18F-NaF PET/CT在骨骼疾病診斷中的應用與研究進展

朱焓鈺 黃曉紅 石野寬 游金輝

19世紀，18F-氟化鈉（18F-sodium fluoride，18F-NaF）首次被Blau等［1］用于骨骼疾病的研究，后由于檢查設備的限制，99mTc-（99mTechnetium-）標記的顯像劑占據主流。21世紀以后，由于正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（positron emission tomography / computed tomography，PET/CT）和醫用回旋加速器的發展，18F-NaF PET/CT檢查技術被廣泛應用于惡性腫瘤骨轉移、原發性骨腫瘤、良性骨骼病變等疾病的診斷。18F-NaF PET/CT檢查技術的工作原理是18F-隨血液流經骨骼組織時，與骨骼中的OH-交換而濃聚于骨組織中；當局部骨組織發生病變時，由于病變骨組織代謝活躍、血流量增加，病變組織攝取的骨顯像劑也相應增多［2］。可見，骨組織的血流量和代謝活躍程度對18F-NaF PET/CT顯像效果起著至關重要的作用。

18F-NaF PET/CT在骨骼疾病診斷中有著醫療界公認的優勢，主要有以下幾方面的特點：一是探測效能高。18F-發射的高能量正電子，具有更好的組織穿透性、散射更少，最終到達掃描儀探測器的射線更多，圖像效果更好。二是骨吸收量高。骨骼對18F-NaF的吸收量更多，文獻［3］顯示骨骼對18F-NaF的吸收量是99mTc-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP）的兩倍，故采用18F-NaF PET/CT技術可提高對骨骼病變的視覺辨識度，形成質量較好的診斷圖像。三是血液清除速度快。18F-NaF幾乎不與血漿蛋白結合，并可被血液和腎臟快速清除、加上注射后早期的高骨吸收，成就了18F-NaF PET/CT高靶/背景比（target/background，T/B）的特點［3-4］。四是顯像速度快。文獻［5］顯示，18F-NaF PET/CT給藥后1 h內即可顯像，而99mTc-MDP 單光子發射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描（singlephoton emission computed tomography，SPECT/CT）給藥后3～4 h后才能顯像，18F-NaF PET/CT顯像時間的縮短得益于其良好的藥代動力學特性。五是方便易接受。18F-NaF PET/CT顯像不需要空腹，患者可以服用其每天的所有藥物［6］，相較于18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose ，18F-FDG）PET/CT更加方便。最后，診斷骨骼疾病的敏感性高。18F-NaF PET/CT對診斷成骨性和溶骨性病變均有較高的靈敏度［7］，但對骨骼疾病的良惡性鑒別尚存在一定局限性。

綜上所述，18F-NaF PET/CT具備成像速度快、靶背景比高、診斷效能高、方便易接受等優點，在惡性腫瘤骨轉移、原發性骨腫瘤、良性骨骼病變等各種骨骼疾病方面的應用與研究正在日益得到重視。本文就18F-NaF PET/CT在骨骼疾病診斷中的應用與研究進展做簡要綜述，以期提高其在骨骼疾病診治中的臨床效率。

1 18F-NaF PET/CT與轉移性骨腫瘤

1.118F-NaF PET/CT與肺癌骨轉移 肺癌早期即可發生骨轉移，骨轉移病灶的識別有利于明確分期和優化治療方案。Rao等［8］將肺癌骨轉移患者分為兩對照組進行研究，得出兩組不同顯像劑的靈敏度和特異度，即18F-NaF PET/CT（100.0%、98.9%）和99mTc-MDP SPECT（95.8%、80.8%）。覃瑞雪［9］在40例疑有骨轉移的肺癌患者中，比較18F-NaF PET/CT和18F-FDG PET/CT檢出轉移灶的靈敏度，兩種檢查方法分別為93.06%和91.02%。以上兩項研究表明18F-NaF PET/CT對肺癌骨轉移病灶的診斷具有較高的靈敏度，有利于檢出肺癌早期骨轉移灶，實現病變的早期干預。

