)表法對本院收治的150例晚期NSCLC患者進行了分組，分為化療組（n=75）和聯(lián)合組（n=75）。化療組男41例，女34例；年齡51～71歲，平均（59.26±5.43）歲；病理類型：腺癌35例，鱗癌40例；腫瘤分期：ⅢB期37例，Ⅳ期38例；吸煙狀態(tài)：是31例，否44例；皮層腦電圖（Electrocorticography, ECoG）評分：0分29例，1分31例，2分15例；體質量45～62 kg，平均（51.54±3.78）kg。聯(lián)合組男43例，女32例；年齡52～72歲，平均（59.34±5.48）歲；病理類型：腺癌39例，鱗癌36例；腫瘤分期：ⅢB期34例，Ⅳ期41例；吸煙狀態(tài)：是30例，否45例；ECoG評分：0分23例，1分34例，2分18例；體質量46～61 kg，平均（51.48±3.45）kg。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者及家屬均知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核（HYYH2024-0013）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合晚期非小細胞肺癌的診斷標準[8]；首次確診；TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；卡氏評分＞70分；ECoG評分為0～2分；預計生存期在3個月及以上。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；嚴重呼吸道疾病者；對本研究所用藥物過敏者；肺部先天發(fā)育不良者；主要臟器功能異常，無法耐受化療者。

1.3 方法

化療組給予常規(guī)一線化療方案治療。根據(jù)患者不同病理類型進行用藥，具體方法為：①腺癌：AP方案：化療第1天靜滴500 mg/m2培美曲塞二鈉[國藥準字H20080624；規(guī)格：500 mg（以培美曲塞計）]，化療第1天靜滴75 mg/m2順鉑（國藥準字H22022966；規(guī)格：6 mL：30 mg）+500 mL氯化鈉注射液；②鱗癌：GP方案：化療第1天和第8 d靜滴1 000 mg/m2吉西他濱（國藥準字H20133195；規(guī)格0.2 g/瓶）；化療第1天靜滴75mg/m2順鉑+500 mL氯化鈉注射液。

聯(lián)合組加以重組人血管內皮抑制素（國藥準字S20050088；規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）治療，將其加入500 mL生理鹽水中，在化療開始前4 d，采用便攜式輸液泵持續(xù)24 h靜脈泵入，1次/d，30 mg/（m2·次）（1.2×105 U/m2），治療中出現(xiàn)的不良反應按指南要求進行處理。

兩組均以21 d為1個療程，即每次治療后休息1周行下1次治療，持續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標

臨床療效[9]：在治療完成后，完全緩解（Complete Response, CR）：所有的病灶都會消失，并且至少能持續(xù)4周；部分緩解（Partial Response, PR）：病灶總徑縮小范圍在＞30%，維持時間＞4周；病變穩(wěn)定（Stable Disease, SD）：介于PR和PD間，即病變總徑在沒有達到PR時減少，在沒有達到PD的情況下增加；病變進展（Progressive Disease, PD）：病灶總徑增加＞20%，或有新的病變出現(xiàn)。總療效=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

腫瘤標志物：治療前、治療結束后，取患者空腹靜脈采血3～5 mL，靜置2 h后，離心半徑15 cm，3 000 r/min離心10 min后的血清，采用ELISA檢測血清細胞角蛋白19片段（Cytokeratin 19 Fragment,CYFRA 21-1）、糖類抗原125（Carbohydrate Antigen 125, CA125）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen,CEA）。

血管內皮功能：治療前、治療結束后，采集患者空腹肘靜脈血5 mL，以離心半徑13 cm、3 000 r/min離心10 min，取上清，采用貝克曼AU2800型全自動生化分析儀以免疫比濁法檢測缺氧誘導因子-1α（Hypoxia Inducible Factors-1α, HIF-1α）、血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）及血管生成素2（Angiopoietin-2, Ang-2)水平。

免疫功能：治療前、治療結束后，取患者靜脈血3～5 mL，制備單細胞懸液，以流式細胞儀（德國Partec 型號FC 500 MPL）檢測全血CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+比值。

