1例帕博利珠單抗致免疫性肝損傷的案例分析及藥學監護

張少芳 王洋 孫闐 尹美林 張成軍

1 病例資料

患者，男性，62歲，身高174 cm，體質量77 kg，2021年10月因出現無明顯誘因右側下肢疼痛入院，入院診斷為左腎癌伴骨轉移。見圖1。2021年10月29日于外院（河北醫科大學第二醫院）行手術治療，腫瘤直徑約4.5 cm，病理為左腎透明細胞腎細胞癌（Ⅱ級），免疫組化：CD10（+），CD117（-），CKpan（灶+），Ki-67（2%），PAX-8（-），RCC（部分+），Vimentin（部分+）。輸尿管殘端免疫組化結果：CD10（+），CKpan（灶+），PAX-8（-）。術后口服培唑帕尼0.8 g，一日一次，靶向治療。由于患者無法耐受培唑帕尼副反應，2022年8月更換為卡瑞利珠單抗聯合索拉非尼抗腫瘤治療。2022年12月再次入院，考慮肺轉移可能。見圖2。于2022年12月18日更改治療方案，改為帕博利珠單抗免疫治療。患者應用帕博利珠單抗治療前，肝功能指標無異常，2023年1月8日入院擬行帕博利珠單抗第2周期化療。治療前肝功能指標：谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）78.1 U/L（0～40）（括號內為正常參考值范圍），谷丙轉氨酶（alanine aminotransfease，ALT）56 U/L（0～40），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）15.6 μmol/L（3.1～19），堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）128 U/L（45～125），谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）62 U/L（0～50），肝酶指標輕度升高。腹部CT顯示肝實質無轉移，2023年1月9日給予帕博利珠單抗免疫治療，并加用二氯醋酸二異丙胺葡萄糖酸鈉80 mg，一日兩次，靜脈滴注保肝治療。2023年1月11日復查肝功能：AST 960 U/L，ALT 378 U/L，TBIL 48.3 μmol/L，ALP 136 U/L，GGT 70U/L。患者出現嚴重肝功能損傷，加用異甘草酸鎂注射液200 mg，一日一次，靜脈滴注保肝治療。血清病毒學檢查未發現異常。停用帕博利珠單抗，患者為4級肝損傷，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，一日兩次，靜脈滴注對癥治療。1 月13日復查肝功能：AST 629 U/L，ALT 141 U/L，TBIL 41.6 μmol/L，ALP 120 U/L，GGT 54 U/L，提示激素治療有效，肝損傷分級降為3級，調整甲潑尼龍琥珀酸鈉為40 mg，一日一次，靜脈滴注。1月15日復查肝功能：AST 198 U/L，ALT 99.3 U/L，TBIL 23.6 μmol/L，ALP 103 U/L，GGT 43 U/L，AST、ALT較前明顯下降，肝損傷分級降為2級，調整甲潑尼龍琥珀酸鈉為20 mg，一日一次，靜脈滴注。1月17日復查肝功能：AST 65 U/L，ALT 86.1 U/L，TBIL 19.6 μmol/L，ALP 106 U/L，GGT 45 U/L，肝損傷分級降為1級，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，予口服甲潑尼龍片10 mg，一日一次。患者一般狀況可，要求出院。1月30日入院復查肝功能指標均轉歸，行二線治療方案依維莫司聯合侖伐替尼抗腫瘤治療。目前該患者腫瘤未見進展且無嚴重不良反應。

圖2 腎透明細胞癌肺轉移

2 討論

根據藥品不良反應的關聯性評價標準［1］，該患者使用帕博利珠單抗引起肝損傷符合時間相關性，說明書和相關文獻均有此不良反應的描述且無其他合并用藥，同時排除了病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，經過治療后，肝功能指標逐漸轉歸，故評價帕博利珠單抗致免疫相關性肝損傷的關聯性為很可能。帕博利珠單抗所致免疫性肝毒性的機制可能是因為免疫應答功能的增強［2-3］，它增加T細胞抗腫瘤細胞的作用，同時又增強了對肝細胞的免疫［4］，肝臟中活化的T細胞導致CD4細胞因子分泌和CD8細胞浸潤組織引起損傷［5］。有文獻報道，PD-1 / PD-L1 信號通路阻斷導致 T細胞的過度活化，無法維持生理性的免疫耐受，進而損傷正常的肝臟組織［6］。它導致肝損傷的主要表現為ALT和/或AST升高，伴或不伴有膽紅素升高，臨床癥狀不明顯。肝損傷嚴重程度根據美國不良反應術語評定標準分為5級［7-10］，主要采用 AST、ALT、ALP、GGT、TBIL水平來評估嚴重程度。1級肝損傷在嚴密監測下可繼續免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療。2級肝損傷需暫停ICIs并給予激素治療，予0.5 ～ 1 mg/（kg·d）潑尼松口服或等效劑量靜脈給藥，肝損傷在1級以下可重新啟動ICIs治療。3級肝損傷建議暫停ICIs，給予潑尼松1 ～2 mg/（kg·d）口服或等效劑量靜脈給藥。4級肝損傷建議永久ICIs，給予潑尼松/甲基潑尼松2 mg/（kg·d）。本文患者AST值高于正常上限的24倍，ALT值和TBIL值也均高出多倍，為4級肝損傷。臨床藥師對此不良反應進行關聯性評價并根據相關指南給出治療建議，根據肝損傷程度調整甲潑尼龍劑量，甲潑尼龍可能增加發生骨質疏松、水潴留的風險，還可能引起高血壓和高血糖的不良反應。臨床藥師對患者進行用藥教育，經治療患者肝酶指標明顯好轉，激素減量要緩慢進行，快速的減量很可能使不良反應惡化或復發［11］。

患者先后使用培唑帕尼、卡瑞利珠單抗、索拉非尼、帕博利珠單抗等一線抗腫瘤藥物治療，均無法耐受其不良反應或出現遠處轉移，此次不良反應為4級肝損害，臨床藥師建議永久停用帕博利珠單抗，選用二線治療方案依維莫司聯合侖伐替尼抗腫瘤治療，均被臨床醫師采納。有研究報道，依維莫司明顯延長既往使用索拉非尼或舒尼替尼治療失敗的轉移性腎癌患者的無進展生存期［12］。臨床醫師要關注此方案可能出現的口腔炎、貧血、高血壓、高血糖、蛋白尿等不良反應，目前該患者情況可，未出現嚴重不良反應，還應繼續對此患者進行藥學監護。

本案例中臨床藥師參與不良反應救治方案設計與實施，協助臨床醫師選藥和合理用藥，并對該患者進行了用藥指導和出院用藥教育，提高了患者生活質量，為帕博利珠單抗致免疫性肝損傷的藥學監護提供了參考。