1.218F-NaF PET/CT與前列腺癌骨轉移 前列腺癌易發生成骨細胞性骨轉移，18F-NaF PET/CT對其成骨性轉移灶的檢出優勢已在多名學者的研究中得到驗證，Tanaka等［10］回顧性分析了26例確診或懷疑骨轉移的前列腺癌患者，進行定量99mTc-MDP SPECT/CT和18F-NaF PET/CT檢查，定量18F-NaF PET/CT通過數據重建得到的標準攝取值（standardized uptake value，SUV）明顯高于SPECT/CT得到的SUV值，說明18F-NaF的趨骨性更好。Sheikhbahaei等［11］通過meta分析總結了14項有關前列腺癌骨轉移患者的研究，其中6項研究證明了18F-NaF PET/CT檢出骨轉移病灶的能力優于99mTc-MDP骨掃描；4項研究比較了18FNaF PET/CT和全身磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對骨轉移病灶的靈敏度，前者優于后者（95.0% vs.83.0%），表明18F-NaF PET/CT可較為敏感的識別出早期前列腺癌骨轉移灶。Liu等［12］的meta分析納入45項研究，基于患者水平，對前列腺癌骨轉移灶的診斷準確性，68Ga-前列腺特異性膜抗原（68Ga-prostate specific membrane antigen，68Ga-PSMA） PET/CT最優，18F-NaF PET/CT、18F-FDG PET/CT次之。但PMSA識別骨轉移灶具有一定程度的非特異性［13］，而且對檢出小于10.0 mm的成骨性病變的靈敏度相較于18F-NaF PET/CT稍差［14］，因此，68Ga-PSMA PET/CT和18F-NaF PET/CT結合應用，或許能提供更多的信息，其作用有待進一步探究。

1.318F-NaF PET/CT與乳腺癌骨轉移 乳腺癌可經血液和淋巴管轉移至骨，眾多學者探究了18F-NaF PET/CT對轉移灶在骨的乳腺癌患者的臨床價值。石慶學等［15］回顧性分析了35例乳腺癌患者，由于解剖結構、骨轉移灶的病變性質等諸多因素影響，在乳腺癌骨病灶水平發現18F-NaF PET/CT的診斷性能優于99mTc-MDP SPECT全身骨顯像。Bénard等［16］通過前瞻性研究進一步驗證了此結論。Panagiotidis等［17］在66例乳腺癌可疑脊柱骨轉移患者中，通過顯像發現18F-NaF PET/CT的靈敏度為97.5%，特異度為96.15%；另外，MRI和18F-NaF PET/CT在發現骨轉移灶方面，一致性達97%（64/66），因此，以上研究表明18FNaF PET/CT可有效降低乳腺癌遠處骨骼轉移的漏診率，且否定了乳腺癌骨轉移患者進行兩種檢查的必要性。另外，有研究［18］顯示其全骨SUV的平均值和最大值可預測乳腺癌骨轉移患者總生存期（overall survival，OS）。

1.418F-NaF PET/CT與鼻咽癌骨轉移 鼻咽癌有早期擴散到咽旁間隙并侵犯顱底骨的傾向［19］，因其發生部位的特殊性，早期骨受累的診斷尚有一定的困難。因此，張偉［20］回顧性分析了48例鼻咽癌患者，在鼻咽癌累及顱底骨的患者中發現18F-NaF PET/CT相較于18F-FDG PET/CT和MRI診斷優勢更大（靈敏度96.15%比69.23%比92.31%），同時，在發生骨轉移的鼻咽癌患者中，其靈敏度也表現出明顯的優勢（97.81%比44.81%比95.63%）。Wang等［4］在19名被診斷為鼻咽癌骨轉移的患者中發現18F-NaF PET/CT顯像相較于99mTc-MDP SPECT/CT可準確地發現更多的病灶。可見18F-NaF PET/CT在發生部位特殊、早期骨受累的骨轉移灶方面有明顯優勢，有望提高臨床診斷效率。

上述研究表明，18F-NaF PET/CT在惡性骨轉移中具有敏感性更高，診斷效能更優等優勢。除上述腫瘤外，18F-NaF PET/CT在甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）骨轉移灶中被證明同樣具有診斷效能更優的特點［21］，也可作為預測泌尿系惡性腫瘤骨轉移患者預后的有效工具［22］，在惡性腫瘤骨轉移中臨床應用前景廣闊。

2 18F-NaF PET/CT與原發性骨腫瘤

骨肉瘤是原發性骨惡性腫瘤中的一類，兒童、青少年和青壯年最常見［23］。Morland等［24］報告1例右股骨成骨性骨肉瘤的男性患者，18F-NaF PET/CT可顯示毫米級胸膜轉移，CT和18FFDG PET/CT均未見上述病變，表明18F-NaF PET/CT對檢出遠處骨肉瘤成骨性病變的極高敏感性。Kairemo等［23］納入18例骨肉瘤患者，分別于基線和223RaCl2治療后進行18F-NaF PET/CT顯像，其SUV值在所有治療后的患者中都發生了變化，在有反應的腫瘤中變化更明顯，表明18F-NaF PET/CT可用于精準地評估接受Ra-223治療的骨肉瘤患者的療效。因此，18F-NaF PET/CT在追蹤骨肉瘤發生轉移的遠處成骨性病灶、監測骨肉瘤患者治療效果方面有重要作用。