不良反應發(fā)生情況：記錄從用藥開始至治療結束后1個月內發(fā)生的與治療相關的不良反應，包含惡心嘔吐、皮膚瘙癢、肝功能異常、血小板降低、發(fā)熱。

1.5 統(tǒng)計方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，臨床療效、不良反應情況屬于計數(shù)資料，用例數(shù)（n）和率（%）表示，采用χ2檢驗；腫瘤標志物水平、血管內皮功能、免疫功能屬于計量資料，符合正態(tài)分布，用（）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比

與化療組對比，聯(lián)合組的總有效率高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平對比

治療結束后，聯(lián)合組CYFRA21-1、CA125、CEA均低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平對比()

表2 兩組患者腫瘤標志物水平對比()

注：CYFRA21-1：血清細胞角蛋白19片段，CA125：糖類抗原125，CEA：癌胚抗原；與治療前組內比較，*P＜0.05。

組別聯(lián)合組（n=75）化療組（n=75）t值P值治療結束后（5.54±1.15）*（7.18±1.34）*8.043＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）治療前25.17±3.02 24.75±2.73 0.893 0.373治療結束后（8.96±0.32）*（10.91±1.66）*9.989＜0.001 CA125（U/mL）治療前149.14±8.63 148.65±8.84 0.343 0.732治療結束后（48.36±3.08）*（51.43±4.02）*5.250＜0.001 CEA（ng/mL）治療前12.94±2.55 13.12±2.67 0.422 0.673

2.3 兩組患者血管內皮功能對比

治療結束后，聯(lián)合組HIF-1α、VEGF、Ang-2均低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血管內皮功能對比()

表3 兩組患者血管內皮功能對比()

注：HIF-1α：缺氧誘導因子-1α，VEGF：血管內皮生長因子，Ang-2：血管生成素2；與治療前組內比較，*P＜0.05。

組別聯(lián)合組（n=75）化療組（n=75）t值P值治療結束后（405.68±91.15）*（517.89±87.65）*7.685＜0.001 HIF-1α（ng/L）治療前8.81±1.32 8.92±1.41 0.493 0.623治療結束后（4.13±0.85）*（6.23±1.18）*12.506＜0.001 VEGF（μg/L）治療前284.31±42.15 285.41±43.54 0.157 0.875治療結束后（124.57±19.36）*（145.04±21.26）*6.165＜0.001 Ang-2（pg/mL）治療前1214.27±134.82 1215.78±133.42 0.069 0.945

2.4 兩組患者免疫功能對比

聯(lián)合組治療結束后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于化療組，CD8+低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表4。

表4 兩組患者免疫功能對比()

表4 兩組患者免疫功能對比()

注：與治療前組內比較，*P＜0.05。

組別聯(lián)合組（n=75）化療組（n=75）t值χ2值治療結束后（2.08±0.66）*（1.16±0.34）*10.732＜0.001 CD3+（%）治療前62.14±5.52 62.47±4.75 0.392 0.695治療結束后（67.51±5.43）*（64.07±3.21）*4.723＜0.001 CD4+（%）治療前33.75±1.27 33.68±1.54 0.304 0.762治療結束后（38.42±3.15）*（30.92±2.07）*17.232＜0.001 CD8+（%）治療前24.51±4.57 24.02±4.51 0.661 0.510治療結束后（19.51±4.78）*（23.74±6.13）*4.7126＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.38±0.28 1.40±0.34 0.393 0.695

2.5 兩組患者不良反應情況對比

兩組不良反應發(fā)生率（惡心嘔吐、皮膚瘙癢、肝功能異常、血小板降低、發(fā)熱）對比，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應情況對比

