質(zhì)子泵抑制劑對(duì)慢性腎臟病患者上消化道出血臨床效果的Meta分析

王麗紅，韓彬

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川南充 637000

慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一種繼發(fā)于腎臟功能和結(jié)構(gòu)改變的臨床綜合征，其特點(diǎn)是不可逆性和緩慢的進(jìn)行性演變[1]；另一重要的方面是病理表現(xiàn)出較高的并發(fā)癥和病死率，并發(fā)癥包括腎性貧血、腎性骨病、心血管疾病及消化道疾病，其中上消化道出血是CKD患者主要的并發(fā)癥之一。Sood P等[2]研究中提示CKD和終末期腎病并發(fā)上消化道出血患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，由于出血性休克而引起死亡，所以預(yù)防CKD患者上消化道出血是治療的關(guān)鍵[3]。有研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑能治療慢性腎臟病患者上消化道出血，且預(yù)防使用能降低上消化道出血的發(fā)生率[4]。質(zhì)子泵抑制劑主要通過抑制H+/K+-ATP酶減少胃酸分泌，從而達(dá)到抗?jié)兊哪康模R床上常作為預(yù)防性用藥，預(yù)防應(yīng)激性出血或潰瘍[5]。為進(jìn)一步探究質(zhì)子泵抑制劑對(duì)CKD患者上消化道出血的有效性和安全性，本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，為臨床工作與科學(xué)研究提供可靠的治療方案與循證依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源和文獻(xiàn)檢索

全面檢索已發(fā)表的關(guān)于預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑的慢性腎臟病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間均從建庫至2023年3月，以“質(zhì)子泵抑制劑”“慢性腎功能不全”“奧美拉唑”“慢性腎臟病”“泮托拉唑”“艾司奧美拉唑”“慢性腎功能衰竭”“終末期腎病”等為中文檢索詞，在中文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫等。以“Proton Pump Inhibitors”“Inhibitors, Proton Pump”“Proton Pump Inhibitor”“Renal Insufficiency, Chronic”“Chronic Renal Insufficiencies”“Chronic Kidney Disease”等為英文檢索詞，在英文數(shù)據(jù)庫中檢索，包括PubMed、EMBase、Web of Science、the Cochrane Library等。此外在百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)上進(jìn)行手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略見表1，知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索策略見表2。

表2 知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：本研究將納入預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑的慢性腎臟病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究，不限定是否使用盲法。語言檢索文獻(xiàn)及關(guān)鍵內(nèi)容為中文或英文。（2）研究對(duì)象：明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的CKD患者，其他不限。（3）干預(yù)措施：治療組預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑治療，對(duì)照組未使用質(zhì)子泵抑制劑或其他抑制胃酸分泌的藥物。（4）結(jié)局指標(biāo)：①上消化道出血發(fā)生率；②病死率；③胃液pH值；④血肌酐；⑤血尿素；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的論文（只納入數(shù)據(jù)最完整的研究）；②發(fā)表文獻(xiàn)的摘要或數(shù)據(jù)不完整，并且聯(lián)系作者后無法獲取完整數(shù)據(jù)的文章；③沒有以上結(jié)局指標(biāo)之一的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

參考Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)提供的研究方法，并根據(jù)PRISMA流程，由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作。利用EndNote X9軟件查重，兩名研究者各自按照上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選和核對(duì)文獻(xiàn)并相互核對(duì)，如有不同意見，請(qǐng)求第3名研究者進(jìn)行協(xié)商并解決分歧。如文章有缺失的數(shù)據(jù)，則通過聯(lián)系作者獲取對(duì)本研究的重要信息。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)根據(jù)詳細(xì)情況，進(jìn)行內(nèi)容提取，包括：①基本信息：第一作者、發(fā)表年份、CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者人數(shù)，以及CKD患者的年齡、病程等基線特征；②治療組與對(duì)照組干預(yù)措施及療程；③結(jié)局指標(biāo)；④隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估要素。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)納入研究的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如有評(píng)價(jià)結(jié)果分歧，則請(qǐng)第3名研究者協(xié)商討論。

1.5 薈萃分析的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)合成

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)于連續(xù)型變量，如果測量指標(biāo)的工具和單位相同時(shí)，使用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference, WMD）進(jìn)行分析；各項(xiàng)研究間若測量單位不一致，則先轉(zhuǎn)化為國際單位，再使用WMD進(jìn)行分析；若單位無法統(tǒng)一或測量工具不同時(shí)，則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized Mean Difference, SMD）進(jìn)行分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk, RR）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)納入文獻(xiàn)的描述

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)287篇，獲得198篇有效文獻(xiàn)。閱讀題目和摘要初篩后剩余63篇，對(duì)63篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除54篇，最終納入9篇文獻(xiàn)[6-14]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的基本特征見表3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表3 納入研究的基本特征

2.2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，所有研究都提及了采用隨機(jī)的方法，但只有6篇[6,9-10,12-14]提及具體采用隨機(jī)數(shù)字化的方法；均未提及盲法的使用，其他文章均評(píng)價(jià)為不清楚；在分配隱藏、不完整的結(jié)局指標(biāo)、選擇性報(bào)告及其他偏倚方面，所有研究均被評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估匯總圖

2.3 結(jié)局指標(biāo)測量

2.3.1 上消化道出血率 9項(xiàng)研究[6-14]報(bào)告了上消化道出血率，包含1 530例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，RR=0.18，95%CI=（0.1，0.3），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 治療組與對(duì)照組上消化道出血率比較的Meta分析

2.3.2 病死率 3項(xiàng)研究[7,9-10]報(bào)告了病死率，包含225例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示RR=0.12，95%CI=（0.02,0.63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），見圖4。