3 18F-NaF PET/CT與良性骨關節疾病

3.118F-NaF PET/CT與骨質疏松癥 破骨細胞和成骨細胞的動態平衡維持骨骼系統的完整性，當動態失衡時，就會發生骨質疏松等病理性骨質狀況［25］。Park等［26］對14名女性和6名男性骨質疏松癥患者行18F-NaF PET/CT檢查，對女性骨質疏松癥的靈敏度和特異度均優于男性（78.6%，89.7%比50.0%，66.7%），提示18F-NaF PET/CT對診斷骨質疏松癥具有良好的診斷效能，特別是在女性患者中。Rhodes等［27］使用18F-NaF PET/CT顯像研究骨質疏松患者股骨頸局部代謝變化，利用局部骨組織與全股骨頸 SUV的比值衍生出一種稱為骨代謝評分（bone metabolism score，BMS）的指標，用于早期發現骨代謝異常，并通過骨密度（bone mineral density，BMD）來監測疾病進展和預測骨折風險。Sheppard等［28］通過列舉多項研究證明靜態18F-NaF PET/CT掃描的SUV值可以敏感地評估骨代謝情況和抗骨質疏松治療反應；動態18F-NaF PET/CT的動力學參數可能提供更有用的研究數據，例如評估骨灌注、深入了解骨細胞外液容量和成骨細胞活性等。Zhang等［29］報道18F-NaF PET/CT可以監測雙磷酸鹽對骨質疏松癥的治療效果。以上研究結果表明，18F-NaF PET/CT不僅可用于骨質疏松的診斷，還可用于代謝定量、病情評估和療效監測等方面。

3.218F-NaF PET/CT與強直性脊柱炎 Son等［30］報道了18FNaF PET/CT對68例強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）患者的肌腱、韌帶聯合和骶髂關節病變診斷的敏感性為72.1%。同時有研究表明，在接受TNF-α拮抗劑治療的AS患者中，18FNaF PET/CT的SUVmax可以準確地區分出有應答者和無應答者［31］。Bruijnen等［32］對10例AS患者進行18F-NaF PET/CT掃描，所有患者的脊柱或骶髂關節處都出現了PET陽性的骨形成性病變；在TNF-α拮抗劑治療的12周內，18F-NaF PET/CT顯示治療有效者的原有病灶數較前減少，而無反應者則沒有變化；24周時，治療有效者原有病灶中18F-NaF PET/CT攝取顯著減少。以上研究表明18F-NaF PET/CT顯像為AS的診斷和療效監測帶來了希望。

3.318F-NaF PET/CT與類風濕性關節炎 Park等［33］對17例類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）進行18F-NaF PET/CT掃描，發現關節SUV可敏感且準確地預測滑膜炎的發生，其靈敏度和特異度分別為83.2%和92.7%；18F-NaF PET/CT預測類風濕性關節炎疾病活動性的準確性為100.0%，提示其可以作為評估類風濕性關節炎疾病活動性的有效工具。

3.418F-NaF PET/CT與痛風性關節炎 痛風性關節炎是尿酸鈉晶體沉積于全身各部位的一組綜合征。近幾年，核醫學對痛風有了新的探索，Prigent等［34］報道了1例18F-FDG高攝取的縱隔痛風石沉積的病例。Emsen等［35］應用18F-FDG PET/CT對1例頸椎溶骨性病變的老年女性進行顯像，病灶呈高代謝，后證實為痛風石。Wang等［36］對1例多年痛風患者行99mTc-MDP SPECT/CT顯像，多個關節和腰椎可見異常濃聚增高灶，術后病理診斷為痛風性脊柱炎。這些研究表明18F-FDG PET/CT、99mTc-MDP SPECT/CT在發現全身痛風性病變方面有優勢，但目前只有少數文獻報道其在痛風方面的應用，18F-NaF PET/CT的作用尚需進一步探討。

4 總結和展望

18F-NaF作為一種尋骨顯像劑，具有多種優勢，在骨骼良惡性疾病的診斷、病情評估和療效監測中優勢明顯，并可作為進一步鑒別疑難骨骼病例的良好選擇。在上述常見的惡性疾病骨轉移中，18F-NaF PET/CT檢查技術已相對成熟，在骨質疏松、AS、RA等良性骨骼病變中的應用已有相關文獻報道，臨床應用前景較為肯定。然而，尚需探索其更多的可應用領域，如某些病理分子的表達程度與18F-NaF PET/CT顯像相關參數的相關性、評估良惡性骨骼疾病病灶的分布與嚴重程度和療效監測的可行性等。18F-NaF PET/CT顯像可在疾病的不同階段扮演不同的角色，能否利用其尋骨的特點，進一步發展有關骨骼病灶方面的靶向治療藥物，有待進一步探索。雖然18F-NaF PET/CT顯像在某些良惡性疾病診斷中有重要作用，但其鑒別能力尚有不足，如何更加有效提高其診斷特異性成為18F-NaF PET/CT診斷效率提升的關鍵環節，未來在此方面需要更多的研究，相信其潛在價值會給病人帶來更多的福音。