3 討論

臨床上，肺癌是一種常見的腫瘤，而且由于空氣質量的惡化以及居民的生活方式的轉變，中國的肺癌患者數(shù)量正在持續(xù)上升。NSCLC是肺癌中最為常見的病例類型，但由于該病早期癥狀缺乏特異性，大多數(shù)患者在確診時便已錯過最佳手術治療時間，需采取其他綜合治療方法。其中化療尤其是以鉑為主的聯(lián)合化療方案是癌癥常見治療手段，在臨床所確診的NSCLC患者中，約有90%的患者需借助化療進行治療，且對該腫瘤疾病的各個階段都顯示出良好的治療效果[5-7]。

臨床報道，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，患者的腫瘤標志物指標也會發(fā)生相應的變化，這些指標的上升和下降通常反映了腫瘤的嚴重程度，且血管生成因子在腫瘤血管生成中的作用也不可忽視，其水平與腫瘤的治療效果具有直接關聯(lián)[8-11]。在本研究中，治療后聯(lián)合組Cyfra21-1為（8.96±0.32）ng/mL、CA125為（48.36±3.08）U/mL、CEA為（5.54±1.15）ng/mL、HIF-1α、VEGF、Ang-2均低于化療組（P均＜0.05），表明二者聯(lián)合能夠有效降低患者腫瘤標志物水平，改善血管內皮功能，馬怡等[12]研究顯示，治療后聯(lián)合治療組CYFRA21-1、（8.91±1.66）ng/L、CA125（48.43±4.0）μg/L、CEA（5.18±1.34）pg/mL均更低（P均＜0.05）一致。分析原因：在于在化療方案中，培美曲塞作為一種抗葉酸藥物，其主要成分吡咯嘧啶可以干擾腫瘤細胞對葉酸的依賴性的新陳代謝，這一點可以從其結構上看出，這樣就能夠對細胞的復制產(chǎn)生抑制作用，從而阻止腫瘤的擴展。吉西他濱作為嘧啶核苷酸類似物，具有廣泛的抗癌譜和獨特的作用機制，可直接作用細胞G1/S期，減少血管內皮生長因子，阻斷細胞增殖；順鉑為鉑類抗癌藥，其分子中的鉑原子可直接干擾癌細胞DNA復制，減少細胞增殖。而恩度是一種常見的內皮抑制素，可直接作用于VEGF，阻斷其信號傳導，降低蛋白水解酶的活性，加速內皮細胞凋亡；有學者證實恩度具有時間依賴性，其會隨著治療時間的延長而增強抗腫瘤作用。

NSCLC在中老年人群中的發(fā)病率較高，期間患者在長期化療的影響下，骨髓造血干細胞功能破壞，導致免疫白細胞和血小板急劇減少，對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響，加上患者在自身疾病的消耗下，免疫功能會在一定程度上降低。這也是本研究化療組單獨使用化療藥物后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降，而CD8+升高的原因。因此，為進一步提高晚期NSCLC患者總體生存率，有學者提出以生物標志物為指導的抗血管靶向藥物治療。本研究將恩度輔助用于化療治療，治療后患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯增高，CD8+明顯降低（P均＜0.05），證明恩度輔助治療有助于改善化療患者的細胞免疫功能。分析原因：恩度是治療晚期癌癥特異性血管內皮抑制劑，屬于內源性糖蛋白，其與個體化化療方案結合使用具有良好的生物活性和穩(wěn)定性，可有效降低蛋白水解酶活性的水平，阻止新生血管向腫瘤細胞內生長，從而限制細胞組織內營養(yǎng)和氧氣，以上調免疫細胞應答，增強機體抗腫瘤免疫反應，顯著改善患者的免疫系統(tǒng)功能。且本研究結果顯示，與化療組相比，觀察組的各種不良反應發(fā)生率均未見明顯上升趨勢，表明恩度聯(lián)合化療具有較高安全性，不會導致藥物相互作用。

綜上所述，持續(xù)的靜脈注射恩度并配合進行化療，在晚期NSCLC的治療中表現(xiàn)出了顯著的成效，這種方法有助于大幅度降低患者的血清腫瘤標志物以及血管內皮因子的水平，從而提升了患者的免疫系統(tǒng)功能，以增強對體內腫瘤細胞活性的控制，進而提高臨床療效，且不增加不良反應。