圖4 治療組與對(duì)照組病死率比較的Meta分析

2.3.3 胃液pH值 4項(xiàng)研究[6,8-10]報(bào)告了胃液pH值，包含298例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示MD=2.00，95%CI=（-0.41, 4.40），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10），見圖5。根據(jù)治療組給藥方式的不同分為靜滴給藥組和口服給藥組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，靜滴給藥亞組同質(zhì)性較好（P=0.47，I2=0%），治療組較對(duì)照組胃液pH值更高[MD=1.46，95%CI=（1.05, 0.86），P＜0.000 01]；口服給藥組異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=100%），治療組較對(duì)照組胃液pH值更高[MD=2.52，95%CI=（-2.13, 7.18），P=0.29]，亞組合并分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖6。

圖5 治療組與對(duì)照組胃液pH值比較的Meta分析

圖6 治療組與對(duì)照組胃液pH值亞組的Meta分析

2.3.4 血肌酐、血尿素 1項(xiàng)研究[6]報(bào)告了血肌酐和血尿素，經(jīng)過藥物治療后，觀察組血肌酐、血尿素明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 2項(xiàng)研究[8-9]報(bào)告了預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)，其中黃文碩等[8]的研究中報(bào)告未發(fā)生不良反應(yīng)，樓燕娟[9]的研究中兩組患者均出現(xiàn)惡心嘔吐、貧血及腹瀉等不良反應(yīng)。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一排除納入研究后觀察效應(yīng)量和P值改變，結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量未發(fā)生顯著變化。

2.5 發(fā)表偏倚

納入9篇研究中，通過Egger′s test及Begg′s test進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，提示不存在發(fā)表偏倚（Egger′s testP=0.096，Begg′s testP=0.466）。

3 討論

在CKD患者中，胃腸道出血是一種常見的并發(fā)癥[15]，這些患者的上消化道出血占上消化道總出血患者的7.8%～12.2%[16]。一些報(bào)道表明，CKD患者消化性潰瘍的患病率高于一般人群，因?yàn)槟I臟功能障礙造成的許多系統(tǒng)生理病理性疾病比單獨(dú)的泌尿問題要復(fù)雜得多[17]。慢性腎病患者上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎臟疾病引起的止血障礙的增加而增加。由于血小板功能障礙伴隨黏附和聚集改變或血小板凝血因子水平低，以及CKD患者特有的血管通透性和脆性增加，所以發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)很高[18]。因此對(duì)于慢性腎臟病患者上消化道出血的預(yù)防極其關(guān)鍵，近年來有研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑的預(yù)防使用能降低慢性腎臟病患者的上消化道出血率[10]。

胃酸通過兩種機(jī)制抑制消化性潰瘍出血的停止：①抑制凝塊形成和促進(jìn)凝塊溶解；②持續(xù)的組織損傷。旨在抑制胃酸分泌的藥物治療會(huì)增加胃的pH值，促進(jìn)凝塊形成，穩(wěn)定凝塊，并可能加速病變的愈合[19]。胃酸由胃黏膜壁細(xì)胞分泌，其分泌過程受到神經(jīng)和激素的調(diào)節(jié)。當(dāng)食物進(jìn)入胃部時(shí)，會(huì)刺激胃黏膜上的感受器，引起神經(jīng)反射，從而促進(jìn)壁細(xì)胞的分泌。同時(shí)，胃部產(chǎn)生的激素也會(huì)對(duì)壁細(xì)胞的分泌產(chǎn)生影響，如胃泌素和膽囊收縮素等[20]。當(dāng)其激活時(shí)能將H+從壁細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn)到胃腔中，然后與Cl-結(jié)合成胃酸，同時(shí)將K+從胃腔中運(yùn)轉(zhuǎn)到壁細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行H+-K+交換，質(zhì)子泵抑制劑通過抑制H+、K+-ATP就能抑制胃酸形成的最后環(huán)節(jié)使胃酸分泌減少從而發(fā)揮治療作用[21]。

本文通過薈萃分析了9個(gè)預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑的慢性腎臟病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究（共1 530例患者），質(zhì)子泵抑制劑的預(yù)防使用能降低慢性腎臟病患者的上消化道出血率及病死率。在胃液pH值改變上，治療組患者胃液pH值水平顯著高于對(duì)照組，提示預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑具有明顯的抑酸效果。納入文獻(xiàn)中僅有1篇研究報(bào)告了血尿酸和血肌酐水平，所以質(zhì)子泵抑制劑對(duì)于CKD患者的血尿酸和血肌酐的影響還不明確，需要更多的研究證明。在不良反應(yīng)方面，根據(jù)報(bào)告不良反應(yīng)的研究提示預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制藥的CKD患者未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

本研究存在一定的局限性，納入的研究間使用的質(zhì)子泵抑制劑的種類不同，以及患者病情程度不同，可能存在一定的臨床異質(zhì)性。此外患者的接受治療時(shí)間也有所差異，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。由于語言能力的限制，只搜索英文和中文文獻(xiàn)，可能會(huì)忽略其他語言的研究或報(bào)告。

綜上所述，研究結(jié)果表明預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)于CKD患者能明顯降低上消化道出血率及病死率，且具有抑酸效果，無明顯的不良反應(yīng)。由于納入研究的質(zhì)量和數(shù)量有限，Meta分析的結(jié)局指標(biāo)經(jīng)GRADE分級(jí)系統(tǒng)評(píng)定后均顯示為低級(jí)，因此今后還需做大樣本、多中心的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究，提供更加科學(xué)、客觀、真實(shí)的證據(jù)以為臨床所應(yīng)用。